Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_12_046

Психофармакотерапия психических расстройств, возникающих в результате действия экстремальных факторов, имеет длительную историю практического применения соответствующих препаратов и относительно короткую историю их научного изучения. Это связано с особенностями самой экстремальной ситуации, которая требует прежде всего быстрого оказания медицинской помощи пострадавшим, сложностями «моделирования» чрезвычайных ситуаций и достаточно продолжительной и сложной историей выделения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Первоначально эти расстройства рассматривались как психологически адекватная реакция на стресс. При таком подходе первичный психологический феномен, вовлекающий в свою реализацию различные виды психологической защиты, требовал главным образом психотерапевтического воздействия. При этом роль фармакотерапии была ограничена, хотя и не исключалась. Так, указывалось на эффективность в подобных случаях применения барбитуратов и им подобных активных веществ, вызывающих выраженное тормозящее действие на стрессовую — гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую систему.

В противоположность этим представлениям современная концепция реакций на стресс, в том числе ПТСР, рассматривает их как психобиологический феномен, в основе которого лежит нейробиологическая дизрегуляция, принципиально обратимая при условии проведения специфической фармакотерапии [1].

Таким образом, прежнее представление о ПТСР как о заболевании, при котором главенствующее положение занимает психологическое воззрение на травматическое воздействие, сменилось оценкой ПТСР как болезни, в

основе которой лежат универсальная биологическая дизрегуляция и психологическая дисфункция, определяющие применение соответствующих психофармакологических стратегий. Однако по-прежнему «ключом» к поиску специфической терапии являются данные клинических исследований.

Применение психофармакологических средств при психогениях в результате действия чрезвычайных факторов имеет свои особенности, определяющиеся как организационными аспектами, так и возможностями выбора конкретных психотропных препаратов при острой реакции на стресс и ПТСР.

Применение лекарственных препаратов при острой реакции на стресс требует постоянного контроля со стороны психиатра. Преимущество в этом плане отдается «внешним» специалистам, которые могут наиболее объективно оценить адекватность состояния больного действию экстремального фактора. При этом необходимо учитывать вероятность возникновения в результате действия чрезвычайных факторов и психотических состояний (непсихогенных реакций).Это может быть спонтанное возникновение психоза, его обострение, провокация развития психоза и психоз в результате прекращения приема поддерживающей терапии. Другой особенностью применения лекарственных препаратов при острой стрессовой реакции является массовость их назначения, которая требует относительной простоты их использования (в том числе введения) и доступности (например, предпочтение дешевых препаратов). Еще одной особенностью фармакотерапии острой реакции на стресс можно считать ее кратковременность (от нескольких дней до 1 мес).

Выбор психотропного препарата при острой реакции на стресс необходимо осуществлять с учетом возможностей влияния на основные поведенческие симптомы (возбуждение, моторное беспокойство, инсомния, заторможенность и др.). Целесообразно назначать лекарственные средства с быстрым фармакологическим действием, с длительным периодом полувыведения (обеспечивающим однократность их применения), с преобладанием в спектре психофармакологической активности седативного действия, с отсутствием или незначительной выраженностью побочных расстройств (особенно холинолитических). Препаратами первого выбора в данном случае являются анксиолитики, гипнотики и нейролептики.

В отличие от острой реакции на стресс терапия при ПТСР может проводиться не при постоянном участии, а при периодическом контроле психиатра, преимущественно местным специалистом, который знает культуральные особенности населения и пользуется доверием пациентов. В сравнении с массовым лекарственным воздействием при острой реакции на стресс, при ПТСР необходима дифференцированная терапия, отвечающая динамике клинического состояния больных и изменяющемуся уровню их социальных требований. В противоположность кратковременному воздействию при острой реакции на стресс лечение ПТСР характеризуется длительностью (не менее 8—12 нед), а также обязательным сочетанием фармако- с психотерапией и социальной поддержкой.

