Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
13
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
274.79 Кб
Скачать

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Генетический анализ неврологических симптомов в семьях больных шизофренией

М.В. АЛФИМОВА, Г.Л. ЛЯШЕНКО, В.Е. ГОЛИМБЕТ

A genetic analysis of neurological symptoms in schizophrenic families

M.V. ALFIMOVA, G.L. LYASHENKO, V.E. GOLIMBET

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Цель работы состояла в уточнении данных о накоплении определенных неврологических симптомов у взрослых больных шизофренией и их родственников и в оценке наследуемости неврологических аномалий в семьях больных шизофренией. Результаты стандартизованного клинического неврологического обследования 95 больных шизофренией, 169 их родственников двух возрастных групп и 35 практически здоровых лиц показали следующее: неврологические аномалии у больных шизофренией и их родственников не образуют постоянного, локализуемого паттерна, затрагивая самые разные функции; каждый из симптомов, за исключением вегетативных, встречается в семьях больных с небольшой частотой, аналогичной таковой в контрольной группе; как суммарный неврологи- ческий показатель, так и обобщенные показатели двух категорий наиболее часто встречавшихся расстройств — двигательных и вегетативных не обнаруживают значимой генетической детерминации. Таким образом, неврологи- ческие симптомы, выявляемые при клиническом неврологическом обследовании взрослых родственников больных, не могут быть маркерами генетического риска развития шизофрении.

Ключевые слова: шизофрения, неврологические симптомы, генетика.

To investigate an accumulation of certain neurological signs in patients with schizophrenia and their relatives and to estimate heritability of neurological abnormalities, 95 patients, 169 relatives and 35 healthy subjects have been studied using standardized clinical neurological examination. Neurological abnormalities in patients and their relatives did not form a constant and localized pattern and exerted an influence on various functions. A frequency of each symptom, with an exception of autonomic ones, was low both in families and controls. A total neurological index as well as generalized indices of 2 categories of most frequent disorders – motor and autonomic – did not reveal a significant genetic determination. Therefore, neurological symptoms detected during the clinical neurological examination of the relatives may be considered as markers of genetic risk for schizophrenia.

Key words: schizophrenia, neurological symptoms, genetics.

Известно, что у больных шизофренией имеются отдельные неврологические симптомы, которые не могут быть связаны с влиянием лечебных средств [4, 7, 9]. Неврологические аномалии обнаружены также у непораженных родственников больных, включая соблизнецов [16], сиблингов [3, 5, 10, 12, 19], родителей [12] и в потомстве больных [1, 13, 14, 18]. Более того, в семьях больных шизофренией обнаружена корреляция в степени выраженности неврологи- ческих симптомов у отдельных членов семьи [5, 10, 11, 19]. Эти данные позволяют предположить, что неврологическая симптоматика в семьях больных в определенной мере может отражать генетическую предрасположенность к шизофрении.

К вероятным неврологическим маркерам высокого риска возникновения шизофрении относят [1]

© Коллектив авторов, 2006

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2006;106: 1: 49—52

такие выявляемые в детском возрасте проявления, как функциональная двигательная недостаточность коркового и подкоркового компонентов движений, нарушения в системе иннервации взора, динамические расстройства регуляции мышечного тонуса на фоне мышечной гипотонии, орофациальные гиперкинезы. У взрослых родственников в данном аспекте рассматривают патологию рефлексов и аномалии черепных нервов [5, 10, 18], а также мягкие неврологические симптомы — нарушения сложной моторной координации, динамического праксиса и сложной чувствительности [3, 10, 12, 18]. Но соотносительный вклад генотипа и среды в формирование неврологических аномалий в семьях больных шизофренией до сих пор не оценивался.

Цель данной работы состояла в уточнении возможного накопления определенных неврологических симптомов у взрослых родственников больных, выяснении того, могут ли неврологические симптомы служить маркерами генетического риска шизофрении, и в оценке наследуемости неврологических аномалий в семьях больных шизофренией.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006

49

Nv_1_06_.p65

49

20.12.2005, 10:38

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Материал и методы

Неврологически были обследованы 337 больных шизофренией и их родственников первой степени родства из 98 семей, а также 38 здоровых лиц без наследственной отягощенности психическими заболеваниями (контрольная группа).

