Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_10_017

В последнее десятилетие в психиатрии отмечается повышенный интерес к изучению начальных стадий шизофренического процесса. Об этом свидетельствует значительное увеличение количества публикаций, в которых представлены данные по разработке комплексных подходов для раннего выявления и оптимизации оказания помощи больным с впервые возникшими психотическими состояниями [2, 4, 7]. Поиск в интернет-ресурсе «MedLine» по сочетанию ключевых слов «шизофрения» и «первый эпизод» позволяет выявить более 7000 работ, касающихся данной тематики.

Актуальность проблемы обусловлена имеющимися данными о важности уточнения различных аспектов инициального периода болезни для прогноза дальнейшего течения шизофрении в зависимости от длительности периода заболевания, предшествовавшего началу терапии, а также патогенетических механизмов, лежащих в основе заболевания. По мнению ряда авторов [4, 10, 17, 22], раннее выявление и адекватное лечение первого эпизода шизофрении (ПЭШ) снижает «биологическую токсичность»

процесса, способствует ускорению наступления ремиссии, уменьшению социальных потерь, социальному восстановлению больных и позволяет прогнозировать вероятность благоприятного исхода болезни.

К настоящему времени установлено, что развитие психотической симптоматики связано с дофаминергической, серотонинергической, норадренергической и глутаматергической медиаторными системами мозга [8, 9, 11]. Определенное состояние этих систем (возбуждение или торможение) приводит к специфическим нейрохимическим изменениям в структурах мозга и связано с формированием тех или иных психопатологических проявлений заболевания [5].

Общеизвестным является и тот факт, что регуляция секреции гормонов осуществляется, в частности, моноаминами [3, 6, 13]. В связи с этим будет оправданным предположить, что изменение в функционировании дофаминергических, серотонинергических и норадренергических систем при шизофрении определенным образом затрагивает и эндокринную систему.

В контексте обсуждаемых вопросов несомненный интерес представляет эндокринологический подход (исследование гормональных показателей) к изучению проблемы ПЭШ, который, позволяя уточнить патогенетические механизмы развития шизофрении, может способствовать определению гормональных предикторов эффективности терапии и минимизировать развитие нейроэндокринных побочных эффектов при проведении нейролептической терапии.

Следует подчеркнуть, что в настоящее время ПЭШ является, пожалуй, единственной «моделью», дающей возможность исследовать взаимодействие между эндокринным дисбалансом и психическими расстройствами в «чистом виде», без воздействия психофармакотерапии.

Вместе с тем в доступной литературе этому аспекту проблемы ПЭШ уделено крайне мало внимания.

Целью данного исследования было изучение гормональных показателей, в определенной мере отражающих состояние нейромедиаторных систем у больных с ПЭШ в зависимости от тяжести психических расстройств и гендерного фактора.

Материал и методы

Обследовали 50 пациентов с ПЭШ, 23 женщины и 27 мужчин в возрасте от 18 до 50 лет (средний — 27,3±7,5 года). Все они впервые обратились к врачу и обследовались в течение первых 2 дней, до назначения психофармакотерапии.

Диагностика заболеваний шизофренического спектра проводилась в соответствии с критериями МКБ-10: у 28 пациентов был установлен диагноз параноидной шизофрении (F20.0); у 8 — недифференцированной шизофрении (F20.3), у 14 — шизоаффективного расстройства (F25). Длительность заболевания в среднем равнялась 1,5 годам.

Критериями включения в исследование являлись: возраст от 18 до 55 лет; первый психотический эпизод — оценка по шкале PANSS>60 баллов; верифицированный диагноз шизофрении в соответствии с МКБ-10; отсутствие органической патологии ЦНС; отсутствие эндокринных, соматических и гинекологических заболеваний; отсутствие беременности и лактации; отсутствие предшествующей психофармакотерапии; информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Вкачестве контрольной группы обследованы 17 здоровых, 7 женщин и 10 мужчин, их средний возраст был 26,8±4,5 года.

Впроцессе исследования применялись клиникопсихопатологический, биохимический и статистический

методы. При поступлении у всех больных с ПЭШ определялась тяжесть психопатологической симптоматики до назначения психофармакотерапии по шкале PANSS и проводилось исследование гормонального профиля. Определение содержания гормонов — пролактина, эстрадиола, тестостерона проводилось натощак в утренние часы в сыворотке крови иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио».

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica 7 с вычислением средних значений, стандартного отклонения от среднего, критерия Манна—Уитни, корреляционного анализа (r).

