Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_10_048

Нозологическая самостоятельность шизоаффективного психоза (ШАП) является предметом непрекращающихся дискуссий среди психиатров, особенно в связи с подготовкой новой редакции международных классификаций DSM-V и МКБ-11. Несмотря на то, что эти дискуссии ведутся уже не одно десятилетие, сфокусированы они как правило, на клинических проявлениях, отличающих ШАП от других типов эндогенных психозов. Использовать биологические данные, в том числе на генетическом уровне, для разграничения ШАП, аффективных психозов и шизофрении предлагается в целом ряде статей обзорного или дискуссионного характера [5, 6, 12]. В то же время, конкретных исследований в этой области, которые могли бы расширить рамки ведущихся дискуссий, накоплено крайне мало.

Первая попытка найти различия между ШАП и приступообразной шизофренией на молекулярно-генетичес-

© Коллектив авторов, 2010

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:10:48

ком уровне была предпринята авторами настоящей публикации [1]. Было проведено определение вариантов 3 генов — рецептора серотонина типа 2А (5-HTR2A), переносчика серотонина (5-HTTLPR) и мозгового нейротрофического фактора — BDNF (brain-derived neurotrophic factor) в группах больных приступообразной шизофренией, ШАП и контрольной группе психически здоровых лиц. Диагноз ШАП определялся по критериям МКБ-10 и ставился всем больным, у которых наблюдались состояния шизоаффективной структуры.

Из литературы [8, 11, 13] известно, что генотип СС в полиморфном сайте Т102С гена 5-HTR2A связан с ши-

1 В МКБ-10 ШАП трактуется как эпизодическое расстройство, при котором выражены как аффективные, так и шизофренические симптомы.

1e-mail: golimbet@mail.ru

зофренией, генотип SS в полиморфном сайте 5-HTTLPR гена переносчика серотонина ассоциируется с аффективными проявлениями, а генотип ValVal в полиморфном сайте Val66Met гена BDNF — как с шизофренией, так и с аффективными расстройствами. Было обнаружено, что в группе больных ШАП имеет место увеличение частоты генетических вариантов и их сочетаний, связанных как с аффективными симптомами (SS и SS + ValVal), так и с проявлениями шизофрении (СС), а при приступообразной шизофрении преобладали варианты, имеющие отношение только к шизофреническим симптомам (СС). Таким образом, распределение вариантов изученных генов в группе больных ШАП соответствовало определению этого заболевания, приведенному в МКБ-10. В 2009 г. было опубликовано исследование британских ученых [10], также посвященное проблеме дифференциации ШАП и шизофрении с использованием молекулярно-генетического подхода. В качестве гена-кандидата был выбран один из генов (использованных и в нашей работе) — BDNF. Результаты этого исследования подтвердили полученные нами данные о том, что частота варианта ValVal была выше в группе больных ШАП.

Настоящая работа является развитием ранее начатых исследований, направленным на решение задач клиниконозологической дифференциации ШАП. В соответствии с концепцией, разрабатываемой в отделе по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного центра психического здоровья (НЦПЗ) РАМН Г.П. Пантелеевой и П.В. Бологовым [3, 4] о нозологической неоднородности психозов шизоаффективной структуры, клинически обосновывается выделение нозологически самостоятельного ШАП. Согласно этой концепции ШАП трактуется как непрогредиентное эндогенное заболевание, текущее аффективными циркулярными фазами (депрессивными, маниакальными, смешанными). В период циркулярных фаз вне взаимосвязи с ними развивается экзогенно спровоцированное острое транзиторное психотическое состояние по типу шизофренической реакции с картиной свойственных шизофрении психических симптомов (бреда восприятия, галлюцинаторнопараноидных до синдрома Кандинского—Клерамбо и парафренного), по миновании которых не обнаруживается негативного личностного сдвига. Согласно предлагаемой концепции, нозологически самостоятельный ШАП клинически диагностируется в 2 вариантах — «ядерном», с наиболее типичными признаками нозологически самостоятельного заболевания, и «краевом», или промежуточном между «ядерным» вариантом ШАП и шизоаффективным вариантом приступообразной шизофрении как прогредиентным заболеванием, текущим с аффективнобредовыми синдромами шизоаффективной структуры в приступах. Согласно выдвинутой концепции, «ядерный» вариант ШАП и шизоаффективный вариант шизофрении нозологически и клинически различны и располагаются на противоположных полюсах в систематике шизоаффективных расстройств.

