Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_09_12

Оптимальный уровень артериального давления (АД) достигается взаимодействием различных регуляторных механизмов, а артериальная гипертензия (АГ) является результатом их нарушения, что приводит к повышению периферического сопротивления резистивных сосудов [1, 12, 13]. В этот процесс вовлекаются, главным образом, мелкие артерии и артериолы, защищающие капилляры от повышения гидростатического давления. Нередко утверждается, что тонус сосудов с уменьшением их диаметра меньше зависит от нервных влияний и больше — от гуморальных, которые через эндотелийзависимые реакции стимулируют сокращение миоцитов [1, 2, 7, 14, 17]. На этом основании предполагается, что нервный механизм в патогенезе АГ значительной роли не играет и потому применение средств, модулирующих активность вегетативной нервной системы, не может быть эффективным патогенетическим средством в лечении АГ [1, 7]. За последние

годы у этой гипотезы появилось много сторонников, несмотря на имеющиеся доказательства высокой чувствительности мелких артерий к нейрогенным воздействиям [3, 6, 19].

Целью данной работы явилось изучение вазомоторной иннервации артерий мозговой оболочки разного диаметра у группы людей, страдавших при жизни АГ I—III стадии и не страдавших АГ.

Материал и методы

Для исследования использован материал судебномедицинских вскрытий мужчин в возрасте 18—44 лет, погибших в результате ДТП. Артерии мягкой мозговой оболочки взяты у 12 не страдавших при жизни АГ мужчин и 26 мужчин, страдавших при жизни АГ I—III стадии. С помощью гистохимических методов изучали структуру нерв-

Рис. 2. Концентрация адренергических нервных волокон и варикозностей в артериальных ветвях мягкой оболочки мозга в норме (а); Концентрация адренергических нервных волокон (б) и варикозностей (в) при АГ.

По оси ординат — количество нервных волокон и варикозностей в %; по оси абсцисс — диаметр артерий (мкм). За 100% в норме приняты концентрация нервных волокон и варикозностей в сосудах диаметром 450—300 мкм; у страдающих АГ за 100% принята соответствующая концентрация у здоровых людей.

При АГ в артериальных ветвях головного мозга наблюдаются изменения структуры нервных сплетений и количественных показателей, выраженность которых зависит от диаметра сосудов и стадии заболевания (см. рис. 2, б; рис. 3, в), но во всех случаях имеются артерии, для которых характерны локальные отличия плотности расположения нервных проводников. На одних отрезках артерий волокна лежат очень густо, а рядом находятся участки с единичными продольными волокнами. Число таких артерий со структурными нарушениями нервных сетей возрастает по мере увеличения тяжести заболевания. Впрочем, даже в проходящих рядом сосудах выражен-

ность изменений нервных сплетений может существенно отличаться: иногда они могут быть весьма значительны, либо проявляются весьма слабо, или не определяются совсем.

В целом проведенные исследования свидетельствуют, что при АГ, независимо от диаметра артериальных ветвей, наблюдается повышение плотности периадвентициальных адренергических нервных сплетений. Увеличивается количество поперечных связей между проводниками, а в медиоадвентициальной области возрастает число тонких волокон, снабженных многочисленными ярко флюоресцирующими варикозностями (рис. 3). На отдельных нервных проводниках обнаруживается до 75—90 таких утолщений. Количественные изменения варикозностей в нервных сплетениях сосудов обычно более значительны, чем нервных волокон.

Подсчеты показывают, что при АГ I стадии в артериальных ветвях разного калибра происходит значительное, но относительно равномерное увеличение плотности адренергических нервных сплетений (см. рис. 2, б). На отрезке ветвей диаметром 450—200 мкм концентрация нервных волокон возрастает в среднем на 18—20%, варикозностей — на 25—27% (см. рис. 2, в), в сосудах тоньше 200 мкм относительная плотность нервных волокон по сравнению с контрольной группой увеличивается больше: волокон — на 22—26%, а варикозностей — на 28—30% (р<0,05). Плотность нервных сплетений возрастает преимущественно за счет поперечных проводников и тончайших аксонов медиоадвентициальной области, терминальные отделы которых содержат многочисленные варикозности (см. рис. 3).