Выборка больных формировалась из пациентов, находившихся на лечении в клинических отделениях Научного центра психического здоровья РАМН. Здоровые лица (контроль) были приглашены к исследованию через объявление в газете.

На каждого обследованного была заполнена карта из 159 пунктов, в которой фиксировались демографические характеристики испытуемого, наличие заболеваний, которые могли служить причиной неврологических отклонений; жалобы обследуемого и самое главное — наличие различных неврологических и нейропсихологических нарушений и их выраженность, которая оценивалась в баллах от 0 до 3 в соответствии с разработанным глоссарием. Неврологиче- ские симптомы были сгруппированы следующим образом: аномалии черепных нервов, двигательные расстройства, расстройства чувствительности (простой), мозжечковые нарушения, вегетативные нарушения.

После анализа полученных данных из выборки были исключены лица, у которых неврологическая симптоматика могла объясняться не связанными с шизофренией причинами. Критериями исключения из исследования являлись: наличие одного из следующих диагнозов — детский церебральный паралич, травматическая энцефалопатия, хронический алкоголизм, церебральный атеросклероз; указания в анамнезе на сотрясение мозга или нейроинфекции с лече- нием в стационаре; наличие соматических заболеваний, которые могут повлечь за собой неврологиче- скую патологию; возраст старше 60 лет.

В результате в основной группе — больных шизофренией (пробандов) из 98 остались 95 человек — 59 мужчин и 26 женщин в возрасте 27,3±8,4 года. Из родственников без расстройств шизофренического спектра были сформированы две экспериментальные группы — старшая и младшая. В старшую включили 117 родителей пробандов (50 мужчин, 67 женщин, возраст 50,4±6,8 года), в младшую — 42 сиблинга и 10 детей больных (30 мужчин, 22 женщины, возраст 26,0±10,6 года).

Контрольная группа состояла из 35 человек (12 мужчин, 23 женщины, возраст 37,0±12,9 года).

Для каждого испытуемого вычисляли ряд интегральных показателей: подсчитывали сумму баллов по разным видам расстройств (двигательных, мозжечковых и пр.) для получения суммарных неврологиче- ских показателей. Выделенные группы сравнивали по наличию и выраженности отдельных симптомов и интегральным показателям; на этой основе был проведен генетический анализ.

Генетический анализ заключался в компонентном разложении фенотипической дисперсии интегральных неврологических показателей методом наименьших квадратов [15]. Предварительно соответствующие показатели были трансформированы с помощью извлечения квадратного корня для приближения к нормальному распределению. Для разложения дисперсии вычисляли коэффициенты межклассовой

50

корреляции в парах родитель — ребенок и в парах разнополых сиблингов с учетом пола, а также внутриклассовой корреляции в парах однополых сиблингов. Полная модель предполагала получение оценок (% к общей дисперсии) Ga — аддитивной генетической компоненты, обусловленной суммарным действием генов, Ес — общесредовой компоненты ковариации между родственниками, обусловленной принадлежностью к общему дому и одному поколению, и Ew — компоненты индивидуальной среды. Наиболее подходящей моделью считалась включавшая наибольшее количество компонент, ни одна из которых не была отрицательной и ошибка которой не была слишком большой (не превышала в несколько раз значения самой компоненты) [2].

Результаты и обсуждение

Неврологические симптомы, наиболее часто встретившиеся в нашей выборке, представлены в табл. 1. Наличие хотя бы одного симптома отмечено у 94% больных, 89 и 87% соответственно в старшей и младшей группе родственников и у 94% здоровых (контроль). Эти данные согласуются с утверждениями, что неврологические аномалии у больных шизофренией и их родственников не образуют постоянного, локализуемого паттерна, затрагивая самые разные функции [10], и каждый из симптомов, за исключением вегетативных, встречается в семьях больных с невысокой частотой [6]. При сравнении с контрольной группой оказалось, что указанные симптомы обнаруживались преимущественно с такой же вероятностью и у здоровых испытуемых без наследственной отягощенности психическими заболеваниями.

