Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_09_15

Во многих работах подчеркивается, что артериальная гипертензия (АГ) — один из основных факторов риска развития сосудистых заболеваний головного мозга, частым проявлением которого являются когнитивные нарушения [1—4, 8, 10, 13, 15, 20, 22, 23]. Предполагают, что АГ либо приводит к возникновению сосудистого поражения головного мозга непосредственно, либо усиливает обусловленные старением нейродегенеративные изменения [4]. В настоящее время ведущими среди причин утраты клеточных элементов при таких изменениях в условиях хронической гипоперфузии считаются процессы индукции апоптоза (запрограммированной гибели клеток) [12, 14]. Сказанное может служить основанием для поиска неврологических, нейропсихологических и биохимических (молекулярных) маркеров когнитивного снижения [17—19].

Цель исследования состояла в уточнении роли эндотелиальной дисфункции и процессов апоптоза в механизмах формирования хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) при АГ и связанных с ними когнитивных нарушений.

Материал и методы

Обследовали 80 пациентов (43 женщины и 37 мужчин) с ХИГМ I—II стадии на фоне АГ I—III степени (по классификации ВОЗ—МОГ, 1999). Возраст больных был от 48 до 63 лет (средний 52,4±4,2 года). Они составили основную группу (ОГ). Внутри ОГ все больные были разделены на 3 подгруппы согласно степени АГ. В 1-й подгруппе были больные с АГ I степени — 19 человек, во 2-й — с АГ II степени — 46, в 3-й — с АГ III степени — 15. Когнитивные нарушения (КН) были выявлены у 61 больного в ОГ. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в 75% наблюдений были выявлены признаки церебральной субатрофии и атрофии, лейкоареоза, внутренней гидроцефалии.

Висследование не включали лиц, перенесших транзиторные ишемические атаки, мозговой инсульт или инфаркт миокарда, а также больных с тяжелыми соматическими заболеваниями.

Вкачестве контрольной группы (КГ) были обследованы 15 здоровых лиц, средний возраст 51±6,1 года.

Оценка когнитивных функций проводилась с использованием Краткой шкалы оценки психического статуса — MMSE (Mini-Mental State Examination), теста «Таблица Шульте» (среднее время выполнения теста), определения слуховой памяти по методу R. Meili (1969) и ассоциативной памяти по В.М. Блейхеру (1976). Анализ эмоционального состояния пациентов осуществлялся с помощью Больничной шкалы тревоги и депрессии —

©Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:9:71

HADS (Hospital anxiety and depression scale). Результаты тестирования оценивались в баллах [6, 11].

В сыворотке крови для определения общего количества оксида азота (NO) использовали наборы реактивов фирмы «R&D Sistems» Total NO/Nitrite/Nitrate Assay. Результаты выражали в мкмоль/л. Содержание в сыворотке крови факторов апоптоза (ApoFas, FasL), эндотелина-1 (ЭТ-1) определяли методом твердофазного ИФА с использованием наборов реактивов фирм «Biomedica Gruppe» и «Bender MedSystems» (Германия). Результаты выражали в пг/мл.

Для статистического анализа данных применяли стандартный программный пакет Statistica 6. По каждой группе указывали средние арифметические значения и ошибки среднего (М>δ). Все количественные показатели обрабатывали статистически с вычислением степени достоверности по t-критерию Стьюдента для независимых выборок.

Результаты и обсуждение

Результаты оценки психического статуса и нейропсихологического тестирования представлены в табл. 1.

По данным MMSE было выявлено достоверное снижение показателей у больных ОГ с АГ II—III стадии по сравнению с КГ. У этих же пациентов были хуже и результаты выполнения задания «Вербальные ассоциации». Результаты теста на слухоречевую память оказались также сниженными практически у всех страдающих АГ (во 2-й подгруппе они не достигали степени статистической достоверности). Среднее время выполнения пробы Шульте у больных с АГ I стадии и у здоровых лиц было достоверно меньше по сравнению с пациентами с АГ II—III стадии (2-я и 3-я подгруппы), что отражает ухудшение способности к концентрации внимания и нарушение переработки информации у последних.

Что касается эмоционального состояния, оцениваемого по HADS, то в этом случае было констатировано наличие тревоги у всех пациентов ОГ по сравнению с группой КГ (различия на уровне р<0,05). Выраженная депрессия не отмечалась только в 3-й подгруппе ОГ.

Втабл. 2 отражены показатели эндотелиальной дисфункции

имаркеры апоптоза. По сравнению с КГ содержание NO в крови больных ОГ было снижено, в то время как ЭТ-1 ApoFas и FasL в крови было достоверно выше.