Результаты

Тяжесть расстройств у больных с ПЭШ в среднем составляла 88,8±10,1 балла по шкале PANSS, что соответствовало выраженной психопатологической симптоматике. На основании исследования основная группа больных была разделена на 2 подгруппы в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики. 1-ю подгруппу составили 37 больных (19 мужчин и 18 женщин) с выраженной психопатологической симптоматикой — более 80 баллов по шкале PANSS (в среднем — 93,16±7,5 балла). Во 2-ю группу вошли 13 пациентов (8 мужчин и 5 женщин), у которых психопатологические симптомы были нерезко выраженными — 68—79 баллов (в среднем — 76,5±5,07 балла). Обе подгруппы больных были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям: преморбиду, наследственности, характеру приступов и др.

Сравнительный анализ гормонального фона проводился как между больными с ПЭШ и здоровыми, а также внутри основной группы с учетом гендерного фактора и тяжести психического состояния. Основные результаты исследования приведены в таблице.

Как видно из таблицы, уровень пролактина в сыворотке крови в целом по основной группе у женщин с ПЭШ незначительно превышал его значение по сравнению с контрольной группой (в среднем на 20,6%). Среднее значение показателя пролактина в группе мужчин было выше на 25% и достоверно отличалось от контроля (p=0,04). Средний уровень пролактина у женщин незначительно превышал таковой у мужчин, однако различия не были статистически значимы.

Средние показатели эстрадиола у женщин с ПЭШ были в 1,4 раза ниже, чем в группе здоровых (p=0,04). В отличие от женщин, у мужчин с ПЭШ отмечалась проти-

* — достоверность различий между 2-й подгруппой основной группы и контрольной группой (p<0,05); #— достоверность различий между основной группой и подгруппами при сравнении с контролем (критерий Манна—Уитни) (p<0,05).

* — достоверность различий между основной группой и подгруппами при сравнении с контролем (p<0,05); # — достоверность различий между основной группой и 1-й подгруппой при сравнении с контролем (критерий Манна—Уитни) (p<0,05).

воположная картина. Так, средний показатель уровня эстрадиола в целом по группе в 1,4 раза превышал таковой в контрольной группе (p=0,04).

Средние уровни тестостерона у женщин с ПЭШ в 3,5 раза превышали показатели в контрольной группе (р=0,02). У мужчин межгрупповой сравнительный анализ не показал различий в основной и контрольной группах (18,9±3,2 и 19,2±4,5 нмоль/л соответственно, р=0,5).

Проведение сравнительного анализа средних показателей содержания пролактина с учетом тяжести психических расстройств у женщин (рис. 1) показало, что у пациенток 2-й подгруппы они были несколько выше (533,6±119,9 мМЕ/л), но достоверно не отличались от таковых в 1-й подгруппе (436,6±182,6 мМЕ/л, р=0,2). Вместе с тем выявлены достоверные (р=0,05) различия между уровнем пролактина во 2-й подгруппе (с меньшей выраженностью психопатологической симптоматики) по сравнению с контролем.

В группе мужчин (см. рис. 1) средние значения уровня пролактина оказались выше у пациентов с более выраженной тяжестью психических расстройств (1-я подгруппа) и достоверно различались по сравнению с группой контроля (446,6±206,1 и 322,5±9,8 мМЕ/л соответственно, р=0,04). Во 2-й подгруппе средние показатели уровня пролактина также достоверно превышали таковые в контроле (401,7±271,03 и 322,5±9,8 мМЕ/л соответственно, р=0,01). Достоверные различия между уровнем пролактина в 1-й подгруппе по сравнению со 2-й подгруппой не выявлены (р=0,3).

Следует отметить, что в целом по группам и подгруппам средние значения уровня гормона у исследованных пациентов и здоровых находился в нормативных пределах.

При анализе средних значений уровня эстрадиола в зависимости от тяжести психических расстройств (рис. 2) обнаружено, что самые низкие показатели наблюдались у пациентов 2-й подгруппы, которые достоверно отличались от таковых в контроле (34,6±18,2 и 102±6,8 пг/мл соответственно, р=0,02). Показатели эстрадиола у женщин с выраженной психопатологической симптоматикой (1-я подгруппа) также были достоверно ниже по сравнению с контролем (86,17±9,5 и 102±6,8 пг/мл соответственно, р=0,04), однако не отличались от таковых во 2-й подгруппе.

Увсех пациенток отмечались более низкие показатели уровня эстрадиола (ближе к нижним границам референтных показателей) по сравнению с контролем.

