Журнал неврологии и психиатрии / 2006 / NEV_2006_01_06

Введение

Распространенность связанной с инсультом спастичности изучена недостаточно. Спастичность часто встречается в случаях обусловленного инсультом поражения верхних моторных путей. Однако спастич- ность после инсульта не является ни универсальным, ни острым расстройством. Спастичность развивается медленно в течение дней, недель и месяцев восстановления после инсульта, и не всегда представляет опасность для пациента. Спастичность может быть даже полезной, когда гипертонический синергизм разгибающих мышц помогает удерживать вес тела на ослабленных нижних конечностях [24]. Но в большинстве случаев она представляет серьезную проблему в связи с нарушениями элементарных движений и повседневной активности [3].

Спастичность определяется как зависимое от скорости сопротивление мышц пассивному растяжению с усилением сухожильного рефлекса [4, 12, 30]. Она требует терапии только в тех случаях, когда нарушает функции, вызывает дискомфорт и ухудшает гигиену пациента [5, 24]. Терапия включает нефармакологи- ческие методы, такие как физиотерапия, фармакотерапия и инвазивные методы, например хирургия, нервная блокада [24]. Баклофен, бензодиазепины и тизанидин относятся к наиболее широко применяемым пероральным средствам фармакотерапии для лечения спастического гипертонуса церебрального происхождения. Эти медикаменты не обладают селективностью, имитируют эффекты нейротрансмиттеров в нисходящих регуляторных системах (например, норадренергической системе) или действуют как нейротрансмиттеры на уровне локальных нервных сетей (как гаммааминомасляная кислота) [7]. Пере- численные препараты могут вызывать общие побоч- ные эффекты, включая седацию, сонливость, слабость, изменения настроения и когнитивных функций [3, 10, 11, 15, 21, 24, 31, 33], ограничивающие возможность их применения.

Толперизона гидрохлорид (1-пиперидино-2-метил- 3-р-толил-пропанон-3 HCl) является мышечным релаксантом центрального действия, который отлича- ется от других мышечных релаксантов механизмом действия и спектром побочных эффектов. Толперизон близок к лидокаину по химической структуре и также как этот препарат обладает мембраностабилизирующим действием. Толперизон имеет, кроме того, дозозависимое влияние на поток натрия через мембрану нервных клеток, ограничивая его, в результате чего снижается амплитуда и частота активных потенциалов. Подтвержден также подавляющий эффект толперизона на вольтажзависимые кальциевые каналы, что позволяет предположить наличие у него способности снижать выделение нейротрансмиттеров [8, 26]. В исследованиях на животных было показано, что толперизон снижает активность спинальных путей, участвующих в формировании патологически повышенного мышечного тонуса [23].

Клинические данные, полученные в ходе обследования более 9000 пациентов, свидетельствуют, что толперизон в дозах до 450 мг/сут купирует мышеч- ные спазмы и спастичность вплоть до нормализации

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006

ЛЕЧЕНИЕ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ИНСУЛЬТА

мышечного тонуса. При этом отмечаются минимальные побочные эффекты или они полностью отсутствуют. В отличие от других мышечных релаксантов центрального действия толперизон не вызывает седации и нарушений внимания, что было доказано результатами применения препарата в дозах 150—450 мг/сут в рамках двойного слепого исследования с применением чувствительных и валидных психомоторных тестов [6, 17]. Отсутствие седативных свойств определяет ценность толперизона в терапии связанного с инсультом спастического гипертонуса, так как пожилые пациенты, перенесшие инсульт, отличаются повышенной чувствительностью к центральным побочным эффектам лекарственных средств [15, 24].

Поскольку толперизон был внедрен в клиниче- скую практику более 40 лет назад, большинство клинических исследований этого препарата не соответствуют современным научным стандартам. Однако в выполненном сравнительно недавно проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании показано статистически достоверное превосходство толперизона над плацебо в эффективности терапии болезненных рефлекторных мышечных спазмов, связанных с патологией позвоночника и проксимальных суставов [28]. Подобных исследований толперизона в терапии спастического гипертонуса, связанного с заболеваниями центральной нервной системы, до сих пор не проводилось.

Сказанное определило актуальность и цель данного исследования.