Чаще других в семьях больных встречались вегетативные расстройства и патология рефлексов, а расстройства чувствительности практически отсутствовали. Симптомы нарушения функции черепных нервов и мозжечковые в этом отношении занимали промежуточное положение.

Различия между группами оказались значимыми только в частоте симптомов повышения всех сухожильных рефлексов, скованности, тремора рук и головы, которые были наиболее характерны для больных. При этом есть основание предположить, что скованность и тремор у больных связаны с психофармакотерапией и служат проявлениями лекарственного паркинсонизма.

Больные значимо отличались от других обследуемых выраженностью двигательных расстройств, а кроме того, от младших родственников суммарным неврологическим показателем. Других достоверных разли- чий между группами установлено не было (табл. 2).

В литературе имеются указания на то, что больные значимо отличаются от обследованных контрольных групп рядом неврологических индексов, а их родственники занимают промежуточное положение, часто обнаруживая лишь небольшие отклонения от нормы. В нашем исследовании существенных различий между членами семей больных шизофренией и группой здоровых обнаружено не было. Это в существенной степени может быть объяснено высокой частотой неврологических аномалий в контрольной группе изза использованного нами способа ее формирования. Вполне вероятно, что пройти неврологическое обследование выразили готовность лица с какими-либо «неврологическими проблемами». Это подтверждается и

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006

Nv_1_06_.p65

50

20.12.2005, 10:38

ГЕНЕТИКА ШИЗОФРЕНИИ

Таблица 1. Частота неврологических симптомов в разных группах обследованных, %

 

Больные

Cтаршие

Младшие

Kонтрольная

Симптомы

родственники

родственники

группа

(n=95)

 

(n=117)

(n=52)

(n=35)

 

 

 

 

 

 

 

Патология черепных нервов

19

13

13

23

парез лицевого нерва центральный

13

8

6

11

нарушение функций

8

7

4

3

подъязычного нерва

 

 

 

 

нистагм

7

3

8

14

Двигательные расстройства

51

19

17

17

скованность1

32

0

0

0

повышение всех сухожильных

20

10

14

12

рефлексов2

 

 

 

 

повышение сухожильных

5

5

2

6

рефлексов по гемитипу

 

 

 

 

тремор рук, головы3

28

6

10

12

Расстройства чувствительности

1

3

0

0

полиневрический вид

0

3

0

0

Мозжечковые симптомы

11

3

2

6

атаксия в ногах

6

2

2

3

атаксия в руках

5

3

2

6

Вегетативные расстройства

78

77

67

74

гипергидроз

34

36

23

34

дермографизм красный

35

33

35

34

конечности холодные (влажные)

33

21

29

31

конечности горячие (влажные)4

28

30

14

17

Примечание. Значимость различий между обследованными группами в частоте соответствующих симптомов с учетом степени выраженности: 1 — χ2=71,6, df=6, p=0,00; 2 — χ2=14,3, df=6, p=0,03; 3 — χ2=23,8, df=6, p=0,00; 4 — χ2=17,5, df=9, p=0,04.

Таблица 2. Различия между группами в выраженности симптомов, баллы

 

 

 

 

 

Значимые

 

Больные

Старшие

Младшие

Kонтрольная

различия между

Группа расстройств

родственники

родственники

группа

группами

(1)

 

(2)

(3)

(4)

по критерию

 

 

 

 

 

 

 

Манна — Уитни

 

 

 

 

 

 

Патология черепных нервов

0,5±1,1

0,3±0,8

0,3±0,7

0,4±0,0

Двигательные

0,8±0,9

0,3±0,7

0,3±0,7

0,4±1,0

p1—4=0,00

 

 

 

 

 

p1—2=0,00

 

 

 

 

