Журнал неврологии и психиатрии / 2006 / NEV_2006_01_10
.pdfКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
Возможность применения низких доз налоксона при лечении героиновой наркомании
А.В. НАДЕЖДИН, С.В. ЛИТВИНОВА, Е.Ю. ТЕТЕНОВА, И.В. МИХАЛЕВ
A possibility of the use of low naloxone dosages in the treatment of heroin dependence
A.V. NADEZHDIN, S.V. LITVINOVA, E.YU. TETENOVA, I.V. MIKHALEV
Национальный научный центр наркологии Министерства здравоохранения и социального развития России, Москва; Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Проблема эффективного лечения героиновой наркомании остается трудно разрешимой как на клиническом, так и на медико-биологическом уровне задачей. Последние несколько десятилетий внимание исследователей привлекают так называемые антагонисты опиатных рецепторов — гидрохлорид налоксона и налтрексон. В клинической наркологии и токсикологии налоксон применяется в качестве антидота при тяжелой интоксикации опиоидами. Антагонистические свойства этого препарата объясняют эффективность его использования при лечении героинового (опийного) абстинентного синдрома (АС) методом «рапидной (ультрабыстрой) дезинтоксикации» [9].
Рассматривая терапевтическое воздействие налоксона, следует принимать во внимание положения, сформулированные С.В. Литвиновой и соавт. [5], которые считают, что основу формирования наркотической зависимости формирует дисбаланс нейрохимического субстрата функциональных систем мозга, ответственных за формирование влече- ний.
Одним из механизмов биологической инактивации эндогенных опиоидов является их протеолитическое расщепление, которое осуществляется и контролируется активностью пептидгидролаз [1, 10, 15, 16], в частности энкефалиназы А (ЕС 3.4.24.11) [11, 12, 14]. С.В. Литвиновой и соавт. [5—7] показана роль энкефалиназы А в формировании состояний морфинной толерантности/зависимости, а также доказана возможность использования малых доз налоксона (в которых он проявляет свойства ингибитора энкефалиназы А) для подавления толерантности, а затем и зависимости на экспериментальной модели опийной наркомании. Согласно сформулированной этими авторами гипотезе, при хрониче- ском введении морфина постепенно повышается активность энкефалиназы как ответная реакция организма на постоянное увеличение выделения эндогенных опиоидов. Хрониче- ское введение налоксона в дозах, ингибирующих энкефалиназу, приводит к возрастанию содержания эндогенных опиоидов и проявлению анальгетического эффекта.
В ранее проведенном нами исследовании парентерального применения налоксона гидрохлорида (0,4—0,2 мг) у подростков с диагнозом героиновой наркомании было показано, что на 15-й день отмены наркотика происходят достоверное увеличение времени полужизни лейэнкефалина в сыворотке крови и тенденция к повышению порогов термоноцицептивных реакций [8].
При планировании изучения эффективности малых доз налоксона парентеральный путь оказался технически неудобным ввиду необходимости забора из ампулы медицинским шприцем небольших по объему количеств препарата.
© Коллектив авторов, 2006
Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2006;106: 1: 56—57
Энтеральный путь введения препарата также малоперспективен ввиду его низкой биологической доступности. Наиболее полно отвечающим задачам исследования и свойствам налоксона гидрохлорида является интраназальный путь введения, который особенно широко используется для гормональных субстанций и веществ пептидной природы, которые легко разрушаются при энтеральном введении и не достигают ЦНС при парентеральном [3, 4].
Целью настоящего исследования была разработка метода применения низких доз налоксона гидрохлорида путем его повторного интраназального введения для устранения влечения к наркотику на стадии выхода из АС.
Материал и методы
Наблюдали в стационаре 50 больных героиновой наркоманией, диагностированной по критериям МКБ-10. Средний возраст их составлял 21,3±1,2 года, средняя продолжительность систематического употребления героина — 2,2±0,3 года. Суточная доза героина в среднем равнялась 1,25±0,35 г. АС у обследованных больных развивался через 18—24 ч после заключительного приема наркотика и проявлялся обыч- ными для героиновой наркомании симптомами — интенсивными мышечными и суставными сенесталгиями, массивными вегетативными расстройствами, астенией, дисфорическим фоном настроения, патологическим влечением к наркотику. Они достигали максимума на 2—3-й день пребывания в стационаре, на 6—8-й день основные проявления постепенно редуцировались. У 41 больного клиниче- ские проявления АС были расценены как средней степени тяжести, у 9 — как тяжелые.