Материал и методы

Выполнено двойное слепое плацебо-контролируе- мое рандомизированное исследование с параллельными группами.

Были обследованы 120 пациентов в возрасте 18— 75 лет с центральной спастичностью после церебрального инсульта, перенесенного более 2 мес назад.

Отбор пациентов осуществлялся за период с июня 1999 г. до мая 2000 г. в одном центре Болгарии и двух центрах Германии. Основными критериями включе- ния больных в исследование были: требование, чтобы спастичность достигала 2-го уровня или выше по шкале Ашворта как минимум в области одного сустава; прекращение приема препаратов с миорелаксирующими свойствами за 7 дней до начала настоящего исследования; недопустимость во время исследования применения бензодиазепинов и других мышеч- ных релаксантов, а также любых других препаратов, способных помешать реализации целей исследования, и изменений в текущей соматической терапии. К критериям исключения относились сопутствующие неврологические заболевания, ортопедическая патология и любые другие заболевания с высокой вероятностью нарушений мышечного тонуса, затруднения движений или иного влияния на результаты исследования; гиперчувствительность к толперизону или лидокаину; женщины репродуктивного возраста, не использующие адекватные средства контрацепции; беременность или лактация; установленное или предполагаемое злоупотребление алкоголем или наркоти- ческими средствами; терапия любыми препаратами

35

(включая варьирующий по длительности период титрации) ограничивалась 12 нед.

Врач обследовал пациентов при включении, затем через каждые 4—5 дней в периоде титрации дозы, далее через каждые 4 нед в периоде терапии индивидуальной оптимальной терапевтической дозой и, наконец, на финальном визите через 12 нед после на- чала терапии. На каждом визите использовались все предусмотренные исследованием оценочные шкалы. Также на каждом визите регистрировались нежелательные явления и сопутствующая фармакотерапия. Дополнительно при включении и завершении исследования проводилось клиническое обследование, включая оценку общего состояния, питания, витальных показателей, температуры тела, патологических признаков со стороны внутренних органов и систем, регистрацию ЭКГ и лабораторные исследования (гематология, биохимия крови и анализ мочи). Переносимость препарата исследования оценивалась по завершении периода титрации, через каждые 4 нед приема индивидуальной оптимальной терапевтической дозы и по завершении исследования.

Статистические методы

Использовалась система статистического анализа для Windows 3.1. Выполнялись двусторонние тесты, статистически значимым считался уровень 5%. В анализ общей выборки (intention-to-treat; ITT) и безопасности включались все пациенты, начавшие терапию. В анализ выборки по протоколу (per protocol; PP) включались все пациенты, завершившие исследование в соответствии с протоколом.

Главным показателем служили различия между исходными значениями и интенсивностью спастичности (балл Ашворта) в наиболее пораженном суставном регионе через 4 нед терапии оптимальной индивидуальной терапевтической дозой (анализ выборки ITT). Гипотеза Ho — «толперизон не превосходит плацебо по степени редукции спастичности» тестировалась в сопоставлении с альтернативной гипотезой о превосходстве толперизона над плацебо. Для сравнения главных целевых показателей в обеих группах использовался ранговый тест сумм Уилкоксона (Wilcoxon). Для восполнения пропущенных данных использовался метод переноса последнего значения вперед.

Единственный главный целевой показатель (шкала Ашворта) устанавливался от начала исследования. Дополнительные анализы проводились для оценки изменений мышечного тонуса в контексте изменений функциональной и общей дезадаптации. Дополнительные целевые показатели анализировались с применением описательных и, если была возможность, сравнительных методов статистики. Дополнительные показатели и показатели безопасности анализировались с применением теста χ2 (для дискретных переменных), t-теста или теста Уилкоксона (для непрерывных переменных) в зависимости от типа распределения значений.

Расчет объема выборки был основан на прогнозируемых различиях в 1 балл в редукции балла Ашворта между пациентами группы толперизона и пациентами группы плацебо, с предполагаемой редукцией этого показателя в группе плацебо на 1,2 балла.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006

ЛЕЧЕНИЕ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ИНСУЛЬТА

В соответствии с этими условиями требовалось по 60 пациентов в каждой из терапевтических групп (α=0,05; 1 — β=80%).

