Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_05_039

Введение в клиническую практику новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), эффективных при лечении парциальных эпилепсий [19, 20, 25], и создание

новых модификаций классических препаратов [4, 5] привели к значительным успехам в лечении этого тяжелого хронического заболевания [42]. Однако большое разно-

образие ПЭП диктует необходимость более дифференцированного подхода к выбору препарата для стартовой терапии [3, 34] с учетом не только конкретного эпилептического синдрома, но и индивидуальных особенностей пациента [9].

Большинством экспертов [19, 20, 26, 27, 36] для включения в стандарты лечения парциальных эпилепсий у детей рекомендуются карбамазепин (CBZ), препараты вальпроевой кислоты (VPA), топирамат (TPM) и окскарбазепин (OXC).

В отношении симптоматических парциальных эпилепсий у детей данных о сравнительной эффективности отдельных препаратов при различных особенностях эпилептического процесса недостаточно. Ранее нами была показана различная эффективность ПЭП при височной медиальной эпилепсии у детей в зависимости от клиникоинструментальных характеристик [2]. Однако при другой локализации очага эти закономерности могут отличаться [29]. Кроме того, спектр нежелательных эффектов может быть связан с локализацией очага. Например, возникновение депрессии и когнитивного дефицита при использовании TPM связывают с наличием склероза гиппокампа [37].

Целью данного исследования была сравнительная оценка эффективности CBZ, VPA и TPM в лечении симптоматических и криптогенных затылочных эпилепсий у детей в зависимости от характеристик эпилептического процесса.

Материал и методы

В исследование были включены 106 пациентов (52 мальчика и 54 девочки), диагноз симптоматической или криптогенной затылочной эпилепсии у которых не вызывал сомнения; лечение осуществлялось согласно рекомендациям Международной противоэпилептической лиги (ILAE). Больные с идиопатическими затылочными эпилепсиями из исследования были исключены. Исследование было ретроспективным, основанным на реальной клинической практике. Диагноз заболевания устанавливался на основании клинических данных, электроэнцефалографии (ЭЭГ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). При оценке ЭЭГ использовались унифицированные понятия и критерии в соответствии с классификацией Международной федерации электроэнцефалографических обществ и клинической физиологии (IFSECN) [10, 40].

Терапия начиналась с CBZ, если не было противопоказаний для его применения, в качестве альтернативной монотерапии использовались VPA или, реже, — TPM. Пациенты систематически наблюдались эпилептологом: оценивалось клиническое состояние, выполнялась ЭЭГ для оценки адекватности лечения. Кроме того, проводился постоянный мониторинг с целью выявления возможных нежелательных явлений в зависимости от профиля безопасности препарата. При неэффективности первого препарата производилась его замена или перевод на терапию двумя препаратами. Срок наблюдения от момента последнего изменения терапии до момента оценки ее эффективности составил от 2 до 10 лет (в среднем 6,8±2,4 года): от 2 до 3 лет — 21%, от 3 до 5 лет — 31%, более 5 лет

— 48% случаев. При полной отмене терапии после длительной ремиссии припадков срок наблюдения для оценки результата составил не менее 3 лет [35].

CBZ был назначен 72 пациентам, VPA — 71, ТPM — 36. Всего монотерапию получали 98 (92%) пациентов, лечение двумя препаратами — 8 (8%).

На момент проведения исследования у 66% пациентов припадки отсутствовали (54% — медикаментозная ремиссия, 12% — на фоне отмены препарата в течение не менее 3 лет), у 21% больных достигнуто значительное улучшение (сокращение числа приступов более чем на 75%, уменьшение глубины и длительности приступов), у 7% — умеренное улучшение (снижение частоты приступов на 50—75%), у 3% эффекта терапии не отмечено и в 3% случаев после периода контроля над припадками в течение 6—14 мес на фоне неизменной терапии возник рецидив в виде учащения припадков до исходного уровня.