При АГ II стадии изменения плотности нервных сплетений в большей степени выражены в артериях диаметром 200—100 мкм (см. рис. 2, б). В артериях количество тонких волокон, являющихся основными носителями варикозностей, имеет тенденцию к снижению, особенно выраженную в крупных сосудах. При АГ II и особенно III стадии в периадвентициальных сплетениях появляются относительно толстые нервные пучки, имеющие прямолинейную ориентацию, лишенные характерной извитости и многочисленных поперечных связей (см. рис. 3, в, г). Наблюдается «огрубение» нервных сплетений, которое по мере увеличения тяжести болезни затрагивает все больше сосудов, переходя на более мелкие ветви.

Как показывают данные количественных исследований, у лиц, страдающих АГ II и III стадий, хотя и наблюдается увеличение плотности нервных сплетений по сравнению с контрольной группой, но выражено оно меньше, чем при АГ I стадии (см. рис. 2, б). Достоверный прирост величины показателей наблюдается только в сосудах тоньше 200 мкм (р<0,05). В этих артериях особенно отчетливые различия прослеживаются в отношении варикозностей. Так, если при АГ II стадии показатель относительной плотности нервных волокон увеличивается в среднем на 13—15%, то варикозностей — на 20—22% (см. рис. 2, б, в). В артериях диаметром 300—200 мкм концентрация адренергических нервных проводников и варикозностей меняется незначительно, а в более крупных сосудах имеет тенденцию к снижению. При АГ III стадии отмечаются наименьшие изменения величины показателей, характеризующие нервные сплетения: их прирост достоверен лишь в отношении варикозностей и только в сосудах диаметром 200—100 мкм.

Наряду с адренергическими нервными сплетениями артерий мягкой мозговой оболочки нами исследована структура нитроксидергической иннервации. Хотя высокая активность NADPH-диафоразы во внутренней и средней оболочках артерий часто экранирует нервы периадвентициальных сплетений, что не позволяет провести количественных исследований, на отдельных участках сосудов, а также на поперечных и косопоперечных срезах они хорошо отличимы (рис. 4). На артериях диаметром 450— 200 мкм определяются широкопетлистые нитроксидергические нервные сплетения. На артериях меньшего калибра видны лишь тонкие продольные нервные проводники, которые прослеживаются до сосудов диаметром 20—30 мкм. Терминальные отделы аксонов имеют мелкие веретеновидные утолщения с высокой активностью NADPH-

диафоразы. При АГ в крупных сосудах в нервных проводниках заметно снижается активность фермента и количество волокон. В прекортикальных артериальных ветвях диаметром 60—80 мкм структура сплетений заметно не меняется.

Обсуждение

Артерии мягкой оболочки мозга человека в качестве объекта для исследований эфферентной иннервации используются достаточно редко. Возможно, поэтому в литературе имеются диаметрально противоположные суждения о степени развития адренергической иннервации на артериях мягкой оболочки мозга у человека. В частности, Е. Nelson и соавт. [23], а позднее С. Owman [25] описали

весьма скудную сеть из адренергических проводников и на этом основании отмеченную в экспериментальных исследованиях [24] склонность мелких пиальных артерий к дилатации стали объяснять преобладанием в этих сосудах холинергических волокон. Но результаты расчетов, на которые опирались авторы в своих построениях, оказались ошибочными, что связано с неполным выявлением адренергических нервных волокон. Более поздние исследования, выполненные на артериях мягкой оболочки мозга различных животных (включая такие крупные виды, как свинья и корова), выявили на них густые флюоресцирующие сплетения [4, 6, 9]. Полученные нами данные свидетельствуют, что и у человека церебральные артерии различного диаметра также располагают достаточно плотными адренергическими нервными сплетениями.