Умужчин с выраженной психопатологической симптоматикой (1-я подгруппа) средние уровни гормона были самыми высокими (35,37±9,5 пг/мл) и достоверно превышали средние значения как во 2-й подгруппе, так и в контрольной группе (30,63±13,49 и 23±3,2 пг/мл соответственно, р=0,01), что отражено на рис. 3.

Следует отметить, что средние показатели эстрадиола

умужчин в целом по группе и в 1-й подгруппе были выше референтных значений (на 28%).

Среди женщин самый высокий средний уровень тестостерона отмечен у больных с показателями по PANSS<80 баллов (2-я подгруппа), он статистически до-

нашего исследования в отношении фоновых показателей пролактина у женщин с ПЭШ.

В двух проведенных M. Segal и соавт. [19, 20] исследованиях приводятся данные об изучении уровня пролактина у мужчин с ПЭШ. В более раннем исследовании [19] проведено сравнительное изучение уровня пролактина у пациентов с ПЭШ и повторно госпитализированных пациентов с шизофренией в зависимости от подтипов шизофренического процесса. Существенные различия уровней пролактина в сыворотке крови среди подтипов шизофрении были следующими: самые низкие значения были у пациентов с параноидной формой шизофрении, промежуточные значения — у пациентов с шизоаффективным расстройством и самые высокие — у больных с недифференцированной формой. Результаты исследования показали явную гипердофаминергическую активность при параноидной шизофрении и различия в дофаминергической активности между подтипами шизофрении, что подтверждает клиническую и нейропсихологическую индивидуальность подтипов болезни. Вместе с тем не было найдено никаких существенных различий в уровнях пролактина между подтипами шизофрении у пациентов с ПЭШ и текущей шизофренией. Авторы высказали предположение, что есть постоянные паттерны биологической активности дофамина у «острых» психотических пациентов, не получающих терапию, независимо от их первого или повторного поступления в стационар. В более позднем исследовании [20] при определении уровня эстрадиола авторы обнаружили положительные корреляционные связи между уровнями пролактина и эстрадиола только у больных параноидной шизофренией (ПЭШ). Они подтвердили ранее высказанную гипотезу, а также дополнили ее предположением, что низкий уровень эстрадиола связан с низким уровнем пролактина. Эти данные противоречат имеющимся в настоящее время взглядам на взаимоотношение пролактина и эстрадиола. В частности, в наших предыдущих работах показано, что у больных, длительно страдающих шизофренией, в острой фазе на фоне гиперпролактинемии отмечалось снижение уровней эстрадиола, т.е. между этими гормонами найдены отрицательные корреляционные связи [1].

Полученные нами результаты исследований ПЭШ согласуются с приведенными выше данными и могут свидетельствовать о том, что тяжесть и острота шизофренического процесса, а также уровень пролактина зависят от гиперактивности дофаминергической системы ЦНС. На это указывают данные корреляционного анализа, полученные в нашем исследовании как у женщин, так и у мужчин. У всех пациентов со средним баллом по шкале PANSS>80, т.е. с более выраженной психопатологической симптоматикой, вне зависимости от гендерного различия, отмечались отрицательные корреляционные зависимости между «остротой» процесса и уровнем пролактина. Наши предположения также подтверждаются данными, полученными в результате нейровизуализационных исследований, проведенных рядом авторов [11, 12, 14], которые обнаружили гиперактивность дофаминергической трансмиссии у больных с ПЭШ или в остром периоде болезни. Таким образом, можно высказать предположение, что найденные отрицательные корреляционные зависимости между уровнем пролактина и показателями тяжести психического состояния подтверждают дофаминергическую теорию развития шизофрении.

Исследование уровней пролактина у пациентов с ПЭШ и в остром периоде заболевания (до назначения психофармакотерапии) очень важно еще и с позиций прогнозирования, и тем самым, предотвращения развития гиперпролактинемии. В этом отношении определенный интерес представляет исследование влияния антипсихотиков на объем гипофиза у больных с ПЭШ, проведенное F. MacMaster и соавт. [13]. При исследовании гипофиза у пациентов с ПЭШ до лечения и спустя 12 мес после антипсихотической терапии с использованием МРТ по сравнению с контрольной группой (12 здоровых) было обнаружено, что размер гипофиза у больных с ПЭШ за период исследования значительно увеличивался (на 12%). В контрольной группе объем гипофиза практически не изменялся (уменьшение на 3%), что входило в параметр погрешности метода. Авторы пришли к заключению, что увеличение объема гипофиза у пациентов с ПЭШ связано со специфичным «пролактогенным» влиянием нейролептической терапии и, таким образом, гипофизарный объем может быть полезным биомаркером для оценки развития нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией при последующем назначении психофармакотерапии.