Группы пациентов, получавших CBZ, VPA и TPM, достоверно не отличались по клиническим характеристикам — вид и частота приступов, возраст дебюта заболевания, длительность заболевания до начала лечения, наличие в анамнезе фебрильных судорог, неврологических очаговых симптомов, аффективных расстройств и снижения познавательных способностей. Также не выявлено различий по электроэнцефалографическим и нейрорадиологическим характеристикам, а также по режиму дозирования препаратов (табл. 1), что позволило проводить прямое сравнение эффективности используемых ПЭП.

Различалась лишь очередность назначения препарата: в подавляющем большинстве случаев CBZ назначался в качестве инициальной терапии (93%), VPA значительно реже — в 48% случаев (p<0,01). TPM чаще в 87%, чем CBZ (p<0,001) и VPA (p<0,001), применялся при неэффективности других препаратов (см. табл. 1).

В данном исследовании под эффективностью препарата подразумевалась частота достижения стойкого контроля над приступами и их отсутствие на протяжении не менее 3 лет (эти случаи обозначены как «полный контроль над припадками»). Под значительным улучшением понимали сокращение числа приступов более чем на 75%. Как умеренное улучшение обозначено сокращение числа приступов на 50—75%.

Для статистической обработки применяли параметрический метод оценки достоверности разностей между долями.

Результаты

При применении VPA достоверно чаще достигалась ремиссия, чем при применении CBZ (69% против 36%, p<0,01), а TPM значительно уступал по эффективности как VPA (8% против 69%, p<0,001), так и CBZ (8% против 36%, p<0,001). Кроме того, при применении CBZ и TPM достоверно чаще отмечалась аггравация эпилептического процесса по сравнению с применением VPA (12 и 13% соответственно против 1%, p<0,001), несмотря на предварительное выделение «группы риска» («ухудшение» см. в табл. 2).

Оценка различий эффективности исследуемых препаратов в зависимости от возраста начала заболевания показала, что ТРМ был эффективен только у пациентов, заболевших в возрасте 11 лет и старше. Эффективность CBZ также возрастает с возрастом: от 18% у детей с дебютом заболевания до 3 лет (n=28) до 56% при дебюте заболевания после 10 лет (n=18) (p<0,05). Число детей, достигших

ремиссии при лечении VPA было больше, чем при лечении CBZ, во всех возрастных группах, но достоверных значений эти различия достигнуты у детей с дебютом заболевания в возрасте от 1 до 3 лет (79%, n=12) против (17%, n=13); (p<0,001) и старше 10 лет (95%, n=19 ) против (56%, n=18); (p<0,05) (рис. 1). Эффективность TPM у пациентов с дебютом заболевания в возрасте после 10 лет была сопоставима с таковой у CBZ, но уступала VPA.

При криптогенных формах эпилепсии VPA оказались наиболее эффективными ПЭП: доля пациентов с контролем над приступами достигла 79% (n=33) против 44% (n=34) при лечении CBZ (p<0,001) и 29% (n=12) при лечении TPM (p<0,001). Эффективность VPA оказалась также

достоверно выше по сравнению с CBZ при наличии очаговых симптомов поражения ЦНС — 47% (n=15) против 17% (n=18) (p<0,05) и несколько выше при интеллек- туально-мнестическом снижении — 33% (n=12) против 21% (n=14) (p>0,05). Применение TPM при клинических признаках органического поражения головного мозга во всех случаях оказалось неэффективным. При наличии аффективных расстройств контроль над приступами получен только при применении VPA в 67% (n=6) случаев.

При лечении VPA по сравнению с CBZ достоверно чаще удавалось достичь контроля над приступами при наличии диффузных изменений фоновой активности на ЭЭГ — 55% (n=11) против 20% (n=12) (p<0,05), длитель-

Рис. 1. Доля пациентов, достигших ремиссии при лечении CBZ (черные столбцы), VPA (серые столбцы) и TPM (белые столбцы) в зависимости от возраста начала заболевания.

По оси абсцисс — возраст дебюта заболевания, по оси ординат — доля пациентов, достигших ремиссии.