Долгое время считалось, что расширение мозговых артерий связано с холинергическими нервами, влияние которых опосредуется ацетилхолином через мускариновые рецепторы мышечных клеток сосудов [24, 25]. Однако в последние годы дилататорную функцию холинергических нервов все чаще связывают с NO — медиатором, обладающим выраженным сосудорасширяющим эффектом [4, 10, 20]. Секреция NO происходит при непременном участии ацетилхолина, который в кровеносных сосудах запускает всю нитроксидергическую систему. NO в процессе регуляции тонуса миоцитов сосудистой стенки взаимодействует и с другими биологически активными веществами (VIP, серотонином, простагландинами). На

этом основании высказывается мнение, что именно нитроксидергические нервы уравновешивают вазоконстрикторные эффекты симпатической иннервации [10]. Как показали наши наблюдения, аксоны нитроксидергических нервов постоянно присутствуют на артериях мягкой оболочки мозга различного калибра, где заключают миоциты в широкопетлистую сеть.

В некоторых работах утверждается, что нейрогенная регуляция в мелких артериях и артериолах существенной роли не играет, поскольку ограниченное количество нервных волокон, имеющихся на этих сосудах, не в состоянии обеспечить полноценный нервный контроль [5, 16, 18, 21]. Такое представление получило особенно широкое распространение в последние годы из-за повышенного внимания ученых к эндотелиальному механизму регуляции сосудистого тонуса [2, 5, 8, 12]. Однако приведенная точка зрения не соответствует имеющимся морфологическим и физиологическим наблюдениям. Материалы, приведенные в данной работе, как и другие исследования [6, 9], показывают, что существенной разницы между относительными показателями уровня развития нервных сплетений на сосудистых ветвях мягкой оболочки мозга диаметром около 300 мкм и 200—65 мкм не выявляется ни у человека, ни у животных. О высокой чувствительности мелких пиальных артерий к нейрогенным стимулам, не уступающей более крупным артериальным ветвям, свидетельствуют и результаты экспериментальных исследований [7, 24]. Очевидно, что нервные центры, управляя ра-

ботой всего сосудистого русла, адаптируют кровоток к метаболическим потребностям мозга.

Приведенные материалы по изучению эфферентной иннервации артерий головного мозга при АГ свидетельствуют о нарушениях нервной регуляции артериальных ветвей разного калибра. При этом отклонения концентрации варикозностей всегда более значительны, чем нервных волокон. Это немаловажный факт, поскольку именно варикозности принимают непосредственное участие в депонировании и выделении медиаторов и потому определение их величины можно считать более точным морфологическим критерием иннервированности сосудов [4, 9].

Важно отметить, что при АГ I стадии наблюдается весьма значительный, но относительно равномерный прирост величины показателей в сосудах разного диаметра. При АГ II — III стадии более выраженные изменения периваскулярных сплетений установлены в мелких артериальных ветвях. Аналогичные изменения отмечены в пиальных артериях у экспериментальных животных с реноваскулярной гипертензией и спонтанно гипертензивных крыс [11, 12, 17]. Очевидно, что в этих случаях у человека и экспериментальных животных развивается сходная последовательность нейрососудистых изменений. На первом — функциональном — этапе в ответ на повышение трансмурального давления функциональная активность симпатической нервной системы возрастает, о чем свидетельствуют результаты количественных исследований, которые указывают на достоверный прирост плотности нервных сетей и варикозностей на сосудах как крупного, так и мелкого калибров. На этапе функциональных изменений величина констрикторной реакции артерий не зависит от их исходного диаметра и, как и в физиологических условиях [26, 27], проходит во всех резистивных сосудах относительно равномерно. На этом этапе нормализация давления является вполне достаточным условием возвращения к контрольным значениям и активности симпатической нервной системы и просвета сосудов [26, 27].