Цель работы заключалась в сравнении частоты генотипов в нозологически разных группах больных ШАП.

С учетом ранее полученных нами данных и в свете выдвинутой клинической концепции о нозологической самостоятельности ШАП, мы предположили, что обнаруженные ранее отличия в частоте генетических вариантов, характерных для общей группы больных ШАП, в наи-

большей степени сохранятся только для его «ядерного» варианта.

Материал и методы

В соответствии с поставленной целью исследования были обследованы 149 больных, у которых в соответствии с критериями МКБ-10 было диагностировано шизоаффективное расстройство (F25). Возраст пациентов к периоду первой манифестации заболевания у всех был более 20 лет.

При нозологической оценке заболевания Г.П. Пантелеевой и П.В. Бологовым [3, 4] были сформированы следующие группы пациентов: у 39 больных был диагностирован «ядерный» вариант ШАП, у 57 — «краевой» вариант ШАП, у 53 — шизоаффективный вариант приступообразной шизофрении. Для исключения определяющего влияния аффективных циркулярных расстройств в картине заболевания на молекулярно-генетические показатели была сформирована дополнительная группа больных приступообразной шизофренией с аффективно-бредовой картиной в приступах, но не шизоаффективной структуры (81 больной). Таким образом, общее число обследованных составило 230 человек (72 мужчины и 158 женщин).

Контрольная группа была сформирована на базе данных генотипирования психически здоровых лиц, проведенного ранее в лаборатории клинической генетики НЦПЗ РАМН. Она включала 328 человек и была сопоставима по полу и возрасту с исследуемыми группами больных.

Демографические и патогенетические сведения о больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Они свидетельствуют о том, что все включенные в исследование лица были сопоставимы по возрасту на момент обследования и по возрасту начала болезни. Все они были информированы о целях исследования и дали письменное согласие на участие в нем.

Генотипирование было проведено для 3 ранее изученных генов — 5-HTR2A, 5-HTTLPR и BDNF. Кроме того, в исследование был включен еще один ген — МТГФР, который кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу. Этот фермент участвует в метаболизме гомоцистеина

—аминокислоты, повышенный уровень которой в головном мозге связывают с развитием шизофрении [7]. В гене МТГФР был изучен полиморфизм С677Т, являющийся функциональным, т.е. изменяющим функцию кодируемого геном фермента. Аллель Т ассоциирован с более низкой активностью фермента и соответственно, с повышенным уровнем гомоцистеина. При гомозиготном носительстве (вариант ТТ) уровень ферментативной активности снижен примерно в 3 раза по сравнению с вариантом СС.

Молекулярно-генетическое исследование проводили следующим образом: ДНК из венозной крови выделяли фенол-хлороформным методом. Генотипирование осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции по методикам, описанным ранее для полиморфных маркеров 5-HTTLPR [11], Т102С [11], Val66Met [13] и C677Т [2]. Генотипы переносчика серотонина были получены для всех обследованных, рецептора серотонина — для 227 человек, мозгового нейротрофического фактора — для 228, МТГФР

—для 225.

Статистическую обработку данных проводили с использованием критерия χ2 Пирсона для сравнения частот

аллелей и генотипов и показателя «отношение шансов» (OR — odds ratio), оценивающего риск заболевания, связанный с наличием определенного генотипа.

Результаты и обсуждение

В табл. 2—5 представлены распределение и частота генотипов по всем изученным генам в группах с «ядерным» и «краевым» вариантами ШАП, шизоаффективными состояниями при шизофрении и аффективно-бредовыми картинами нешизоаффективной структуры в психотических приступах при шизофрении, а также в контрольной группе психически здоровых лиц.