Рис. 2. Доля пациентов, достигших ремиссии при лечении CBZ (черные столбцы), VPA (серые столбцы) и TPM (белые столбцы) в зависимости от количества ранее применяемых ПЭП.

ного регионального замедления (continuous regional slowing) —59% (n=37) против 33% (n=42) (p<0,05) и эпилептиформной активности — 69% (n=61) против 38% (n=61) (p<0,01). Лечение TPM при наличии изменений фоновой активности на ЭЭГ не позволило достичь полного контроля над приступами ни у одного пациента.

Доля пациентов в ремиссии с наличием патологических изменений на МРТ была в 2 раза больше при применении VPA по сравнению с CBZ — 61% (n=37) против 30%, (n=38), p<0,05. Достоверное различие эффективности VPA и CBZ было характерно для фокальных корковых дисплазий — 63% (n=16) против 20% (n=15) (p<0,05), но не атрофических изменений — 43% (n=14) против 29% (n=14) (p>0,05) и арахноидальных кист — 75% (n=6) против 67% (n=7) (p>0,05). TPM при наличии значимых изменений при нейровизуализации не был эффективен.

При инициальной терапии VPA полный контроль над приступами достигнут в достоверно большем числе случаев, чем при инициальной терапии CBZ — 82% (n=34) против 37% (n=67) (p<0,001) и TPM — 82% (n=34) против 33% (n=6) (p<0,01). Результаты инициальной терапии TPM достоверно не отличались от CBZ. При назначении CBZ после предшествующей безуспешной терапии другим ПЭП доля пациентов, достигших ремиссии, снизи-

лась до 15% (n=5). Доля пациентов с полным контролем над припадками при назначении TPM при неэффективности других препаратов также снизилась с 33 (n=6) до 14% (n=30). Эффективность VPA в качестве препарата второй очереди также несколько снижается — с 82 (n=34) до 56% (n=36) (p>0,05), но превышает эффект от CBZ — 15% (n=5) (p<0,01) (рис. 2).

Несмотря на тщательный предварительный отбор пациентов, нежелательные эффекты терапии CBZ отмечены в 15 (21%) случаях, что потребовало отмены препарата — у 12. Наиболее часто отмечались нейротоксические эффекты: сонливость, снижение памяти, внимания, работоспособности отмечены у 4 (6%) пациентов, аггравация эпилептического процесса с появлением феномена вторичной билатеральной синхронизации — у 9 (13%), миоклонус — у 1. Соматические осложнения отмечены в единичных случаях: аллергическая реакция и атриовентрикулярная блокада II степени отмечены у 1 пациента. Следует отметить, что аллергическая реакция появилась несмотря на то что всем детям перед назначением ПЭП ароматической структуры предварительно проводилась реакция дегрануляции тучных клеток с препаратом. Все нежелательные эффекты возникли на относительно низких дозах препарата (до 15 мг/кг/сут), при монотерапии CBZ.

Нежелательные эффекты VPA отмечены у 4 (6%) пациентов. Сонливость (2 случая) и аггравация приступов

(1) возникли на фоне низких доз препарата и потребовали его отмены. У 1 пациента на фоне длительного применения средних доз препарата появились ожирение и тремор, что не потребовало отмены, так как тремор исчез после коррекции дозы по концентрации в плазме, а ожирение корригировалось диетой.

Нежелательные эффекты TPM отмечены у 6 (17%) пациентов на фоне применения предельно низких доз препарата в режиме монотерапии: сонливость, дисфазия, заторможенность (у 4) и экзацербация эпилептического процесса (у 5). Соматических нежелательных эффектов при применении TPM в исследуемой выборке не отмечено.

В целом нежелательные эффекты достоверно чаще наблюдались при лечении CBZ и TPM по сравнению с VPA — 21% (n=72) против 6% (n=71) (p<0,05) и 17% (n=36) против 6% (n=71) (p>0,05).