Более продолжительное повышение АД сопровождается стойкими изменениями нервных сплетений и структурных элементов сосудистой стенки. Функциональный этап переходит в этап морфологических изменений, связанный с ремоделированием сосудов и характеризующийся стойким уменьшением просвета сосудов ввиду утолщения их мышечной оболочки [15]. В основе увеличения мышечного слоя резистивных сосудов при АГ и, как следствие, — повышения периферического сопротивления, лежит способность сосудистых миоцитов к пролиферации и гипертрофии при получении соответствующего сигнала. Катехоламины, обладающие трофическим действием, могут выступать в роли индукторов гиперпластических процессов в сосудистой стенке [13]. Трофический эффект адренергической стимуляции реализуется прямо или опосредованно через увеличение секреции тромбоцитарного ростового фактора [22, 28]. Значительное повышение при АГ концентрации варикозностей в адренергических сплетениях, в которых находятся и из которых выделяются катехоламины, стимулирует гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов. Увеличение мышечной массы в стенке сосудов вновь приводит к повышению активности симпатической нервной системы и соответственно увеличению плотности нервных сплетений. Поскольку эффективность

нервного контроля обеспечивается только в случае, когда сохраняется строгое соответствие между количеством нервных проводников и миоцитов [22, 28], то значительное увеличение концентрации адренергических нервных проводников, отмеченное при АГ, является результатом ремоделирования сосудов. Но ремоделирование сосудов не обязательно сопровождается значимым увеличением массы средней оболочки, а может идти путем активации синтеза соединительнотканного матрикса, а также сочетания клеточной пролиферации и апоптоза, который является лимитирующим фактором гиперпродукции миоцитов [22, 28]. Подобный процесс активируется у больных

стяжелым течением гипертонической болезни и, вероятно, потому при АГ III стадии дальнейшего увеличения плотности адренергических нервных сплетений не наблюдается.

Периферическое сопротивление сосудов прогрессивно возрастает по мере удаления от сердца вследствие последовательного снижения просвета артерий [1]. Поэтому естественно, что при АГ II — III стадий изменения адренергических сплетений выражены в наибольшей степени в артериальных ветвях мелкого калибра. В стенке артерий диаметром около 100 мкм, которые являются по сути последним звеном в защите ранимых внутримозговых артерий от повышения артериального давления, показатели концентрации варикозностей существенно выше, а процессы ремоделирования более активны, чем в артериях другого калибра.

Известно, что в физиологических условиях вазоконстрикция уравновешивается постоянным высвобождением небольших количеств релаксирующих веществ, к которым относятся и медиаторы холин- и нитроксидергических нервов [4, 24]. Однако при АГ увеличение количества мышечных клеток в сосудах мягкой мозговой оболочки не сопровождается соответствующим ростом ни числа этих проводников, ни активности в них ферментов. Напротив, при АГ II — III стадий, как показали наши наблюдения, число нервных волокон, особенно расположенных в медиоадвентициальной области и являющихся основными носителями варикозностей, либо сокращается, либо остается на уровне контрольных значений. Формируется состояние, которое можно определить как дисфункцию вазомоторной иннервации. Лишь в мелких прекортикальных сосудах активность фермента в большинстве нитроксидергических проводников и количество таких проводников практически не меняются, что может быть связано

спроникновением их в стенку сосудов из вещества мозга [3]. Повышение функциональной активности симпатической иннервации при снижении или неизменной активности вазодилататорных систем ведет к гемодинамическим, реологическим и метаболитическим изменениям, что может явиться причиной сосудистых катастроф.

Вместе с тем приведенные данные не отрицают значения в этом процессе эндотелия. Функциональные изменения секреции эндотелийвысвобождаемых медиаторов могут быть задействованы в патогенезе ряда сердечнососудистых заболеваний, в том числе и гипертонии. Имеются веские доказательства того, что симпатическая нервная система тесно взаимодействует с эндотелием сосудов [1, 10, 12]. В частности, агонисты адренорецепторов стимулируют высвобождение NO и других вазодилататоров

из эндотелия, а α1-вазоконстрикция может быть усилена при ингибировании продукции NO [1].

ЛИТЕРАТУРА

1.Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии? Артериальная гипертензия 2004; 5: 1—10.

2.Лупинская З.А. Эндотелий сосудов — основной регулятор местного кровотока. Вестн КРСУ 2003; 3: 7: 88—91.