Напомним, что основой для настоящего исследования послужило предположение о наличии связи между эндотелиальной дисфункцией, индукцией процессов апоптоза с развитием хро-

e-mail: vos-olga@yandex.ru

нического ишемического поражения головного мозга и формированием когнитивных нарушений у больных АГ.

Исходя из этих данных, полученные результаты можно объяснить тем, что основная часть NO находится в субэндотелиальном слое сосудистой стенки и в условиях развития АГ его активность ингибируется нарастающим синтезом вазоконстрикторов, что приводит к усугублению уже возникшей эндотелиальной дисфункции [21]. Повышенное содержание маркеров апоптоза в сыворотке больных ОГ подтвердило не только наличие эндотелиальной дисфункции, но и истощение ресурса ангиопротективных систем [5, 7, 14, 16, 19, 21]. При рассмотрении изучавшихся процессов нужно принимать во внимание и данные о том, что NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия, являясь универсальным ангиопротективным фактором. NO секретируется эндотелиальными клетками конститутивно, но его продукция модулируется многими факторами, в том числе цитокинами и эндотелинами [5].

Баланс в системе вазорегуляции, помимо вазодилататоров, обеспечивается активным функционированием констрик-

торных агентов, к которым относится ЭТ-1. В низких концентрациях ЭТ-1 дает вазодилатирующий эффект, а в высоких — опосредует вазоконстрикцию путем активации Са2+-каналов, участвуя в процессе апоптоза, который вовлечен в дифференцировку, морфогенез и поддержание клеточного гомеостаза [11, 13, 14].

Описаны соответствующий индукторный фактор и его рецептор. Это — Fas-лиганд (FasL) и Fas-рецептор (Fas, AроFas, CD95). Fas-лиганд, известный как «фактор смерти», связывается

сFas-рецептором и индуцирует гибель клеток. При экспрессии Fas-лиганда на клетках его растворимая форма может попадать в циркуляторное русло, провоцируя клетки, имеющие на своей поверхности Fas-рецептор, к апоптозу [12, 21].

Всвете сказанного появление когнитивных нарушений может быть связано с поступлением ЭТ-1 в кровь и соответственно

снарастанием гипоперфузии ткани головного мозга [9, 15, 20]. Одним из показателей активности нейродегенеративных процессов, проявляющихся когнитивными расстройствами, можно считать Fas-опосредованный апоптоз.

1.Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Consilium medicum 2004; 6: 2: 149—153.

13.Iadecola C., Gorelick P.V. Converging pathogenic mechanisms in vascular and neurodegenerative dementia. Stroke 2003; 34: 335—337.

4.Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. М: Медицина 2005; 71.

5.Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция — важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов. Терапевтический арх 1997; 6: 75—78.

6.Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М: МГУ 1973; 320.

7.Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия 1998; 63: 7: 992—1006.

8.Старчина Ю.А., Парфенов В.А., Чазова И.Е. и др. Когнитивные функции и эмоциональное состояние больных, перенесших инсульт, на фоне антигипертензивной терапии. Журн неврол и психиат (Инсульт) 2005; 15: 39—44.

9.Суслина З.A., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Особенности антигипертензивной терапии при цереброваскулярных заболеваниях. Клин фармакол и тер 2002; 11: 1—5.

10.Cacciatore F., Abete P., Ferrara N. The role of blood pressure in cognitive impairment in an elderly population. J Hypertens 2002; 15: 0135—0142.

11.Desmond D.W. The neuropsychology of vascular cognitive impairment: is there a specific cognitive deficit? J Neurol Sci 2004; 226: 3—7.

12.Hamet P., Richard L., Dam T. Apoptosis in target organs of hypertension. Hypertension 1995; 26: 642—648.

cognitive functions in healthy old people. J Am Geriat Soc 1993; 41: 153— 156.

16.Mombouli J.-V., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 61—74.

17.Petersen R.S. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001; 58: 1985—1992.

18.Petersen R.S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. Res and Pract in Alzheimer's Disease 2005; 10: 24—32.

19.Puddu P., Puddu G.M., Zaca R., Muscari A. Endothelial dysfunction in hypertension. Act Cardiol 2000; 55: 221—232.

20.Ruitenberg A., Skoog I., Ott A. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg Study. Dement Geriat Cogn Disord 2001; 12: 1: 33—39.

21.Shichiri M., Kato H., Marumo F. Endothelin-1 as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for endothelial cells. Hypertension 1997; 30: 1198—203.

22.Starr J.M., Whalley I.J., Inch S., Shering P.A. Blood pressure and cognitive functions in healthy old people. J Am Geriat Soc 1993; 41: 153—156.

23.Wentzei C., Rockwood K., MacKnight C. et al. Progression of impairment in patients with vascular cognitive impairment without dementia. Neurology 2001; 57: 714—716.