Для того, чтобы проверить, в какой степени различия между больными ШАП и психически здоровыми, выявленные в нашем предыдущем исследовании [1], сохранят-

ся для отдельных подгрупп, изучаемых в настоящей работе, в особенности для нозологически самостоятельного ШАП, на первом этапе анализа данных было проведено сравнение распределения генотипов в 3 группах больных шизоаффективным расстройством также с контрольной группой. Для гена переносчика серотонина были обнаружены статистически значимые различия в распределении генотипов между контрольной группой, группой больных с «ядерным» ШАП и шизоаффективными вариантами шизофрении. В обеих группах больных частота генотипа SS, ассоциированного, по данным литературы, с аффективными расстройствами, была выше, чем в контрольной группе (соответственно 35,9 и 28,2% по сравнению с 15,9% в контроле). В группе больных с «краевым» вариантом ШАП частота этого генотипа также была выше (26,4%), чем в контроле, однако различия не достигали принятого уровня значимости (р=0,10). Распределение генотипов

совпадает, т.е. правомерно говорить о том, что эти данные определяются нозологической принадлежностью заболевания к шизофрении, а не особенностями психопатологической картины его проявлений.

Как показали результаты исследования, на основании полученных результатов можно рассчитать величину, оценивающую шансы правомерности постановки диагноза ШАП у больного с учетом его генотипов. Мы проверили несколько моделей, в которые включали различное число генотипов в разных сочетаниях и рассчитывали отношение шансов в каждом случае. Так, при наличии комбинации ValVal*SS и генотипа СС МТГФР шансы наличия

диагноза нозологически самостоятельного ШАП в его «ядерном» (типичном) варианте были выше в 2,7 раза (доверительный интервал при 95% уровне вероятности — 0,9—7,6), чем диагноза «шизофрения».

Следует отметить, что поскольку это исследование является первым в своем роде и выполнено на небольших выборках, полученные результаты можно рассматривать в качестве основы для проведения целенаправленных исследований, которые могут подтвердить правомерность выделения ШАП как самостоятельной диагностической категории в систематике эндогенных психозов.

ЛИТЕРАТУРА

1.Голимбет В.Е., Абрамова Л.И., Каледа В.Г. и др. Молекулярногенетические аспекты дифференциации шизоаффективного психоза и приступообразной шизофрении. Вестн РАМН 2007; 3: 3—7.

2.Голимбет В.Е., Лебедева И.С., Алфимова М.В. и др. Гены, связанные с метаболизмом гомоцистеина, и функция внимания у больных шизофренией и шизоаффективным психозом. Журн неврол и психиат 2010; 110: 6: 86—89.

3.Пантелеева Г.П., Бологов П.В. Клинико-нозологический подход к диагностике шизоаффективного психоза. Журн неврол и психиат 2002; 102: 9: 4—8.

4.Пантелеева Г.П., Бологов П.В. Шизоаффективный психоз: нозологическая оценка и дифференциальный диагноз. Журн неврол и психиат 2008; 108: 9: 4—10.

5.Averill P.M., Reas D.L., Shack A. et al. Is schizoaffective disorder a stable diagnostic category: a retrospective examination. Psychiat Q 2004; 75: 3: 215—227.

6.Benabarre A., Vieta E., Colom F. et al. Bipolar disorder, schizoaffective disorder and schizophrenia: epidemiologic, clinical and prognostic differences. Eur Psychiat 2001; 16: 3: 167—172.

7.Brown A.S., Susser E.S. Homocysteine and schizophrenia: from prenatal to adult life. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2005; 29: 1175— 1180.

8.Golimbet V.E., Alfimova M.V., Manandyan K.K. et al. 5HTR2A gene polymorphism and personality traits in patients with major psychoses. Eur Psychiat 2002; 17: 1: 24—28.

9.Golimbet V., Korovaitseva G., Abramova L., Kaleda V. The 844ins68 polymorphism of the cystathionine beta-synthase gene is associated with schizophrenia. Psychiat Res 2009; 170: 2—3: 168—171.

10.Lencz T., Lipsky R.H., DeRosse P. et al. Molecular differentiation of schizoaffective disorder from schizophrenia using BDNF haplotypes. Br J Psychiat 2009; 194: 4: 313—318.

11.Lesch K.P., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996; 274: 1527—1531.

12.Marneros A. Schizoaffective disorder: clinical aspects, differential diagnosis, and treatment. Curr Psychiat Rep 2003; 5: 3: 202—205.

13.Neves-Pereira M., Cheung J.K., Pasdar A. et al. BDNF gene is a risk factor for schizophrenia in a Scottish population. Mol Psychiat 2005; 10: 2: 208—212.