 

p1—3=0,00

Чувствительные

0

0,0±0,3

0

0

Мозжечковые симптомы

0,1±0,4

0,0±0,3

0,0±0,3

0,1±0,4

Вегетативные

3,5±2,5

3,6±2,9

2,9±2,8

3,7±2,9

Суммарный показатель

4,9±3,1

4,3±3,3

3,5±3,1

4,5±3,4

p1—3=0,01

тем, что большее число жалоб практически здоровые лица предъявляли по сравнению с больными и их родственниками. Но в связи с этим следует заметить, что высокая распространенность неврологических симптомов в группах лиц из общей популяции (в контрольных группах) ранее была отмечена и другими авторами [8, 10, 17]. Например, A. Rossi и соавт. [17] зафиксировали неврологические симптомы у 95% здоровых взрослых людей, а в работе B. Illowsky и соавт. [8] хотя бы один неврологический симптом наблюдался у 95% здоровых подростков (против 100% у больных шизофренией). Приведенные показатели практически совпадают и с частотой неврологических симптомов в нашей контрольной группе (94%). Такой высокий уро-

вень неврологических аномалий в контроле, естественно, может маскировать связь между ними и определенным заболеванием и наследственной предрасположенностью к нему.

С другой стороны, полученные результаты, согласно которым распространенность различных неврологических симптомов у больных близка к таковой

âконтрольной группе и выше, чем у их родственников, особенно молодого возраста, можно трактовать

âпользу мнения, что различные поражения мозга, проявляющиеся неврологическими симптомами, будучи не связаны с генетической предрасположенностью к заболеванию и возникая с обычной для популяции в целом частотой, могут являться дополнитель-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006

51

Nv_1_06_.p65

51

20.12.2005, 10:38

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Таблица 3. Наследуемость неврологических нарушений в семьях больных

 

Kорреляции между

Kомпоненты фенотипической дисперсии

 

родственниками

 

 

 

 

Показатель

 

 

 

 

 

родитель —

между

аддитивный

общая

индивидуальная

 

 

потомок

сиблингами

 

генетический

среда

среда

 

(n=260)

(n=68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Суммарный показатель

0,09

–0,12

8,6±11,2

0

91,4±11,2

Скорректированный суммарный

0,08

–0,10

7,9±11,2

0

92,1±11,2

показатель

 

 

 

 

 

Двигательные расстройства

–0,01

0,11

0

11,0±12,3

89,0±12,3

Двигательные расстройства с

–0,06

0,08

0

8,3±12,3

91,7±12,3

коррекцией

 

 

 

 

 

Вегетативные расстройства

–0,03

–0,04

0

0

100

 

 

 

 

 

 

ным средовым фактором риска у лиц, генетически

ческих симптомов все же присутствует. Однако зна-

уязвимых в отношении шизофрении.

чения относительного риска для различных групп нев-

При использовании метода разложения феноти-

рологических симптомов, полученные в одном из этих

пических дисперсий суммарного неврологического

исследований [5] (значения относительного риска

показателя, а также обобщенных показателей наибо-

задают верхнюю границу возможной наследственной

лее часто встречавшихся расстройств — двигательных

детерминации признака), были невысокими, это по-

и вегетативных (табл. 3) значимой генетической де-

зволило авторам заключить, что неврологические

терминации этих признаков выявлено не было. Кор-

симптомы не являются перспективным эндофеноти-

рекция суммарного неврологического и двигательно-

пом для молекулярно-генетических исследований

го индекса, которая состояла в исключении симпто-

шизофрении.

мов лекарственного паркинсонизма (скованности и

Полученные данные свидетельствуют о том, что

тремора), к повышению оценок наследуемости не

неврологические нарушения не специфичны для

привела. Корреляции между родственниками были

больных шизофренией и их родственников и не свя-

очень низкими (см. табл. 3). Ранее в нескольких иссле-

заны с генетической детерминацией болезни. Таким

дованиях [5, 10, 19] была выявлена ковариация по

образом, неврологические симптомы, выявляемые

неврологическим нарушениям между больными ши-

при клиническом неврологическом обследовании

зофренией и их сиблингами, что, по-видимому, мож-

взрослых родственников больных, не могут являть-

но считать указанием на то, что в некоторых случаях

ся маркерами генетического риска развития шизо-

генетическое влияние на формирование неврологи-

френии.