Результаты

Всего в исследование были включены и рандомизированы 43 женщины и 77 мужчин, страдающих связанной с инсультом спастичностью. Эти 120 пациентов составили выборку ITT (n=60 в каждой группе). В ходе исследования из нее выбыли 2 пациента, получавших толперизон (1 по собственному желанию и 1 из-за утраты контакта для катамнестической оценки). Из группы плацебо выбыли 7 пациентов (2 из-за нежелательных явлений; 2 из-за отсутствия эффекта; 2 из-за утраты контакта для катамнестической оценки и 1 по собственному желанию). Из выборки РР были исключены по 7 пациентов из каждой группы из-за нарушений условий протокола. Таким образом, выборку PP составили 97 пациентов (37 женщин и 60 мужчин): 51 из группы толперизона и 46 из группы плацебо.

Исходная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Средний возраст больных составил 63,3±10,6 года (от 20 до 78 лет). В среднем церебральный инсульт развивался за 3,3±4,4 года (от 0,2 до 30,5 года) до включения в исследование. У 15 пациентов из группы плацебо и у 9 из группы толперизона период между инсультом и началом исследования был <6 мес. В целом терапевтические группы и выборки исследования (т.e. выборки ITT и PP) не различались по демографическим характеристикам, исходным показателям и анамнестическим данным, имеющим значение для результатов исследования. Различия между группами выявлялись только в отношении распределения по полу (больше пациентов женского пола в группе толперизона). Однако эти различия оценивались как незначимые, так как терапевтические группы были хорошо сбалансированы по всем другим исходным показателям. Более того, не было научных оснований считать пол фактором, определяющим тип

èдинамику спастического гипертонуса.

Âначале исследования наличие спастичности верифицировалось у всех пациентов. Средний балл Ашворта в выборке ITT составил 3,0±0,6. В большинстве случаев отмечалось поражение обеих конечностей с одной стороны (n=56 в группе толперизона, n=59 в группе плацебо). Сопутствующие заболевания выявлялись у 52 пациентов в обеих терапевтических группах (толперизон — 88 заболеваний, плацебо — 91). Среди них первое место по частоте занимала сосудистая патология (толперизон — 51, плацебо — 54), затем болезни пищеварительной системы (14 и 10 соответственно), эндокринная патология, расстройства питания и метаболизма (12 и 9 соответственно). Соматическую терапию получали меньшинство пациентов (выборка ITT: толперизон — 11 и плацебо — 17).

По завершении периода титрации у 4 пациентов доза толперизона составила 2 табл. 3 раза в сутки (300 мг), у 17 — 3 табл. 3 раза в сутки (450 мг), у 27 — 4 табл. 3 раза в сутки (600 мг), у 1 — 5 табл. 3 раза в сутки (750 мг) и еще у 9 — 6 табл. 3 раза в сутки (900 мг). В периоде титрации из группы толперизона выбыли 2 пациента. Соответственно наиболее часто исполь-

37

зовалась доза толперизона 600 мг/сут, 15% пациентов получали 900 мг/сут. В результате корреляционного анализа не было обнаружено отчетливой связи между дозой препарата исследования и уровнем эффекта, а также между дозой препарата исследования и исходной тяжестью симптомов. Более того, не выявлено различий между группами по количеству принятых таблеток.

В среднем пациенты получали терапию толперизоном в течение 88,3±17,1 сут и плацебо в течение 88,1±16,4 сут. Средняя длительность периода титрации в группах толперизона и плацебо составила 14,6±4,4 и 14,2±4,5 сут соответственно.

Главный показатель: мышечный тонус

В результате анализа показателя мышечного тонуса было подтверждено, что толперизон достоверно превосходит плацебо по степени редукции центральной спастичности, как в выборке ITT, так и в выборке PP (р<0,0001). Как видно из табл. 2, снижение спастичности минимум на 1 балл отмечалось у 47 (78,3%) пациентов в группе толперизона и лишь у 27 (45,0%) в группе плацебо. Терапевтический эффект стойко сохранялся на протяжении всего периода ле- чения. При завершении исследования в группе толперизона балл Ашворта снизился на 3 пункта у 2 (3,3%) пациентов, у 15 (25,0%) на 2 пункта, у 30 (50,0%) на 1 пункт и у 13 (21,7%) этот показатель не изменился.