3.Мотавкин П.А., Черток В.М. Гистофизиология сосудистых механизмов мозгового кровообращения. М: Медицина 1980; 200.

4.Мотавкин П.А., Черток В.М. Иннервация мозга. Тихоокеанский мед журн 2008; 2: 11—23.

5.Осадчий Л.И., Балуева Т.В., Сергеев И.В. NO-зависимый механизм адренергической реакции системной гемодинамики. Бюл экспер биол 2005; 8: 124—126.

6.Пиголкин Ю.И., Черток В.М., Мотавкин П.А. Возрастная характеристика эфферентной иннервации артерий мягкой оболочки мозга человека. Арх анат 1982; 8: 14—23.

7.Рыжикова О.П., Шуваева В.Н., Дворецкий Д.П. Нейрогенная вазоконстрикция пиальных артериальных сосудов разных порядков ветвления у нормотензивных и спонтанно-гипертензивных крыс. Бюл экспер биол 2006; 1: 12—15.

8.Тимкина М.И. Соотношение миогенного тонуса и нейрогенной вазоконстрикции в микроциркуляторном русле коры мозга крысы. Бюл экспер биол 2000; 5: 506—508.

9.Черток В.М., Ломакин А.В., Пиголкин Ю.И. Адренергическая иннервация артерий различного диаметра мягкой мозговой оболочки человека и животных. Бюл экспер биол 1987; 2: 215—218.

10.Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2002; 8: 2: 45—49.

DNA synthesis in vascular smooth muscle. Biochem Biophys Res Commun 1990; 166: 580—588.

15.Cowley A.W. The concept of autoregulation of total blood flow and its role in hypertension. In: Topics in hypertension, ed.: J.H. Laragh. New York: Yorke Medical Books 1980; 184—200.

16.Esler V. Sympathetic activity in experimental and human hypertension. In Mancia G edc. Handbook of Нypertension. Amsterdam: Elsevier 1997; 17: 628—673.

17.Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. Physiol Rev 1982; 62: 347—504.

18.Folkow B. Structural factor in primary and secondary hypertension. Hypertension 1990; 16: 89—101.

19.Furness J.B., Costa M. The use of glyoxelic acid for the fluorescence histochemical demonstration of peripheral stores of noradrenaline and 5-hy- droxytryptamine in whole mounts. Histochemistry 1975; 41: 335—352.

20.Hope B.T., Vincent S.R. Histochemical characterization of neuronal NA- DPH-diaphorase. J Neurochem Cytochem 1989; 37: 653—661.

21.Julius S. Changing role of the autonomic nervous system in human hypertension. J Hypertens 1990; 8: 59—65.

22.Majesky M.W., Daemen M.J., Schwartz S.M. Alpha 1 — adrenergic stimulation of platelet — derived growth factor A — chain gene expression in rat aorta. J Biol Chem 1990; 265: 1082—1088.

23.Nelson E., Takayanagi T., Rennels M. The innervation of human intracranial arteries. J Neuropath Exp Neurol 1972; 31: 526—534.

24.Nielsen K., Edvisson L., Owman C. Cholinergic innervation and vasomotor respons of brain vessels. — In: Cerebral Сiculation and Metabolism. Berlin 1995; 473—475.

ity in borderline hypertension: evidence from direct intraneural recordings. Hypertension 1989; 14: 177—183.

13.Bevan R.D. Effect of sympathetic denervation on smooth muscle cell proliferation in the growing rabbit ear artetry. Circ Res 1975; 37: 14—19.

14.Bobik A., Grinpukel S., Little P.J. et al. Angiotensin II and noradrenaline increase PDGF — BB receptors and potentiate PDGF-BB stimulated

system. Triangle 1979; 18: 4: 89—99.

27.Schiffrin E.L., Deng L.Y., Larochelle P. Morphology of resistance arteries and comparison of effects of vasoconstrictors in mild essential hypertensive patients. Clin Invest Med 1993; 16: 177—186.

28.Toda N., Okamura T. The pharmacology of nitric oxide in the peripheral nervous system of blood vessels. Pharmacol Rev 2003; 55: 271—324.