Обсуждение

Для оценки долговременного эффекта препаратов в обследованную группу вошли пациенты только со сроком наблюдения с момента последнего изменения терапии от 2 до 10 лет. Такой отбор пациентов позволяет оценить эффективность терапии ПЭП с учетом риска рецидива приступов после периода ремиссии в течение нескольких месяцев, что наблюдается нередко [6, 45]. Частота достижения 3-летней ремиссии в нашей выборке (66%) соответствует литературным данным [44].

В данном исследовании, основанном на реальной клинической практике, группы пациентов, получавших CBZ, VPA и TPM, достоверно не отличались по возрасту. Различий в частоте наличия очаговых симптомов в неврологическом статусе, интеллектуально-мнестического снижения, аффективных расстройств, фебрильных судорог в анамнезе и криптогенных форм эпилепсии в подгруппах также не выявлено, что позволило проводить

прямое сравнение эффективности применяемых препаратов.

Режим дозирования данных препаратов статистически значимо не различался — большинство пациентов получали препараты в низких и средних дозах.

Вподавляющем большинстве случаев CBZ назначался в качестве инициальной терапии (93%), VPA значительно реже — в 48% (p<0,001). TPM чаще, чем CBZ (p<0,001) и VPA (p<0,01), применялся при неэффективности других препаратов, что соответствовало актуальным на момент назначения терапии рекомендациям Международной противоэпилептической лиги (ILAE) [12, 14, 17]. Это обстоятельство может ставить VPA и TPM в менее выгодное положение по сравнению с CBZ, который чаще применялся в качестве инициальной монотерапии [32].

Висследованной группе детей с симптоматическими

икриптогенными затылочными эпилепсиями, как и в случае височной медиальной эпилепсии, при применении VPA достоверно чаще (69%) достигалась ремиссия, чем при применении CBZ (36%, p<0,01) и TPM (8%, p<0,001), несмотря на то что в данной когорте феномен вторичной билатеральной синхронизации выявлялся не так часто (22%), как при височной медиальной эпилепсии (40%). Кроме того, VPA часто применялись у пациентов, резистентных к CBZ. Эффективность VPA у пациентов с парциальными эпилепсиями была также показана в других исследованиях [4], в том числе и у больных, резистентных к CBZ [13].

Воткрытом исследовании [41] показана большая эффективность TPM в сравнении с «эталонным» — CBZ. Однако в проведенном нами исследовании эффективность TPM была ниже по сравнению с CBZ, что, вероятно, обусловлено различием чувствительности фокусов с различной локализацией к ПЭП [29]. Кроме того, в нашем исследовании в большинстве случаев TPM применялся при неэффективности и/или непереносимости других ПЭП. Однако и в качестве инициальной терапии эффективность TPM (33%) была достоверно ниже по сравнению с VPA (82%, p<0,01), но сравнима с CBZ (37%, p>0,05). Высокий процент рецидивов после периода контроля над припадками при применении TPM согласуется с данными литературы [6, 11].

Кроме того, при применении CBZ и TPM достоверно чаще отмечалась аггравация эпилептического процесса по сравнению с VPA (12 и 13% соответственно против 1%, p<0,001), несмотря на предварительное выделение «группы риска», что также соответствует данным литературы для нозологически смешанных групп [23].

Важно отметить очень низкую эффективность TPM у детей с дебютом заболевания до 11 лет, в то время как у пациентов, заболевших в возрасте после 11 лет, эффективность препарата была достаточно высока (50—78%). Кроме того, препарат также оказался неэффективным при значимых органических изменениях в головном мозге. Вероятно низкая эффективность TPM при раннем де-

бюте затылочной эпилепсии обусловлена особенностями эпилептогенеза при раннем формировании эпилепсии и особенностями морфологических изменений [15, 24, 30, 33, 43]. Эффективность CBZ также нарастает по мере увеличения возраста больных к периоду дебюта заболевания (от 18% у детей с дебютом заболевания до 3 лет до 56% при дебюте заболевания в подростковом возрасте). Более низкая эффективность CBZ по сравнению с VPA у детей при наличии клинико-инструментальных маркеров значимого поражения головного мозга (особенно нарушений нейрональной миграции) также предполагает сложный характер эпилептогенеза в детском возрасте, что обусловливает большую эффективность препаратов с множественными механизмами действия по сравнению с блокаторами ионных каналов [1].