Соответствующие показатели в группе плацебо составили: 0, 2 (3,3%), 27 (45,0%) и 31 (51,7%) пациент. Средний балл шкалы Ашворта снизился на

38

1,03±0,71 в группе толперизона в сравнении с 0,47±0,54 в группе плацебо через 4 нед терапии в индивидуальной оптимальной терапевтической дозе (р<0,0001). Статистически достоверные различия между группами в пользу толперизона выявлялись начиная с 4—5-го дня терапии (–0,80±0,61 против —0,45±0,50; р=0,0017) и сохранялись вплоть до 12-й недели лечения (–1,10±0,77 против 0,52±0,57; р<0,0001).

Дополнительные показатели и модифицированный индекс Бартел

Результаты анализа дополнительных показателей также показали устойчивую тенденцию к превосходству толперизона по эффективности в сравнении с

Таблица 2. Улучшение показателя спастичности в выборке ITT через 4 нед терапии в оптимальной индивидуальной дозе: балл Ашворта

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006

Рис. 1. Динамика показателя дистанции, пройденной по ровной горизонтальной поверхности в течение 2 мин в выборке ITT: толперизон (n=43); плацебо (n=51).

плацебо, что подтверждает клинически значимое влияние терапии толперизоном на повседневную активность больных.

Выявлена отчетливая статистическая тенденция (р=0,053) к улучшению способности выполнять повседневную деятельность через 4 нед терапии в индивидуальной оптимальной терапевтической дозе, явно нарастающая вплоть до завершения исследования (табл. 3).

Дистанция, которую пациенты способны преодолевать при ходьбе по ровной горизонтальной поверхности за 2 мин также значительно увеличивалась на последней неделе лечения в сравнении с плацебо (рис. 1). Соответственно, усилие, необходимое для разгибания в локтевом суставе, увеличивалось (неделя 4 —

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006

Рис. 2. Общая оценка эффективности исследователями че- рез 4 нед терапии в индивидуальной оптимальной терапевти- ческой дозе в выборке ITT: толперизоном (n=60); плацебо (n=60).

исходно; р=0,08), причем различия между толперизоном и плацебо неуклонно возрастали по мере увеличения длительности терапии.

По завершении исследования превосходство толперизона выявлялось и в показателях модифицированного индекса Бартел: средние изменения исходных значений составили 5,3 в группе толперизона и 1,7 в группе плацебо.

Наконец, общая оценка эффективности пациентами и исследователями также подтвердила преимущества толперизона над плацебо (р<0,001; рис. 2).

Безопасность и нежелательные явления

За весь период исследования отмечалось 45 нежелательных нежелательных явлений, которые имели

39

Таблица 4. Нежелательные явления в терапевтических группах и независимо от причинной связи с терапией

место у 22 из 120 пациентов. Количество нежелательных явлений было больше в группе плацебо (26), чем в группе толперизона (19). Зарегистрировано лишь одно серьезное нежелательное явление, которое имело место в группе плацебо и было оценено как «маловероятно» связанное с исследованием: у пациента отмечались боли в области желудка, тошнота и диспепсия, послужившие причиной госпитализации; в последующем у больного была диагностирована кровоточащая язва. Следует отметить, что этот пациент для профилактики тромбоза принимал ацетилсалициловую кислоту.

Различий между терапевтическими группами по клиническим проявлениям (табл. 4) и тяжести нежелательных явлений, а также их причинной связи с терапией исследования не обнаружено. 13 нежелательных явлений в группе пациентов, леченных толперизоном (боль в желудке/абдоминальная боль — 5 слу- чаев, тошнота — 3, головокружение — 2, вздутие — 1, диарея — 1, рвота — 1), и 9 таковых в группе плацебо (боль в желудке — 4 случая, тошнота — 3, головная боль — 1, сыпь — 1) были оценены как, вероятно, отчасти связанные с лечением.

Большинство нежелательных явлений было легкими (толперизон — 7 случаев; плацебо — 16) или

40

умеренным (11 и 9 соответственно). У 2 пациентов в группе плацебо потребовалась преждевременная отмена терапии из-за нежелательных явлений. В группе толперизона подобных случаев преждевременной отмены не отмечалось. Случаев смерти не отмечалось.

