Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_10_008

Вопрос о влиянии эпилепсии на когнитивные функции привлекал внимание исследователей еще в XIX в. По мнению W. Gowers [7], у большинства пациентов с эпилепсией имеются нарушения интеллектуально-мнести- ческих функций. W. Lennox [10], развивая идеи W. Gowers, определил несколько факторов, влияющих на когнитивные функции у пациентов с эпилепсией: наследственность, органическое повреждение вещества головного мозга, наличие эпилептического процесса как такового, лечение противоэпилептическими средствами (ПЭП) и особенности личности пациента. В настоящее время ведутся интенсивные исследования в направлении определения наиболее значимых характеристик эпилептического процесса, ассоциированных с нарушением когнитивных функций: изучается роль частоты различных типов приступов, наличие или отсутствие органической патологии головного мозга и субклинических разрядов на ЭЭГ, влияние терапии [4, 5, 12].

Особую ценность в изучении когнитивных функций у лиц с эпилепсией представляют исследования, основанные на длительном наблюдении пациентов на фоне прие-

ма ПЭП. Большинство исследователей отмечают негативное влияние заболевания на интеллектуально-мнести- ческие функции. Однако имеется и противоположная точка зрения [6]. В связи с существованием такого рода противоречивых данных до сих пор остается открытым вопрос о зависимости состояния когнитивных функций от особенностей течения эпилепсии. Это касается, в частности, идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ).

Хотя интеллектуальные способности лиц с ИГЭ находятся в нормальных пределах, они все же ниже по сравнению с таковыми в популяции [11]. Интерес к изучению когнитивных функций у лиц с ИГЭ объясняется отсутствием конкретного органического субстрата, который мог бы лежать в основе рассматриваемых нарушений. Особый интерес в связи с этим представляют пациенты с ИГЭ без грубого интеллектуального дефицита, но принимающие ПЭП, которые могут оказывать влияние на когнитивные способности.

Целью нашего исследования было изучение когнитивных функций у пациентов с ИГЭ и клинически напо-

минающими ИГЭ криптогенными фокальными эпилепсиями (КФЭ) в зависимости от особенностей течения заболевания.

Материал и методы

Были обследованы 52 пациента (37 женщин и 15 мужчин) в возрасте 18—68 лет (средний 25,5±3,2 года) с различными формами эпилепсии: ИГЭ была диагностирована у 32 больных, КФЭ — у 20.

Возраст больных к периоду дебюта заболевания составил от 3 до 28 лет (средний 13,4±2,9 года). Длительность заболевания составила в среднем 12,1±1,2 года.

Всем пациентам проводили клинический и неврологический осмотр, электроэнцефалографию, иногда видео- ЭЭГ-мониторинг, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, клинические лабораторные исследования.

Антиэпилептическая терапия была назначена впервые 6 пациентам, у 46 пациентов она была подвергнута коррекции. Назначали препараты широкого спектра действия с минимальным риском аггравации приступов и воздействия на когнитивную сферу — вальпроаты, леветирацетам, ламотриджин.

Медикаментозная ремиссия была констатирована у 67,3% пациентов, отсутствие ремиссии на фоне приема ПЭП — у 28,8%. Редкими считались приступы с частотой менее 1 в год. Ремиссия трактовалась как отсутствие приступов в течение периода времени, значительно превышающего по длительности интервал между приступами до назначения антиэпилептической терапии (при редких приступах — не менее чем в 2 раза).

В обеих группах была произведена оценка спектра получаемых препаратов с подсчетом случаев приема ПЭП в режиме моно- и политерапии, а также удельного веса пациентов, принимающих ПЭП с потенциально негативным влиянием на когнитивные функции (барбитураты, топирамат) на протяжении не менее 6 мес.

Внутри групп ИГЭ и КФЭ анализ когнитивного функционирования больных проводился по частоте приступов в период исследования, числа приступов, перенесенных в течение жизни, и числа перенесенных генерализованных приступов в течение жизни. Частоту приступов в периоде исследования делили на следующие группы: менее 1 приступа в год; менее 1 приступа в месяц, но более 1 в год; менее 1 в неделю, но более 1 в месяц; более 1 в неделю. Приступы в течение жизни делили на группы: менее 10, 10—50, 51—100 и более 100 приступов. ГСП в течение жизни были представлены группами: 3 ГСП и меньше, 4—10 ГСП, 11—20 ГСП и более 20.