При назначении CBZ и TPM после предшествующей безуспешной терапии другим ПЭП доля пациентов, достигших ремиссии, снижается с 37% до 14%, что согласуется с данными P. Kwan и M. Brodie [32] о прогрессивном снижении эффективности препарата в зависимости от очереди применения. В отличие от височной медиальной эпилепсии у детей, где эффективность VPA не зависит от очереди их применения, при затылочных эпилепсиях эта закономерность отмечается и при применении VPA, но их эффективность в качестве препарата второго выбора оказалась выше, чем у CBZ и TPM (56% против 15%, p<0,01 и 14%, p<0,05). Очевидно, это также обусловлено множественным механизмом действия VPA [1].

Нежелательные эффекты достоверно чаще наблюдались при лечении CBZ и TPM, чем при применении VPA (21% против 6%, p<0,001 и 17% против 6%, p<0,05). В литературе представлены аналогичные данные о частоте нежелательных эффектов CBZ [16, 21, 39], TPM [7, 28, 31, 36] и VPA [8, 20, 22, 38].

Приведенные выше данные позволяют сделать следующие выводы. 1. Терапевтическая эффективность VPA при симптоматических и криптогенных затылочных эпилепсиях у детей выше, чем у CBZ и TPM. 2. При наличии клинико-энцефалографических маркеров значимого органического поражения головного мозга и при дебюте заболевания до 11 лет ТРМ неэффективен, несколько выше вероятность достижения ремиссии при применении CBZ и максимальна при лечении VPA. 3. При наличии изменений на МРТ TPM не эффективен. 4. При фокальных корковых дисплазиях эффективность CBZ ниже, чем VPA. 5. При отсутствии нейрорадиологических изменений наиболее эффективно применение VPA. 6. Эффективность CBZ и TPM в зависимости от количества ранее примененных ПЭП снижается, в меньшей степени это наблюдается при использовании VPA. В качестве препаратов второй очереди выбора VPA обладают достоверно более высокой эффективностью. 7. Нежелательные эффекты достоверно чаще встречаются при лечении CBZ и TPM, чем при использовании препаратов VPA.

4.Карлов В.А., Власов П.Н., Хабибова А.О. Депакин 300 и депакин-хроно в терапии эпилепсии. Журн неврол психиатр 1999;99:10:20—25.

5.Карлов В.А., Бондарева И.Б., Андреева О.В. Оптимизация дозирования препаратов финлепсин и финлепсин-ретард у больных парциальной эпилепсией на основе популяционного моделирования и лекарственного мониторинга. Журн неврол психиатр 2002;102:6:15—20.

6.Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Клиническая эффективность и переносимость топамакса при комбинированной терапии эпилепсии. Журн неврол и психиатр 2003;103:3:28—33.

7.Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С. и др. Топамакс при монотерапии эпилепсии. Журн неврол и психиат 2004;104:8:35—40.

8.Пылаева О.А., Петрухин А.С., Воронкова К.В. Эффективность и безопасность антиэпилептической терапии у детей (сравнительная оценка препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов). Журн неврол и психиат 2004;104:8:61—65.

9.Asconape J.J. Some common issues in the use of antiepileptic drugs. Semin Neurol 2002;22:1:27—39.

10.Binnie C.B., van Emde Boas W., Prior P.F., Shaw J.C. EEG phenomenology. In: Clinical Neurophysiology. Vol. 2. EEG, Pediatric Neurophysiology, Special Techniques and Applications. Eds. C. Binnie, R. Cooper, F. Mauguère et al. Amsterdam 2003;104—215.