ЛИТЕРАТУРА

1.Горюнова А.В. Неврологические предшественники и маркеры предрасположенности к шизофрении (проспективное исследование детей раннего возраста из группы высокого риска по шизофрении): Автореф. дис. ... ä-ðà ìåä. íàóê. Ì 1995.

2.Трубников В.И., Гиндилис В.М. Табличный метод компонентного разложения фенотипической дисперсии на основе корреляций между родственниками. Генетика 1981; 16: 2034—2043.

3.Chen Y.L., Chen Y.H., Mak F.L. Soft neurological signs in schizophrenic patients and their nonpsychotic siblings. J Nerv Ment Dis 2000; 188: 84—89.

4.Dazzan P., Murray R.M. Neurological soft signs in first-episode psychosis: a systematic review. Br J Psychiat 2002; 181: 50—57.

5.Egan M.F., Hyde N.M., Bonomo J.B. et al. Relative risk of neurological signs in siblings of patients with schizophrenia. Am J Psychiat 2001;

158:1827—1834.

6.Griffiths T.D., Sigmundsson Ò., Takei N. et al. Neurological abnormalities in familial and sporadic schizophrenia. Brain 1998; 121: 191—203.

7.Heinrichs D.W., Buchanan R.W. Significance and meaning of neurological signs in schizophrenia. Am J Psychiat 1988; 145: 11—18.

8.Illowsky Â., Garvey Ì., Jacobsen L. et al. Abnormal neurologic maturation in adolescents with early-onset schizophrenia. Am J Psychiat 2001; 158: 118—122.

9.Ismail Â.Ò., Cantor-Graae E., Cardenal S., McNeil T.F. Neurological abnormalities in schizophrenia: clinical, etiological and demographic correlates. Schizophr Res 1998; 30: 229—238.

10.Ismail Â., Cantor-Graae E., McNeil T.F. Neurological abnormalities in schizophrenic patients and their siblings. Am J Psychiat 1998;

155:84—89.

11.Kelly B.D., Cotter D., Denihan C. et al. Neurological soft signs and dermatoglyphic anomalies in twins with schizophrenia. Eur Psychiat 2004; 19: 159—163.

12.Kinney D.K., Yurgelun-Todd D.A., Woods B.T. Neurologic signs of cerebellar and cortical sensory dysfunction in schizophrenics and their relatives. Schizophr Res 1999; 35: 99—104.

13.Lawrie S.M., Byrne M., Miller P. et al. Neurodevelopmental indices and the development of psychotic symptoms in subjects at high risk of schizophrenia. Br J Psychiat 2001; 178: 524—530.

14.Marcus J., Hans S.L., Mednick S.A. et al. Neurological dysfunctioning in offspring of schizophrenics in Israel and Denmark. A replication analysis. Arch Gen Psychiat 1985; 42: 753—761.

15.Nance W.E., Corey L.A. Genetic models for the analyses of the data from the families of identical twins. Genetics 1976; 83: 811—826.

16.Niethammer R., Weisbrod M., Schiesser S. et al. Genetic influence on laterality in schizophrenia? A twin study of neurological soft signs. Am J Psychiat 2000; 157: 272—274.

17.Rossi A., de Cataldo S., Di Michele V. et al. Neurological soft signs in schizophrenia. Br J Psychiat 1990; 157: 735—739.

18.Schubert E.W., McNeil T.F. Prospective study of neurological abnormalities in offspring of women with psychosis: birth to adulthood. Am J Psychiat 2004; 161: 1030—1037.

19.Yazici A.H., Demir Â., Yazici K.M., Gogus A. Neurological soft signs in schizophrenic patients and their nonpsychotic siblings. Schizophr Res 2002; 58: 241—246.

Поступила 25.05.05

52

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006

Nv_1_06_.p65

52

20.12.2005, 10:38

Соседние файлы в папке 2006