Группу контроля составили 20 здоровых, 15 женщин и 5 мужчин, в возрасте 18—35 лет, сопоставимых с больными эпилепсией по социальному статусу и уровню образования.

Для определения объема долгосрочной слуховой вербальной памяти (ДСВП) использовали тест заучивания 10 слов по А.Р. Лурия с оценкой количества воспроизведенных слов через 1 ч после прочтения (отсроченное воспроизведение). Тест на модально-опосредованную память заключался в подсчете устно воспроизводимых слов, воспринимаемых пациентом на слух, при самостоятельном прочтении и переписывании. На основании полученных данных делался вывод об уровне запоминания для каждого типа памяти (слуховой, зрительной, моторной).

Для исследования объема и скорости переключения внимания были применены таблицы Шульте. Стимульный материал представлял собой 5 таблиц 50×50 мм, на каждой из которых в разброс даны числа от 1 до 25. Задачей пациента являлось как можно быстрее отыскать все числа по порядку на каждой таблице, указывая на них и называя их вслух. Исследователь регистрировал время, затраченное испытуемым на показывание и называние всего ряда цифр в каждой таблице в отдельности. Далее рассчитывался показатель эффективности работы (ЭР), который определяется по формуле ЭР=(Т1+Т2+Т3+ Т4+Т5)/5, где Т1, Т2, Т3, Т4, Т5 — время выполнения задания для 1, 2, 3, 4, 5-й таблицы соответственно.

В ходе теста на фонетические ассоциации (ФА) пациенту предлагалось за 1 мин назвать как можно больше слов на заданную букву, в ходе теста на семантические ассоциации (СА) — как можно больше существительных — наименований, относящихся к определенному классу предметов (мебель, детали одежды и др.), растений или животных.

Статистическую обработку производили на персональном компьютере с помощью электронной таблицы Microsoft Excel. Достоверность различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента. Произведен корреляционный анализ между показателями когнитивных функций в двух исследованных группах и клиническими характеристиками течения эпилепсии.

Результаты

Вструктуре ИГЭ диагноз детской абсансной эпилепсии (ДАЭ) был поставлен в 8 (15,4%) случаях, юношеской абсансной эпилепсии (ЮАЭ) — в 4 (7,7%), ИГЭ с изолированными ГСП — в 4 (7,7%), юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) — в 16 (30,8%); в 20 (38,4%) наблюдениях была диагностирована КФЭ.

Вобеих группах ИГЭ и КФЭ преобладали пациенты с частотой приступов реже 1 раза в год, причем в группе

ИГЭ таких было большинство (более 2/3). Низкая частота приступов объяснялась достигнутой в большинстве случаев медикаментозной ремиссией (рис. 1).

Вгруппе пациентов с ИГЭ число перенесенных ГСП

было сравнительно ниже. У 2/3 пациентов этой группы насчитывалось не более 10 ГСП в жизни, в то время как сре-

По оси ординат — число больных в %; по оси абсцисс — частота приступа.

ди лиц с КФЭ лишь примерно у половины насчитывалось столь низкое количество ГСП за всю жизнь (рис. 2).

В группах ИГЭ и КФЭ менее 10 приступов за всю жизнь перенесли 25 и 20%, 10—50 приступов — 18,8 и 20%, 51—100 приступов — 3,1 и 15%, более 100 приступов 53,1 и 43% пациентов соответственно. Большинство пациентов с количеством приступов в жизни более 100 составили лица с абсансами при ИГЭ и простыми парциальными приступами при КФЭ.

Оценка спектра принимаемых ПЭП показала, что пациенты с ИГЭ получали их в режиме монотерапии в 87,5% случаев, политерапии — в 12,5%; 12,5% больных принимали ПЭП с потенциально негативным эффектом на когнитивные функции. В группе КФЭ монотерапию ПЭП получали 55%, политерапию — 45% пациентов; ПЭП, потенциально усугубляющие когнитивный дефицит, принимали 45% обследованных. Таким образом, пациенты с КФЭ достоверно чаще, чем пациенты с ИГЭ, принимали ПЭП в режиме политерапии и с потенциально негативным эффектом на когнитивный статус (p<0,05). Практически каждый 5-й (21,2%) пациент из всего числа обсле-

дованных лиц принимал препараты, негативно влияющие по процессы мышления.

