Журнал неврологии и психиатрии / 2006 / NEV_2006_01_04

Несмотря на широкую распространенность мигрени в популяции (3—30%), на сегодняшний день не существует единого подхода к лечению этих пациентов. Многие из них предпочитают самолечение, направленное лишь на купирование приступов, тогда как основным условием благоприятного длительного прогноза мигрени является их профилактика. Первым шагом к стандартизации терапии мигрени явилась разработка критериев эффективности средств профилактики с позиции доказательной медицины. К числу наиболее эффективных средств превентивного лечения мигрени относятся противоэпилептические препараты.

Антиэпилептический препарат топамакс известен как высокоэффективное средство, в том числе для профилактики мигрени, с 1998 г. Эффективность его доказана в двух крупных мультицентровых двойных-слепых плацебо-контро- лируемых исследованиях [2, 7].

Противомигренозное действие этого препарата может быть обусловлено несколькими его свойствами [10]: 1) блокадой вольтажзависимых натриевых каналов, приводящей

êугнетению распространения потенциала действия, стабилизации мембран нейронов и снижению выброса нейротрансмиттеров; 2) потенцированием опосредованной ГАМК нейротрансмиссии, что увеличивает гиперполяризацию мембран, повышая порог судорожной готовности; 3) блокадой L-подтипа кальциевых каналов, что приводит

êснижению деполяризации нейронных мембран и также уменьшает выброс трансмиттеров; 4) созданием препятствия активации каинатом чувствительности каинат/АМПКрецепторов к глутамату, что обусловливает угнетение глутаматергической передачи; 5) снижением активности карбоангидразы и активацией калиевых каналов, что повышает ингибирующую и снижает активирующую нейротрансмиссию, стабилизирует нейронные мембраны. Обобщение перечисленных свойств дает основание предполагать, что топамакс модулирует нейрональную гипервозбудимость, лежащую в основе патогенеза мигрени [3, 9].

Традиционно профилактическое лечение показано пациентам с частыми, тяжелыми пароксизмами мигрени [6], а также при неэффективности средств для купирования приступа. В целом эти показания сводятся к следующему: снижение активности и работоспособности в течение 3 дней и более в месяц из-за головной боли; длительность приступа более 48 ч; неэффективность или противопоказанность средств для купирования приступа либо злоупотребление этими препаратами; приступы, в значительной степени ог-

© Ю.Э. Азимова, Г.Р. Табеева, 2006

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2006;106: 1: 24—26

раничивающие активность пациента; наличие длительной мигренозной ауры или достоверного мигренозного инсульта; возникновение приступов чаще 2 раз в месяц, несмотря на эффективность средств для купирования приступа; предпочтение самим пациентом профилактического лечения.

Необходимо отметить, что топамакс особенно показан при сочетании мигрени и эпилепсии, при мигрени с аурой

èее гемиплегической форме, а также при наличии осложнений мигрени (мигренозный статус, мигренозный инсульт, мигрень — триггер эпилептического приступа).

Топамакс назначают в дозе 50—200 мг/сут. При приеме его в дозе 100 мг/сут 49—51% пациентов отмечают снижение частоты приступов на 50% и более [2, 7]. В этих случаях отме- чалось также уменьшение тяжести и длительности приступов

èповышение чувствительности к средствам для их купирования. По нашим данным, на фоне приема топамакса происходит редукция сопутствующих психовегетативных симптомов

— депрессии, тревоги, синдрома вегетативной дистонии [1]. Считается, что длительность курса лечения топамаксом должна составлять 2—12 мес, в среднем рекомендуется 6-месячный курс. Тем не менее рядом исследователей [5]

обсуждается целесообразность более длительной терапии.

Целью настоящего исследования было изучение отдаленных (через год) результатов профилактиче- ского лечения мигрени топамаксом.

Материал и методы

Топамаксом лечили 30 больных с диагнозом мигрени по МКГБ-II. Пациенты принимали его в дозе 25—50 мг/сут в течение 2 мес. Трое больных (10%) вынуждены были отказаться от лечения ввиду развития побочных эффектов (у двух аллергических реакций, у одного гастроэнтерологических нарушений).

Из 27 пациентов, получивших курс терапии топамаксом, под наблюдением, которое позволяло судить об отдаленных результатах лечения, остались 22.

Средний возраст леченых больных был 37,8±9,9 года, средняя длительность заболевания — 23,5±10,4 года.

Пациентов обследовали до лечения, после отмены топамакса и спустя 3, 6 и 12 мес.

Для оценки динамики их состояния проводили клинико-неврологическое обследование, оценку степени боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), использовали анкету качества жизни, а также «Дневник головной боли», который вели сами пациенты.