При выборе психотропного препарата для лечения ПТСР должны приниматься во внимание несколько задач: во-первых, важно определить условия, в которых должна проводиться психофармакотерапия (стационарные, амбулаторные) с учетом наличия у больного суицидальных мыслей, агрессивного или деструктивного поведения, требующих его госпитализации. Во-вторых, необходимо оценить особенности стрессового события и реакции на него: однократность или множественность травматического воздействия, условия возникновения стрессов (мирное время, военные действия), время начала, длительность и тяжесть ПТСР, а также анамнестические сведения (в том числе имеет ли данный человек отрицательный опыт применения лекарственных препаратов и каких). Так, установлено, что эффективность терапии пациентов, ПТСР которых вызвано военными событиями, хуже, чем у больных с этим же состоянием, но возникшим в мирное время. Одним из условий при выборе лекарственных препаратов может быть оценка факторов, которые осложняют проведение терапии (например, сопутствующая черепно-мозговая травма, тяжелое соматическое заболевание и т.д.). В-третьих, одним из вопросов, требующих клинической оценки, является установление психопатологических особенностей ПТСР. При этом в литературе [8] подчеркивается необходимость учета частого сочетания ПТСР с другой психической патологией, которая

может быть тяжелой и носить персистирующий характер (табл. 1).

Высокая коморбидность ПТСР с аффективными нарушениями, паническими и тревожными расстройствами, а также общие симптомы (возможно и патогенетические механизмы), характерные для этих состояний (явления избегания, возбудимость, агрессия и др.), определяют необходимость определения как основного, так и коморбидного диагноза.

Рациональным подходом к фармакотерапии в таких случаях является использование антидепрессантов, эффективных как при ПТСР, так и при большой депрессии

ипанических расстройствах. Об этом свидетельствует большинство исследований фармакотерапии ПТСР, при которых применялись первоначально трициклические антидепрессанты (ТЦА) (амитриптилин и имипрамин в дозах 300 мг) и препараты из группы ингибиторов МАО (ИМАО), а в дальнейшем и более современные тимоаналептики — из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ИМАО-А (моклобемид, брофаромин). Имеются данные об эффективности при этих состояниях антидепрессантов из группы селективных стимуляторов обратного захвата серотонина (тианептин) и тимоаналептиков третьего поколения (миртазапин).

В2004 г. впервые в нашей стране в шести центрах было проведено открытое исследование эффективности и безопасности при ПТСР тианептина (коаксил). Длительность терапии тианептином в двух дозировках (37,5 и 75 мг) составляла 16 нед, что соответствовало содержащимся во всех исследованиях данным о необходимой продолжительности применения антидепрессантов у таких пациентов. Критерии отбора больных в исследование включали амбулаторных или стационарных пациентов обоего пола в возрасте старше 18 лет, соответствие критериям диагностики посттравматического стрессового расстройства по МКБ-10 (F43.1), и критериям острой или хронической формы ПТСР, подтверждение диагноза ПТСР по шкале CAPS-1, необходимость медикаментозного лечения, дееспособность, адекватное понимание пациентом процедур программы и способность общаться с исследователем, подписанное и датированное информированное согласие. Терапевтическое действие препарата оценивалось по клинико-психопатологическим показателям, а также по шкалам CAPS-1 и HAM-D. Лечили 90 больных с ПТСР, из них 45 (50%) был назначен тианептин в дозе 37,5 мг в день

и45 (50%) — 75 мг в день. Несмотря на приводимые во многих работах данные о высоком проценте больных с ПТСР, отказывающихся от терапии, показатель выбывших по разным причинам из данного исследования был незначителен — 6,3%, что может отражать, в частности, хорошую переносимость изучаемого препарата. Результаты исследования показали высокий процент респондеров

(больные 50% и более с редукцией симптоматики по шкале CAPS-1 на завершающем визите). У больных, получавших тианептин в дозе 37,5 мг, респондерами оказались 78%, а в дозе 75 мг — 75%. Это позволяет рассматривать дозировку препарата в 37,5 мг, рекомендуемую для лечения депрессивных состояний, как достаточную для достижения оптимального терапевтического результата при лечении ПТСР.

Результаты некоторых опубликованных в литературе плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов при ПТСР приведены в табл. 2. В соответствии с недавно опубликованными данными показано, что позитивные симптомы (например, ночные кошмары) более чувствительны к психофармакотерапии, чем негативные (социальное избегание и др.).

К приведенным выше трем задачам лечения следует добавить четвертую: необходимым условием начала терапевтического воздействия при ПТСР является выделение «целевых» симптомов, предпочтительно связанных с определенными нейробиологическими механизмами (табл. 3). К сожалению, ограниченное число нейробиологических исследований ПТСР делает выполнение этих условий трудным. Тем не менее существуют данные, что ключевую роль в патогенезе ПТСР играет норадренергическая система мозга. Предполагают, что ее роль особенно важна в возникновении кластера симптомов гипервозбудимости при ПТСР. При этом расстройстве с успехом применяются препараты, ингибирующие норадренергическую систему (клонидин, анаприлин). К сожалению, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина (например, ребокситин) еще не изучен.