Объем ДСВП оценивался как высокий при воспроизведении испытуемыми 7 слов и более, средний — 5—6 слов, ниже среднего — 3—4, низкий — 2 слов и менее. В группе контроля превалировали значения высокого объема ДСВП. Пациенты с ИГЭ отличались достоверно более высоким объемом ДСВП по сравнению с таковым в группе КФЭ (p≤0,05). Достоверные различия были выявлены между показателями ДСВП групп ИГЭ и КФЭ, с одной стороны, и контроля — с другой (p≤0,05) (табл. 1).

При оценке модально-опосредованной памяти уровень запоминания характеризовался как высокий при воспроизведении пациентом 8 слов и более, средний — 6—7 слов, низкий — 5 слов и менее. В группе контроля преобладали значения в рамках высокого и среднего, а в обеих группах пациентов — среднего и низкого объема кратковременной памяти. Достоверные различия были выявлены между показателями всех типов памяти групп ИГЭ и КФЭ, с одной стороны, и контроля, с другой (p≤0,05). Достоверных различий между данными показателями в двух изучаемых группах выявлено не было (табл. 2).

Более низкие показатели зрительной памяти по сравнению со слуховой и моторной памятью можно объяснить увеличением числа областей коры головного мозга, вовлекаемых в процесс восприятия, удержания и воспроизведения информации. Так, при тестировании слуховой памяти в перечисленных процессах ведущие роли исполняют центр слухового гнозиса и лимбическая система, ответственная за удержание информации при всех способах восприятия. При тестировании зрительной памяти, помимо механизма внутренней речи (проговаривание испытуемым про себя слов, предъявляемых для прочтения), реализуемого центром слухового гнозиса, участвует центр зрительного гнозиса. При тестировании моторной памяти в обработке информации, помимо перечисленных центров и механизмов, участвует центр моторного праксиса.

Оценка ЭР по таблицам Шульте производилась в баллах: 30 с и менее — 5 баллов (нормальные объем и скорость переключения внимания), 31—35 с — 4 балла (не-

значительное снижение объема и скорости переключения внимания), 36—45 с — 3 балла (умеренное снижение объема и скорости переключения внимания), 46—55 с — 2 балла (выраженное снижение объема и скорости переключения внимания), 56 с и более — 1 балл (резко выраженное снижение объема и скорости переключения внимания). В группе контроля более чем у 2/3 испытуемых зафиксирована нормальная или незначительно сниженная ЭР. В группе ИГЭ отмечено, что более чем у 1/3 пациентов ЭР была нормальной или незначительно сниженной, в то время как резкое снижение обнаруживалось лишь у 15,6% пациентов. В группе КФЭ у 90% пациентов обнаружено выраженное снижение ЭР, лишь у 10% — нормальные или незначительно сниженные значения. Показатели ЭР группы контроля, с одной стороны, и обеих групп пациентов, с другой, достоверно различались (p≤0,05). Кроме того, достоверные различия были выявлены между показателями ЭР в двух исследуемых группах пациентов (p≤0,05) (табл. 3).

В норме испытуемый при проведении теста ФА должен был назвать 12—16 слов, если тестируемый называл 9 слов и менее, делался вывод о наличии когнитивной дисфункции. Результаты теста в 10—11 слов были отнесены нами в разряд пограничных значений. При проведении теста на СА испытуемый должен был назвать 15—22 слова. Если тестируемый называл 11 слов и менее, то делался вывод о наличии когнитивной дисфункции. Результаты теста в 12—14 слов были отнесены нами в разряд пограничных значений. У пациентов обеих групп отмечено снижение количества ФА до уровня когнитивной дисфункции более чем в половине случаев, чего нельзя сказать о коли-

честве СА. У большинства испытуемых в обеих группах этот показатель находился преимущественно в диапазоне нормальных значений. В группе контроля более чем в 2/3 случаев число ФА и СА находилось в диапазоне нормальных и пограничных значений. Показатели ФА и СА в группе контроля и группах ИГЭ и КФЭ достоверно различались (p≤0,01), достоверных различий между полученными значениями в двух группах пациентов получено не было (рис. 3).