С целью купирования АС больным назначалась стандартная терапия: аминазин 200 мг, феназепам до 6 мг в сутки, сонапакс до 300 мг в сутки внутрь. В качестве гипнотического средства при выраженных инсомнических расстройствах на ночь назначали две таблетки донормила. Дополнительно вводили 50—100 мг аминазина внутримышеч- но, 5 мг галоперидола в сочетании с кордиамином подкожно. Если АС сопровождался психомоторным возбуждением, в течение суток дополнительно применяли тизерцин или аминазин внутримышечно в дозе до 200 мг в сутки в соче- тании с кордиамином. Препараты, оказывающие частично агонистическое действие на опиоидные рецепторы (трамадол), не назначали.
Динамика синдрома отмены и последующего постабстинентного состояния у всех больных была достаточно типичной и соответствовала описанной в литературе [2]. Под влиянием вышеуказанной терапии острые проявления героинового АС были нивелированы. Состояние характеризовалось выраженной астенией и сомнолентностью. В стадии редукции абстинентных расстройств наблюдалось уменьшение астенических проявлений в сочетании с актуализацией патологического влечения к наркотику. С целью его кор-
56 |
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006 |
Nv_1_06_.p65 |
56 |
20.12.2005, 10:38 |
рекции использовали производные алифатических фенотиазинов, в частности тизерцин или аминазин перорально, в курсовой дозе до 300 мг и/или зуклопентиксол в суточной дозе до 30 мг.
Клиническая картина актуализации патологического влечения к наркотику проявлялась сильным желанием возобновить прием наркотика, аффективными расстройствами гипотимно-дисфорической структуры, которые в большинстве случаев мы рассматриваем как закономерную эмоциональную реакцию на депривацию наркотиков, а не как коморбидную аффективную патологию.
Больные случайным образом были разделены на две группы. Пациенты первой группы (25) дополнительно к вышеуказанному психофармакологическому лечению с первого дня получали гидрохлорид налоксона 4 раза в день на протяжении всего курса стационарного лечения (30—45 дней). Пациенты второй группы — контрольной (тоже 25) полу- чали только базисное психофармакологическое лечение.
Доза налоксона определялась в соответствии с данными V. Kayser и соавт. [13], которые отмечали анальгетиче- ское действие налоксона гидрохлорида у животных при дозе 3 мкг/кг внутривенно. Мы применяли препарат интраназально по одной капле в каждый носовой ход (что составляло 40 мкг). Раствор налоксона гидрохлорида после вскрытия ампулы шприцем переносили в стерильный стеклянный контейнер, откуда забирали медицинской пипеткой, при- чем после вскрытия ампулы его использовали на протяжении не более 12 ч.
При планировании исследования мы столкнулись с рядом методологических трудностей. Раствор гидрохлорида налоксона обладает специфическими органолептическими свойствами, что не позволило подобрать физиологически индифферентное вещество, которое выступило бы в каче- стве плацебо. Поэтому изучение действия малых доз налоксона проводилось в открытом рандомизированном плаце- бо-неконтролируемом исследовании.
ЛЕЧЕНИЕ НАРКОМАНИЙ
Результаты и обсуждение
Основным методом исследования был клинико-психо- патологический, для количественной оценки результатов использовалась стандартизованная карта исследования больных наркоманиями. Применение налоксона в указанных дозах у больных героиновой наркоманией не приводило к усилению проявлений синдрома отмены, но эффект интраназального введения препарата не был также клинически очевидным с момента назначения. Вместе с тем больные, получавшие налоксон, субъективно легче переносили абстиненцию, чем пациенты контрольной группы. Разница между группами становилась заметной в так называемом «постабстинентном периоде». На 10—14-й день лечения у 18 (72%) больных основной группы стабилизировался фон настроения, уменьшалась частота и выраженность аффективных реакций по сравнению с контрольной группой (11 че- ловек — 44%). Уровень влечения к потреблению одурманивающих средств по клиническим критериям (меньшее число случаев отказа от лечения, редукция поискового поведения по отношению к наркотикам) к 21-му дню лечения в основной группе также был ниже и у 15 (60%) больных квалифицировался как слабо выраженный. В то же время в контрольной группе только у 36% больных признаки патологического влечения оценивались как слабо выраженные. Эффектом интраназального введения налоксона являлось также то, что в основной группе удалось снизить на 20— 30% средние терапевтические дозы основных психотропных медикаментов — аминазина и зуклопентиксола.