Результаты и обсуждение

До начала лечения топамаксом приступы мигрени

óнаших больных возникали в среднем 5,5±1,5 раза в месяц и длились в среднем 28,4±8,1 ч. Интенсивность боли по ВАШ составляла 9,4±0,6 балла. Для купирования головной боли пациенты принимали в среднем 13,0±2,4 таблетки анальгетиков в месяц. Качество жизни составляло 33,9±10,3 балла (см. таблицу).

После курса профилактического лечения частота приступов мигрени в среднем составила 2,1±1,3 в месяц, выраженность боли — 3,6±2,9 балла по ВАШ, длительность приступа — 18,4±7,9 ч. Для купирования приступов больные стали принимать 2,3±1,4 таблетки анальгетиков. Качество жизни по данным анкеты составило 17,9±11,0 балла.

Âрезультате анализа эффективности топамакса была выделена подгруппа из 4 пациентов (18,2%) без клини- ческого эффекта. С целью дальнейшего профилактиче-

ского лечения им был назначен антидепрессант (амитриптилин 75 мг/сут) или β-блокатор (пропранолол 80— 120 мг/сут); 1 пациент (4,5%) с тяжелой мигренью с аурой продолжил терапию топамаксом.

Остальные 17 (77,3%) пациентов от последующего профилактического лечения отказались. Основными причинами отказа были хорошее самочувствие

— у 15 (88,2%), хорошая чувствительность к анальгетикам — у 10 (58,8%), высокая стоимость препарата

— у 8 (47,1%). После прекращения приема топамакса

ó5 (29,4%) пациентов возобновились головные боли прежнего характера, у 12 (70,6%) эффект сохранялся.

Изучение динамики цефалгического синдрома через 3, 6 и 12 мес (см. таблицу) показало, что после отмены топамакса с течением времени выраженность цефалгического синдрома нарастает: увеличиваются частота приступов (3,4±2,6 через 3 мес, 5,8±2,3 через 6 мес, 5,8±2,5 через 12 мес), интенсивность (7,2±1,2 балла через 3 мес, 7,6±1,5 балла через 6 мес, 7,5±1,1 балла через 12 мес), их длительность (21,3±8,4 ч че- рез 3 мес, 24,5±12,3 ч через 6 мес, 29,0±8,8 ч через 12 мес), количество принимаемых анальгетиков (5,6±3,9 таблетки в месяц через 3 мес, 6,3±4,2 через 6 мес, 13,2±4,8 через 12 мес). Значительно снижается каче- ство жизни: через 3 мес 18,4±12,5 балла, через 6 мес

— 26,8±14,3 балла, через 12 мес — 34,1±11,7 балла. Необходимо отметить, что наряду с возрастанием выраженности болевого синдрома у пациентов

усугубляется психовегетативная симптоматика. Так, 14 (82%) стали отмечать снижение настроения, 10 (59%) — постоянное чувство внутреннего напряже-

ТЕРАПИЯ МИГРЕНИ

ния, тревогу; 12 (71%) обследуемых предъявляли жалобы на появление усиленного сердцебиения, одышки, чувства нехватки воздуха, периодический дискомфорт в эпигастральной области. У 5 (29%) больных появились нарушения ночного сна — трудность засыпания, частые пробуждения, дневная сонливость.

Таким образом, после 2-месячного курса лечения у большинства пациентов головная боль и сопутствующая симптоматика могут принимать через 6—12 мес прежние характеристики, что является показанием к повторному назначению профилактического лечения. Так, спустя 6 мес повторный курс превентивной терапии был назначен 9 (53%) пациентам.

Анализ особенностей повторного назначения топамакса позволил отметить следующее: 1) на этапе титрования препарата 89,9% пациентов отмечали меньшую выраженность побочных эффектов (сонливости, головокружения, снижения концентрации внимания) по сравнению с первым курсом, что позволило достичь терапевтической дозы в меньший срок; 2) ввиду меньшей выраженности побочных эффектов можно назначить более высокую дозу топамакса и достичь лучшего терапевтического эффекта; 3) на фоне повторного курса профилактического лечения терапевтический эффект, по-видимому, наступает быстрее. Так, 78% пациентов стали отмечать регресс как головной боли, так и психовегетативной симптоматики уже к концу второй — началу третьей недели приема препарата. Такая особенность может быть обусловлена эффектом предыдущего курса или возможностью более быстрого наращивания дозы. Определенную роль играет также уже имеющийся положительный опыт приема топамакса пациентом.

Согласно последним исследованиям [5], 25% пациентов с мигренью отмечают 3 пароксизма в месяц и более, 53% страдают тяжелыми приступами, в значи- тельной степени влияющими на качество жизни, но лишь 5% получают профилактическое лечение.