В результате оценки лабораторных показателей не обнаружено никаких указаний на связанные с препаратом исследования клинически значимые изменения. Только у 1 пациента из группы лечившихся толперизоном (450 мг) отмечалось повышение трансаминаз до 77,1 IU/л для AСT и 45,1 IU/л для AЛT. Эти значения не были расценены как нежелательные явления и не требовали наблюдения исследователем, так как степень их изменений не соответствовала ка- кой-либо тяжелой патологии. В показателях температуры тела, частоты сердечных сокращений, артериального давления и параметрах ЭКГ также не выявлено каких-либо связанных с исследуемым препаратом патологических изменений. Аналогичные результаты были получены и при анализе данных о коморбидных заболеваниях и сопутствующей терапии.

Как показано на рис. 3, результаты окончательной оценки переносимости пациентами и исследователями свидетельствуют о явном превосходстве толперизона над плацебо [р=0,015 (пациенты) и р=0,026 (исследователи)].

Обсуждение

Результаты проведенного исследования подтверждают эффективность толперизона гидрохлорида в купировании спастичности после церебрального инсульта. Доказательства статистически достоверного и клинически значимого превосходства толперизона над плацебо получены на материале обеих выборок исследования (ITT и PP).

Количественная оценка спастичности остается трудной проблемой. Шкалы функциональной оценки повседневной активности не могут решить этой

Рис. 3. Оценка исследователями переносимости через 12 нед терапии в выборке ITT: толперизон (n=60); плацебо (n=60).

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006

ble-blind, placebo-controlled, dose-ranging study to compare the efficacy and safety of three doses of botulinum toxin type A (Dysport) with placebo in upper limb spasticity after stroke. Stroke 2000;31:2402—2406.

2.Bass B., Weinshenker B., Rice G.P. et al. Tizanidine versus baclofen in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 1988;15:15—19.

3.Bes A., Eyssette M., Pierrot-Deseilligny E. et al. A multi-centre, dou- ble-blind trial of tizanidine, a new antispastic agent, in spasticity associated with hemiplegia.Curr Med Res Opin 1988;10:709—718.

4.Bohannon R.W., Smith M.B. Interrater reliability of a Modified Ashworth Scale of muscle spasticity. Phys Ther 1987;67:206—207.

5.Dictz V. Syndrom der spastischen Parese. Aktuelle Neurol 2001;28:49—52.

6.Dulin J., Kovacs L., Ramm S. et al. Evaluation of sedative effects of single and repeated doses of 50 mg and 150 mg tolperisone hydrochloride. Results of a prospective, randomized, double-blind, place- bo-controlled trial. Pharmacopsychiatry 1998;31:137—142.

7.Emre P. New development in the medical treatment of spasticity. In: Spasticity: Mechanisms and Management. Eds. A.F. Thilmann, D.J. Burke, W.Z. Rymer. Berlin—Heidelberg—New York: Springer 1993;372—384.

8.Farkas S., Gere A. Pharmacology of Tolperisone (Mydocalm). Studies on the Mechanism of Action. Gedeon Richter Ltd, Company Report RGD 47012, 1994.

9.Feher M., Juvancz P., Szontagh M. Effect of Mydocalm in the rehabilitation of hemiparesis. Balneologia Rehailitdcio Gyogyfurdougy 1985;6:201—205.

10.Gracies J.M., Elovic E., McGuire J., Simpson D. Traditional pharmacological treatments for spasticity part II: general and regional treatments. Muscle Nerve 1997;6:Suppl:92—120.

11.Groves L., Shellenberger M.K., Davis C.S. Tizanidine treatment of spasticity: a meta-analysis of controlled, double-blind, comparative studies with baclofen and diazepam. Adv Ther 1998;15:241—251.

nidine in the management of spasticity. Neurology 1994;44:Suppl 9:53—59.

19.Medici M., Pebet M., Ciblis D. A double-blind, long-term study of tizanidine (Sirdalud) in spasticity due to cerebrovascular lesions. Curr Med Res Opin 1989;11:398—407.