Результаты корреляционного анализа показали, что частота приступов у пациентов с ИГЭ была основным негативным фактором, влияющим на все изучаемые характеристики когнитивных функций. Значительную роль в развитии когнитивного дефекта при КФЭ в отличие от пациентов с ИГЭ имела длительность заболевания и ассоциированное с ней количество приступов в жизни (табл. 4).

Обсуждение

По мнению большинства исследователей, у пациентов с ИГЭ в той или иной степени развивается когнитивный дефицит. Он имеет различные проявления в зависимости от эпилептического синдрома. Несмотря на сформировавшееся мнение о доброкачественном характере абсансов, проведенные исследования доказывают существование у пациентов с данным видом приступов мнестических и поведенческих нарушений. До настоящего времени причина подобных изменений остается неизвестной. По итогам исследования P. Pavone и соавт. [13], у лиц с ИГЭ, в клинической картине которой присутствуют только абсансные приступы, имелось снижение невербальной памяти и от-

сроченного воспроизведения, а по тестам на вербальную память, СА и ФА отличий от результатов группы контроля выявлено не было. Однако в литературе имеются и другие данные. Так, Y. Henkin и соавт. [8] выявили, что у пациентов с абсансами, наблюдавшимися в рамках ИГЭ, достоверно снижены были внимание, вербальная память и количество ФА и СА.

В отечественной литературе имеются указания на наличие у пациентов с эпилепсией юношеского возраста когнитивных расстройств, проявляющихся главным образом снижением памяти и концентрации внимания, трудностями обобщения, абстрагирования, прогнозирования, замедлением темпа мышления, затруднениями в восприятии нового материала и его осмыслении. Анализ факторов, влияющих на появление когнитивных расстройств, выявил наибольшую значимость длительности заболевания и возраста дебюта приступов. Согласно данным А.А. Земляной [2], форма эпилепсии практически не влияла на частоту когнитивных расстройств; так, при идиопатической генерализованной, симптоматической височной и лобной эпилепсии доля интеллектуального дефицита в структуре психической патологии оказалась примерно одинаковой — от 10 до 15%. В этой же работе находят подтверждение предположения о наибольшей заинтересованности в патологическом процессе фронтальных областей мозга, вплоть до локализации очага эпилептической активности в базальных отделах лобных долей мозга при юношеской миоклонической и абсансной формах эпилепсии [3]. Подобного мнения придерживаются и некоторые зарубежные исследователи [9, 14].

По результатам нашей работы у пациентов с ИГЭ и КФЭ отмечается снижение ДСВП, кратковременной вербальной памяти всех модальностей, объема и скорости переключения внимания, а также речевой активности. Достоверно более низкие показатели ДСВП и ЭР являются ключевыми маркерами нарушения мнестических и регуляторных функций у пациентов с КФЭ.

Поскольку при ИГЭ отсутствуют явные патоморфологические изменения головного мозга, то можно предположить, что негативное влияние на когнитивные функции может обусловливаться прежде всего частотой приступов, в процессе которых была отмечена гибель нейронов. При КФЭ механизм заболевания иной: имеются

инициальное повреждение, структурные изменения нейронных сетей, участвующих в формировании эпилептической системы. Чем дольше формируется и функционирует данная система, тем более выражен когнитивный дефицит. В связи с этим при КФЭ кардинальным параметром является длительность течения заболевания, с которой согласуется и количество перенесенных в течение жизни приступов вообще и ГСП в частности.

При сравнении когнитивного статуса у пациентов обеих групп, помимо клинических особенностей синдрома, наличия/отсутствия структурных изменений мозга, следует учитывать влияние ПЭП. Согласно европейским стандартам, ПЭП следует изначально применять в режиме монотерапии с учетом типа приступов и формы эпилепсии [1]. Как известно, больные ИГЭ изначально отличаются лучшим ответом на терапию. В нашем исследовании большинство из них получали препараты вальпроевой кислоты, обладающие достаточной эффективностью и не оказывающие отрицательного воздействия на мыслительные процессы, в режиме монотерапии. Меньшая эффективность лечения у больных с КФЭ в значительном числе случаев обусловливала необходимость перехода к политерапии, в том числе с использованием препаратов, негативно влияющих на когнитивные функции.