К настоящему времени установлено, что шизофрения по-разному проявляется у мужчин и женщин. Эти различия касаются возраста начала заболевания, проявления симптомов, течения и исхода болезни. Считается, что гендерный фактор играет определенную роль в этиопатогенезе шизофренического процесса. Так, у мужчин шизофрения встречается чаще, чем у женщин, характеризуется более ранним возрастом дебюта заболевания. Кроме того, имеются различия в мозговой патологии и генетике шизофрении, что также во многом обусловлено фактором полового диморфизма [10, 15, 17]. На основании данных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований этого вопроса была сформулирована эстрогенпротективная концепция патогенеза шизофрении [16].

Так, в исследовании M. Seeman и соавт. [18] была предпринята попытка установить корреляции между остротой психотической симптоматики и уровнями эстрадиола у женщин с ПЭШ. Авторами была подтверждена протективная роль эстрогенов и показано, что высокие уровни эстрадиола препятствуют экзацербации шизофренического процесса. Кроме того, имеется значительное число работ, показывающих, что при назначении антипсихотической терапии необходимо проводить исследование не только уровня эстрадиола, но и уровней пролактина и тестостерона, особенно у лиц женского пола, с целью профилактики развития нейроэндокринных побочных эффектов.

Данные нашего исследования, касающиеся уровней эстрадиола и тестостерона у пациенток с ПЭШ, полностью подтверждают протективную роль эстрогенов в развитии шизофрении. Средние показатели уровня эстрогена были в 1,4 раза ниже, чем в группе здоровых, а уровни тестостерона — напротив, в 3,5 раза превышали показатели в группе контроля.

Следует подчеркнуть, что была найдена корреляционная зависимость между показателями эстрадиола, пролактина, тестостерона и показателями PANSS, а именно: при утяжелении психопатологической симптоматики снижаются уровни пролактина и эстрадиола и повышается уровень тестостерона.

Обращает на себя внимание тот факт, что исследование половых гормонов и, в частности, эстрадиола с целью подтверждения протективной роли эстрогенов при шизофрении проводилось в основном у женщин (как с ПЭШ, так и при хронической шизофрении). Лишь в последние годы появился ряд научных публикаций, касающийся изучения этой проблемы у мужчин. Так, T. Huber и соавт. [10] исследовали гонадную функцию у мужчин с острыми психозами и с ПЭШ, чтобы определить гендерную специфику этих предположений, в связи с тем, что в доступной литературе данные об участии эстрадиола в развитии психоза у мужчин недостаточны и противоречивы. Уровни половых гормонов были изучены у 34 мужчин с ПЭШ (в исследование не включались больные с аффективными расстройствами, маниями, болезнями зависимости и тяжелыми соматическими заболеваниями). Контрольную группу составили 34 здоровых добровольца. При сравнительном анализе выявлены более низкие сывороточные уровни эстрадиола, эстрона, тестостерона и свободного тестостерона по сравнению с контролем. Следует считать полученные данные предварительными, так как в острой фазе шизофрении или ПЭШ у мужчин выявлено снижение уровней и эстрогенов, и андрогенов. По мнению авторов, постулируемая протективная роль эстрогенов для развития шизофрении только для женщин, по-видимому, правомерна для обоих полов. Вместе с тем для подобных утверждений требуются дальнейшие исследования. В исследовании M. Segal и соавт. [20] не было найдено существенных различий уровней эстрадиола у мужчин с ПЭШ с различными формами шизофрении и здоровыми добровольцами. В то же время найдена положительная корреляционная связь между уровнями пролактина и эстрадиола. Авторами сделан вывод о том, что уровень эстрадиола у мужчин зависит от уровня пролактина и не связан напря-

мую с развитием психоза. В нашем исследовании была обнаружена слабоположительная корреляция между уровнями пролактина и эстрадиола у лиц мужского пола, что не подтверждает данные литературы, касающиеся этой проблемы.