Что касается серотонинергической системы мозга, то имеются данные, что серотонин опосредует множество систем и состояний организма, которые являются основными в координации реакций страха и включают область миндалины мозга, гипоталамус и ствол мозга. Кроме того, серотониновая система играет определенную роль в возникновении таких симптомов, как насильственные (овладевающие) воспоминания, сны. Приводятся данные о провокации агонистом серотонина (мСЗЗ) симптомов ПТСР. Наиболее исследована при терапии этих состояний эффективность СИОЗС (флуоксетин, пароксетин,

сертралин, цитолапрам) [3, 4]. В нашей стране разрешен для клинического применения при ПТСР только сертралин.

В отличие от большинства других препаратов СИОЗС уменьшают число избеганий, а также симптомы повторного переживания и повышенной возбудимости. Успешная терапия требует не менее 10—12 нед применения высоких доз препаратов. При этом терапевтическая динамика болезненной симптоматики сопровождается эффектом «нимба», при котором наряду с редукцией специфических симптомов уменьшаются ассоциированные расстройства

— суицидальные намерения, обсессивно-компульсивное расстройство, вспышки гнева, импульсивность, злоупотребление психоактивными веществами (алкоголизм). Несмотря на отчетливое улучшение состояния больных ПТСР, эффективность терапии часто определяется не быстрым и полным выздоровлением, а постепенной и неполной редукцией симптомов. Более того, положительные сдвиги в состоянии больных сопровождаются снижением работоспособности. При обсуждении результатов своих работ авторы обращали внимание на большое число выбывших из исследования из-за экзацербации симптомов (паники, возбудимости). Одной из гипотез является предположение о существовании определенных подтипов ПТСР, при которых СИОЗС могут способствовать экзацербации некоторых симптомов.

Значение дофаминергической системы в возникновении ПТСР определяется результатами ряда преклинических исследований, которые показали, что агонисты дофаминовых рецепторов и стрессы окружающей среды действуют перекрестно, сенситизируя друг друга. Отмечена эффективность рисперидона у больных с ПТСР, состояние которых характеризовалось флэшбэками и кошмарными снами. Имеются данные о положительных результатах применения клозапина, особенно у госпитализированных пациентов и в случаях наличия психотической симптоматики. Дофаминовая гипотеза может быть особенно важна для объяснения развития параноидных и других психотических симптомов при ПТСР.

Несколько работ посвящены изучению при ПТСР тимостабилизаторов — карбамазепина и вальпроата [5]. Эти исследования представляют особый теоретический инте-

рес и сфокусированы на гипотезе нейронального киндлинга («раскачки» в нейрофизиологическом смысле). Отмечена эффективность этих препаратов при импульсивности, возбудимости, овладевающих симптомах и симптомах избегания. Рекомендуется назначение антиконвульсантов при ПТСР, коморбидных с биполярным расстройством, и присоединение их к антидепрессантам в случае парциального ответа на лечение последними.

Была показана также эффективность при ПТСР бензодиазепинов, в частности клоназепама [6]. Он обладает отчетливыми серотонинергическими эффектами и отличается длительным периодом полувыведения. Однако контролируемых исследований этого препарата не проводилось.

Имеются предварительные данные в отношении использования альпразолама при ПТСР. Препарат назначался в дозе 6 мг/день и значительно превосходил плацебо по воздействию на тревогу, беспокойство, но по влиянию на специфические симптомы ПТСР достоверных различий между группами не обнаружено.

Существуют доказательства вовлечения в патогенез ПТСР не только упомянутых выше, но других нейробиологических систем — глютаматергической, опиоидной, тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико- вой. Однако в терапевтическом аспекте они изучены еще недостаточно.

Важным при оценке эффективности терапии ПТСР является выбор адекватной шкалы. «Золотым стандартом» считается Clinician-Administered PTSD Scale (CAPS). Однако чаще используется Treatment Outcome PTSD Scale (TOP-8), требующая меньшего времени для заполнения, что облегчает работу. Помимо этого используется самоопросник Duke Trauma Scale (DTS), который является также достаточно «чувствительным» инструментом для этой категории больных. Адекватно также применение шкалы Clinical Global Impressions (CGI), особенно при проведении плацебо-контролируемых исследований.