Таким образом, больные с КФЭ имели достоверно большую длительность течения заболевания, достоверно чаще получали политерапию и использовали ПЭП, негативно влияющие на когнитивные функции (снижающие уровень бодрствования и скорость мышления). Однако, по нашему мнению, не следует переоценивать степень негативного влияния ПЭП на когнитивные функции. Удельный вес пациентов обеих групп, демонстрирующих снижение исследуемых показателей, был существенно больше процента случаев приема ПЭП, потенциально приводящих к этому снижению.

Полученные нами результаты корреляционного анализа между когнитивным дефицитом, с одной стороны, и частотой, количеством приступов и длительностью течения заболевания, с другой, соответствуют данным литературы. Однако неодинаковая зависимость степени когнитивной дисфункции от характеристик эпилептического процесса у пациентов с ИГЭ и КФЭ подчеркивает значимость правильного определения формы заболевания, что

необходимо для адекватного лечения с целью сокращения частоты и количества приступов, длительности активной эпилепсии, а следовательно, для препятствования прогрессированию когнитивного дефицита. В выборе препарата следует отдавать предпочтение ПЭП, которые сочетают в себе высокую эффективность в отношении различных видов приступов и минимальное негативное влияние на когнитивные функции.

Несмотря на то что у пациентов с ИГЭ когнитивный дефицит был менее выражен, чем у лиц с КФЭ, исследуе-

мые показатели когнитивных функций в обеих группах драматически отличались от показателей группы контроля. Очевидно, что в снижении когнитивного статуса у пациентов с эпилепсией играют роль частота приступов в период обследования, длительность заболевания, число перенесенных приступов, особенно ГСП, и характер антиэпилептической терапии. При этом нельзя исключить влияния генетических, социальных, нейрофизиологических факторов (эпилептической системы), которые требуют дальнейшего изучения.

ЛИТЕРАТУРА

1.Гехт А.Б., Авакян Г.Н., Гусев Е.И. Современные стандарты диагностики и лечения эпилепсии в Европе. Журн неврол и психиат 1999; 99: 7: 4—7.

2.Земляная А.А. Психические расстройства у больных эпилепсией юношеского возраста: Автореф. дис. … канд. мед. наук. M 2006; 29.

3.Карлов В.А., Гнездицкий В.В. Абсансная эпилепсия у детей и взрослых. M: Прессервис 2005; 63.

4.Петрухин А.С. Нейропсихиатрические проблемы эпилепсии. Неврол журн 1999; 6: 4—10.

5.Aldenkamp A., Arends J. The relative influence of epileptic EEG discharges, short nonconvulsive seizures, and type of epilepsy on cognitive function. Epilepsia 2004; 45: 54—63.

6.Barnes M.R., Fetterman J.L. Mentality of dispensary epileptic patients. Arch Neurol Psychiat 1938; 40: 903—910.

7.Gowers W.R. Epilepsy and other chronic convulsive diseases. London: Churchill 1881; 309.

8.Henkin Y., Sadeh M., Kivity S. et al. Cognitive function in idiopathic generalized epilepsy of childhood. Dev Med Child Neurol 2005; 47: 126—132.

9.Kim S.Y., Hwang Y.H., Lee H.W. et al. Cognitive Impairment in Juvenile Myoclonic Epilepsy. J Clin Neurol 2007; 3: 2: 86—92.

10.Lennox W.G. Brain injury, drugs and environment as causes of mental decay in epilepsy. Am J Psychiat 1942; 99: 174—180.

11.Mirsky A., Duncan C., Levav M. Neuropsychology studies in idiopathic generalized epilepsies. In: I. Jambaque, M. Lassonde, O. Dulac (eds.). Neuropsychology of Childhood Epilepsy. New York: Plenum 2001; 141—149.

12.Motamedi G., Meador K. Epilepsy and cognition. Epilepsy Behav 2003; 4: 38.

13.Pavone P., Bianchini R., Trifiletti R. et al. Neuropsychological assessment in children with absence epilepsy. Neurology 2001; 56: 8: 1047—1051.

14.Sonmez F., Atakli D., Sari H. et al. Cognitive function in juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Behav 2004; 5: 329—336.