Несмотря на широкий спектр средств для профилактики мигрени, пациенты сами зачастую отказываются от профилактического лечения, не приносящего им облегчения. Тем не менее существуют рекомендации по коррекции приема препарата в случае его недостаточной эффективности [5]. К ним относятся: подбор адекватной дозы препарата; достаточ- но длительный курс терапии (более 6—8 нед); отмена препаратов для купирования приступов мигрени при злоупотреблении ими (применении чаще 2 раз в неделю). В случае возникновения мигренозного пароксизма в этих случаях необходимо рекомендовать

препарат другой фармакологической группы; при неэффективности превентивной терапии пациент должен быть обследован дополнительно с целью исклю- чения вторичного, симптоматического характера головной боли.

Следует отметить, что другой причиной низкого процента больных, получающих профилактическое лечение, является также низкая информированность как пациентов, так и врачей о мигрени и ее осложнениях. Ряд авторов [4, 5] предлагают рассматривать мигрень в ряду серьезных хронических заболеваний, таких как сахарный диабет или бронхиальная астма, и соответственно требующей постоянного лечения.

Основными целями профилактики мигрени являются предотвращение ее осложнений, прежде всего хронизации головной боли. На сегодня причина трансформации головной боли при мигрени остается также невыясненной. К. Welсh и соавт. [8] предполагают, что хронизация цефалгии происходит в результате накопления железа в околоводопроводном сером веществе — важнейшем модуляторе проведения болевого импульса. По мнению этих авторов, при повторных частых мигренозных приступах в результате локальной гиперемии происходит выделение свободных радикалов, повреждение нейронов и отложение железа.

Согласно данным других исследователей [4], частая мигрень является фактором риска возникновения субклинических изменений головного мозга, при этом их выраженность находится в прямой зависимости от частоты мигренозных пароксизмов.

Одним из факторов хронизации мигрени является и злоупотребление анальгетиками, влияющими на серотонинергические системы мозга, которые также участвуют в модуляции проведения боли.

Профилактика приступов должна рассматриваться для каждого пациента с мигренью, и при подборе адекватного лечения в этих случаях могут быть использованы рекомендации E. Loder и D. Biondi [5]: 1) всем пациентам с мигренью необходима нефармакологическая профилактика мигрени, прежде всего соблюдение режима труда и отдыха, исключение продуктов, провоцирующих приступы мигрени; 2) при увеличении частоты приступов до 2—4 в месяц необходимо назначение препаратов для превентивного лечения. Рекомендуется выбирать наиболее эффективные лекарственные средства, при этом длительность подбора адекватной дозы может достигать 2—3 нед; 3) при резистентной мигрени необходимо использовать комбинации препаратов разных фармакологиче- ских групп; 4) рекомендуется рациональное применение средств для купирования приступов. Препараты для купирования приступа и профилактического лечения должны быть сочетаемыми. У пациентов с мигренью следует исключить кофеин и содержащие барбитурат комбинированные анальгетики.

Таким образом, наш собственный опыт применения топамакса, а также ряд крупных исследований других авторов позволяют пересмотреть концепцию профилактического лечения мигрени в сторону проведения более длительных курсов терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1.Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э., Акарачкова Е.С. Противоэпилепти- ческие препараты в профилактике мигрени: опыт применения топирамата. Фарматека 2004; 14: 115—120.

2. Brandes J.L., Saper J.R., Diamond M. et al. Topiramate for migraine prevention. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 8: 965—973.

3.Goatsby P.J. Migraine pathophysiology. Headache 2005; 45: Suppl 1: 14—24.

4.Kruit M.C., van Buchem M.A., Hofman P.A.M. et al. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions. JAMA 2004; 291: 427—434.

5.Loder E.,Biondi D. General principles of migraine management: the changing role of prevention. Headache 2005; 45: Suppl 1: 33—47.

26

6.Silberstein S.D., Lipton R.B., Goatsby P.J. Headache in clinical practice. London: Martin Dunitz 2002.

7.Silberstein S.D., Neto W., Schmitt J. et al. Topiramate in migraine prevention. Arch Neurol 2004; 61: 490—495.

8. Welch K.M., Nagesh V., Aurora S.K., Gelman N. Periaqueductal gray matter dysfunction in migraine and chronic daily headache may be due to free radical damage. J Headache Pain 2001; 2: 33—41.

9. Welch K.M. Brain hyperexcitability: the basis for antiepileptic drugs in migraine prevention. Headache 2005; 45: Suppl 1: 25—32.

10. White H.S. Molecular pharmacology of topiramate: managing seizures and preventing migraine. Headache 2005; 45: Suppl 1: 48—56.

Поступила 15.05.05

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006