Важно отметить и связанные с проведением психофармакологических исследований по ПТСР методологические проблемы. Дело в том, что большинство из них — это открытые несравнительные исследования, что резко снижает их значимость и достоверность полученных результатов. Во многих работах чрезвычайно мал размер исследуемой выборки и его недостаточная длительность (3—4 нед). Напомним, что обоснованные рекомендации требуют проведения психофармакологического воздействия длительностью не менее 8—12 нед. Кроме того, в более ранних исследованиях использовались оценочные инструменты, в большей степени характеризующие стрессовое событие (IES — Impact of Event Scale), нежели клиническое состояние пациентов.

Возможно ли предсказать эффективность того или иного препарата при терапии ПТСР? В отношении таких предикторов имеются некоторые данные. Так, эффективность СИОЗС в большей степени выражена при ПТСР, возникающих у гражданских лиц, чем у участников боевых действий. Выявлено, что увеличение тяжести ПТСР в боевых условиях коррелирует с худшим прогнозом лечения, чем в мирных. Отрицательным показателем эффективности терапии можно считать выявляемое до ПТСР злоупотребление психоактивными веществами.

Вотношении длительности терапии ПТСР существуют достаточно точные рекомендации. В случае острого ПТСР (продолжительность расстройства менее 3 мес) лечение должно длиться 6—12 мес. При хроническом ПТСР (продолжительность более 3 мес) больной должен принимать препараты в течение 12—24 мес.

Внастоящее время очевидно, что не все больные с психическими расстройствами реагируют на терапию препаратами. Возможно, что такие резистентные случаи требуют использования препаратов с несколькими механизмами действия. Одним из таких препаратов, применяемым в качестве дополнительного средства при терапии ПТСР, является бешпирон.

Обобщая изложенное, можно отметить, что имеются особенности психофармакотерапии при острой реакции на стресс и ПТСР и разная степень эффективности их лечения. Если положительные результаты при терапии острой стрессовой реакции достигают 90%, то при ПТСР эффективность составляет 40—60%, и ряд авторов считают возможным говорить об относительной устойчивости ПТСР к психофармакотерапии. Отмечается малая выраженность плацебо-эффекта при ПТСР, особенно у больных, перенесших чрезвычайный стресс в военное время. Основными практическими рекомендациями, вытекающими из общих принципов лечения ПТСР, являются следующие: 1) терапия должна рассчитываться на длительную перспективу, учитывая, что улучшение идет медленно с интервалами и преходящей экзацербацией состояния. Ожидание слишком быстрых результатов приводит к нонкомплаентности и отказу от лечения; 2) терапия должна принимать во внимание весь комплекс проблем таких пациентов, не только клинических, но и психологических и социальных; 3) решение практических и психологических вопросов иногда позволяет выбрать правильные терапевтические подходы; 4) терапия должна отвечать колебаниям в состоянии больных; 5) применение психотропных препаратов при ПТСР должно быть длительным; 6) рекомендуется применение высоких доз психотропных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1.Александровский Ю.А. Пограничная психиатрия и современные социальные проблемы. Ростов-на Дону: Феникс 1996.

2.Андрющенко А.В. Посттравматическое стрессовое расстройство при ситуациях утраты объекта экстраординарной значимости. Журн психиат и психофармакотер 2000; 100: 4: 5—16.

3.Волошин В.М. Терапия сертралином (золофтом) коморбидных тревожно-депрессивных расстройств у больных хроническим посттравматическим стрессовым расстройством. Журн психиат и психофармакотер 2003; 1: 6—16.

4.Blake D. et al. The development of the clinician administred PTCD scale. J Trauma Stress 1995; 8: 937—10701.

5.Davidson J. Drug therapy of post-traumatic stress disorder. Br J Psychiat 1992; 3: 309—314.

6.Lowenstein R. et al. Open trial of clonazepame in the treatment of post traumatic stress symptoms in multiple personality disorders. Dissociation 1988; 1: 3—12.

7.Ratna L., Barbenel D. The Pharmacotherapy of post-traumatic stress disoider. A literature review and case report of treatment with nefazodone. Inter. J Psych In Cl Pract 1997; 1: 169—177.

8.Shalev А., Bremner J. et al. Role of Norepinephrine in the pathophysiology and treatment of posttraumatic stress disoider. Society Biological Psychiat 1999; 46: 1192—1204.