20.Melka A., Haimanot R.T. Tolperisone HCl (Mydocalm): A Randomized Doubleblind and Placebo Controlled Drug Trial. International Conference on Lathyrus and Lathyrism. Ethiopia, Addis Abeba 1995;31—32 (book of abstracts).

21.Meythaler J.M., Guin-Renfroe S., Johnson A., Brunner R.M. Prospective assessment of tizanidine for spasticity due to acquired brain injury. Arch Phys Med Rehabil 2001;82:1155—1163.

22.Milanov I.G. Mechanisms of baclofen action on spasticity. Acta Neurol Scand 1992;85:305—310.

23.Miskolczi P., Vereczkcy L., Frenkl R. Gas-liquid chromatographic method for the determination of tolperisone in human plasma: pharmacokinetic and comparative bioavarilability studies. Pharm Biomed Anal 1987;5:695—700.

24.O’Brien C.F., Seeberger L.C., Smith D.B. Spasticity after stroke. Epidemiology and optimal treatment. Drugs Aging 1996;9:332—340.

25.Ogawa N., Asanuma M., Hirata H. et al. Development of a simple spasticity quantification method: effects of tizanidine on spasticity in patients with sequelae of cerebrovascular disease. J Int Med Res 1992;20:78—86.

26.Ono H., Fukuda H., Kudo Y. Mechanism of depressant action of muscle relaxants on spinal reflexes: participation of membrane stabilizing action. J Pharmacobiodyn 1984;7:171—176.

27.Ono H., Matsumoto K., Kato K. et al. Effects of tizanidine, a centrally acting muscle relaxant, on motor systems. Gen Pharmacol 1986;17:137—142.

28.Pratzel H.G., Alken R.G., Rainm S. Efficacy and tolerance of repeated oral doses of tolperisone hydrochloride in the treatment of painful reflex muscle spasm: results of a prospective placebo-controlled dou- ble-blind trial. Pain 1996;67:417—425.

bility of the original and of the modified Ashworth Scale for the assessment of spasticity in patients with spinal cord injury. Spinal Cord 1996;34:560—564.

13.Haque A., Hossain M., Khan J.K. et al. New findings and symptomatic treatment for neurolathyrism, a motor neuron disease in north west Bangladesh. Paraplegia 1994;32:570—572.

14.Hinderer S.R., Lehmann J.F., Price R. et al. Spasticity in spinal cord injured persons: quantitative effects of baclofen and placebo treatments. Am J Phys Med Rehabil 1990;69:311—317.

15.Hulme A., MacLennan W.J., Ritchie R.T. et al. Baclofen in the elderly stroke patient — its side-effects and pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1985;29:467—469.

16.Katz R.T., Rovai G.P., Brait C., Rymer W.Z. Objective quantification of spastic hypertonia: correlation with clinical findings. Arch Phys Med Rehabil 1992;73:339—347.

17.Kohnen R., Kriiger H.P., Dulin J. Die humanexperimentelle Unlersuchung sedierender Wirkungen von Medik-amenten im Zusammenwirken mit Alkohol. Psychologic 1995;21:768—775.

thel Index for stroke rehabilitation. J Clin Epidemiol 1989;42:703— 709.

30.Sloan R.L., Sinclair E., Thompson J. et al. Inter-rater reliability of the modified Ashworth Scale for spasticity in hemiplegic patients.Int J Rehabil Res 1992;15:158—161.

31.Stien R., Nordal H.J., Oftedal S.I., Slettebo M. The treatment of spasticity in multiple sclerosis: a double-blind clinical trial of a new antispastic drug tizanidine compared with baclofen. Acta Neurol Scand 1987;75:190—194.

32.The United Kingdom Tizanidine Trial Group. A double-blind, pla- cebo-controlled trial of tizanidine in the treatment of spasticity caused by multiple sclerosis.Neurology 1994;44:Suppl 9:70—78.

33.Wallace J.D. Summary of combined clinical analysis of controlled clinical trials with tizanidine. Neurology 1994;44:Suppl 9:60—69.

34.Wisscl J., Miiller J., Dressnandt J. et al. Management of spasticity associated pain with botulinum toxin A. J Pain Symptom Manage 2000;20:44—49.

Поступила 07.11.05