Проведенное исследование дает основание утверждать, что развиваемое в последние годы весьма перспективное направление исследований — оценка эффективности малых доз налоксона в клинике для лечения опийной зависимости позволит заполнить недостающий патогенетический компонент в системе фармакологического лечения этого заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1.Азарян А.В. Пептидгидролазы нервной системы и их биологи- ческие функции. Ереван: Айастан 1989.
2.Винникова М.А. Постабстинентное состояние при героиновой наркомании (клиника и лечение). Съезд психиатров России, 13-й: Тезисы. М 2000; 233.
3.Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств. Качественная клиническая практика 2002; 1.
4.Каменский А.А., Сарычев Н.Ю., Батурин Е.Ю., Ашмарин И.П. Интраназальное введение регуляторных пептидов. Вестн АМН
ÑÑÑÐ 1988; 10: 43—47.
5.Литвинова С.В., Козлов А.Ю., Калюжный Л.В. Энкефалиназные механизмы резистентности и толерантности к анальгетическому эффекту морфина у крыс. Сообщение I. Различие эффектов действия D-фенилаланина у морфинчувствительных, морфинтолерантных и морфинрезистентных. Бюл экспер биол 1993;
116:7: 6—9.
6.Литвинова С.В., Шульговский В.В., Панченко Л.Ф. и др. Налоксон как блокатор морфинной толерантности: экспериментальное исследование. Вопр наркол 1997; 4: 49—53.
7.Литвинова С.В., Калюжный А.Л., Башарова Л.А. и др. Патогенетические подходы к терапии экспериментальной опийной наркомании малыми дозами налоксона. Междунар мед журн 1999; 5—6: 344—347.
8.Литвинова С.В., Надеждин А.В. Шульговский В.В. и др. Применение малых доз налоксона в комплексной терапии постабстинентного героинового синдрома: энкефалиназные механизмы. Бюл экспер биол 2001; 11: 535—537.
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 1, 2006
9.Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Ускоренная детоксикация при опийной наркомании: фармакологическая основа и терапевти- ческие возможности. Психиат и психофармакол 2002; 4: 3: 92— 96.
10.de la Baum S., Gros C., Yi C. et al. Selective participation of both “enkephalinase” and aminopeptidase activities in the metabolism of endogenous enkephalins. Life Sci 1982; 31: 16—17: 1753—1756.
11.Fournie-Zaluski M.C. Design and evaluation of inhibitors of enkephalin degrading enzymes. Neurochem Int 1985; 12: 3: 375—383.
12.Gudehithlu K. et al. Beta-endorphin and methionine-enkephalin levels in discrete brain regions, spinal cord, pituitary gland and plasma of morphine tolerant-dependent and abstinent rats. Brain Res 1991;
553:2: 284—290.
13.Kayser V., Besson J.M., Guilbaud G. Analgesia produced by low doses of the opiate antagonist naloxone in arthritic rats is reduced in mor- phine-tolerant animals. Brain Res 1986; 371: 1: 37—41.
14.Malfroy B. et al. Regional distribution of a high-affinity enkephalindegrading peptidase (enkephalinase) and effects of lesions suggest localization in the vicinity of opiate receptors in brain. Neurosci Lett 1979; 11: 3: 329—334.
15.Matsas R. et al. Molecular basis of neural function. Tucek et al. (eds.). Prague 1986; 107.
16.Shaw S.G., Look W.F. Localisation and characterisation of aminopeptidases in the CNS and the hydrolysis of enkephalin. Nature 1978; 274: 5673: 816—817.
Поступила 15.08.05
57
Nv_1_06_.p65 |
57 |
20.12.2005, 10:38 |