Результаты нашего исследования в отношении уровней эстрадиола и тестостерона у мужчин опровергают предположение, выдвинутое T. Huber и соавт. [10] о правомерности рассмотрения протективной роли эстрогенов

вотношении обоих полов. Так, средний показатель уровня эстрадиола у мужчин с ПЭШ в 1,4 раза превышал таковой в контрольной группе. Кроме того, как у больных с выраженной психопатологической симптоматикой, так и

вцелом по группе показатели гормона превышали верхние границы референтных значений. Анализ данных средних показателей тестостерона показал достоверно более низкие значения гормона у больных с выраженной (PANSS>80 баллов) тяжестью расстройств. Вместе с тем показатели гормона не были ниже нормативных значений. Корреляционных взаимосвязей между уровнями половых гормонов и клиническими показателями у лиц мужского пола выявлено не было.

Взаключение следует подчеркнуть, что активность дофаминергической системы существенно влияет на тяжесть и остроту шизофренического процесса у пациентов с ПЭШ вне зависимости от пола, о чем могут свидетельствовать показатели уровня пролактина. В то же время концепция о протективной роли эстрогенов в развитии шизофрении, которая подтверждена эпидемиологическими, экспериментальными и клиническими исследованиями, в большей степени правомерна для больных женского пола. Возможно, с получением новых данных при исследовании данной проблемы мы будем иметь возможность расширить наши представления в этой области.

ЛИТЕРАТУРА

1.Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М: Медпрактика-М 2007; 312.

2.Гурович И.Я., Ньюфельдт О.Г. Современные тенденции развития и новые формы психиатрической помощи. М: Медпрактика-М 2007; 355.

3.Лавин Л. Эндокринология. М 1999; 1128.

4.Попов М.Ю. Общие принципы выбора антипсихотического препарата при терапии шизофрении. Обозр психиат и мед психол 2006; 4: 4—8.

5.Раевский К.С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга. Психиат и психофармакотер 2000; 2: 5: 132—134.

6.Розен В.Б. Основы эндокринологии. М: МГУ 1994; 384.

7.Сторожакова Я.А., Холодова О.Е. Первый психотический эпизод: клинико-социальные и организационные аспекты помощи больным. Соц и клин психиат 2000; 10: 2: 74—80.

8.Carlsson A. The current status of the dopamine hypothesis of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1988; 1: 179—203.

9.Costall B., Naylor R.J. Serotonin and psychiatric disorders. A key to new therapeutic approaches. Arzheim Forch 1991; 42: 2A: 246—249.

10.Huber T.J., Tettenborn C., Leifke E. et al. Sex hormones in psychotic men. Psychoneuroendocrinology 2005; 30: 1: 111—114.

11.Kulkarni J. Oestrogen — a new treatment approach for schizophrenia? Med J Aust 2009; 190: 4: 37—38.

12.Laruelle M., Abi-Dargham A. Dopamine as the wind of the psychotic fire: new evidence from brain imaging studies. J Psychopharmacol 1999; 13: 358—371.

13.MacMaster F.P., El-Sheikh R., Upadhyaya A.R. et al. Effect of antipsychotics on pituitary gland volume in treatment-naïve first-episode schizophrenia: a pilot study. Schizophr Res 2007; 92: 1—3: 207—210.

14.Mateos J.J., Lomena F., Parellada E. et al. Striatal dopamine transporter density decrease in the first episode schizophrenic patients treated with risperidone. Rev Esp Med Nucl 2006; 25: 159—165.

15.Owen M., Wolkowitz H.D., Antony J. Psychoneuroendocrinology: the scientific basis of clinical practice. 2003; 588.

16.Rao M.L., Kolsch H. Neuroprotective effects of estradiol-17 beta: implications for psychiatric disorders. Arch Womens Ment Health 2002; 5: 3: 105— 110.

17.Riecher-Rossler A., Hafner H. Gender aspects in schizophrenia: bridging the border between social and biological psychiatry. Acta Psychiat Scand 2000;

102:Suppl: 58—62.

18.Seeman M.V. Women and schizophrenia. Medscape Womens Health 2000;

5:2.

19.Segal M., Avital A., Rojas M. et al. Serum prolactin levels in unmedicated first-episode and recurrent schizophrenia patients: a possible marker for the disease’s subtypes. Psychiat Res 2004; 127: 3: 227—235.

20.Segal M., Avital A., Berstein S. et al. Prolactin and estradiol serum levels in unmedicated male paranoid schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2007; 2: 378—382.

21.Szymansky S., Lieberman J.A., Alvir J.M. et al. Gender differences in onset of illness, treatment response, course, and biologic indexes in first-episode schizophrenic patients. Am J Psychiat 1995; 152: 5: 698—703.

22.Wyatt R.Y. Early intervention for schizophrenia: can the course of the illness be altered? Biol Psychiat 1995; 38: 1—3.