11.Bootsma H.P., Coolen F., Aldenkamp A.P. et al. Topiramate in clinical practice: long-term experience in patients with refractory epilepsy referred to a tertiary epilepsy center. Epilepsy Behav 2004;5:3:380—387.

12.Brodie M.J., Shorvon S.D., Canger R. et al. Commission on European Affairs: appropriate standards of epilepsy care across Europe. ILAE. Epilepsia 1997;38:11:1245—1250.

13.Brodie M.J., Mumford J.P. Double-blind substitution of vigabatrin and valproate in carbamazepine-resistant partial epilepsy. 012 Study group. Epilepsy Res 1999;34:2—3:199—205.

14.Brodie M.J., Schachter S.C. Fast facts. Epilepsy. 2nd edition. Oxford 2001.

15.Cepeda C., André V.M., Levine M.S. et al. Epileptogenesis in pediatric cortical dysplasia: the dysmature cerebral developmental hypothesis. Epilepsy Behav 2006;9:2:219—235.

16.Chadwick D.W., Anhut H., Greiner M.J. A double-blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures. International Gabapentin Monotherapy Study Group. Neurology 1998;51:1282—1288.

17.Chockrell O.C., Shorvon S. Epilepsy: current concepts. London 1996;25— 28.

18.Christe W., Kramer G., Vigonius U. A double-blind controlled clinical trial: oxcabazepine versus sodium valpoate in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res 1997;27:451—460.

19.Connock M., Frew E., Evans B.W. et al. The clinical effectiveness of newer drugs for children with epilepsy. A systematic review. Health Technol Ass 2006;10:7:1—1149.

20.Coppola G. Treatment of partial seizures in childhood. CNS Drugs 2004;18:3:133—156.

21.Dam M., Ekberg K., Loining Y. A double-blind study comparing oxcabazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989;3:70—76.

22.DeSilva M., McArdle B., McGowan M. et al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet 1996;347:9003:709—713.

23.Elger C.E., Bauer J., Scherrmann J., Widman G. Aggravation of focal epilepsies by antiepileptic drugs. Epilepsia 1998;39:Suppl 3:S15—S18.

24.Erecinska M., Cherian S., Silver I. Brain development and susceptibility to damage; ion levels and movements. Curr Top Dev Biol 2005;69:139—186.

25.French J.A. The role of new antiepileptic drugs. Am J ManCare 2001;7:2:Suppl: 209—214.

26.French J.A., Kanner A.M., Bautista J. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology; American

Epilepsy Society. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004;62:8:1261—1273.

27.Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47:7:1094—1200.

28.Guberman A., Neto W., Gassmann-Mayer C. EPAJ-119 Study Group. Lowdose topiramate in adults with treatment-resistant partial-onset seizures. Acta Neurol Scand 2002;106:4:183—189.

29.Hirsch E., de Saint-Martin A., Arzimanoglou A. New insights into the clinical management of partial epilepsies. Epilepsia 2000;41:Suppl 5:S13—S17.

30.Khalilov I., Le Van Quyen M., Gozlan H., Ben-Ari Y. Epileptogenic actions of GABA and fast oscillations in the developing hippocampus. Neuron 2005;48:5:787—796.

31.Korian Topiramate Study Group. Low dose and slow titration of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial epilepsies: a multicentre open clinical trial. Seizure 2002;11:4:255—260.

32.Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001;42:1255—1260.

33.Mares P., Slamberová R. Opposite effects of a GABA(B) antagonist in two models of epileptic seizures in developing rats. Brain Res Bull 2006;71:1— 3:160—166.

34.Marson A.G., Kadir Z.A., Hutton J.L., Chadwick D.W. The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. Epilepsia 1997;38:859—880.

35.Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Prognostic index for recurrence of seizures after remission of epilepsy. BMJ 1993;306:1374—1378.

36.Mikaeloff Y., de Saint-Martin A., Mancini J. et al. Topiramate: efficacy and tolerability in children according to epilepsy syndromes. Epilepsy Res 2003;53:3:225—232.

37.Mula M., Trimble M.R., Sander J.W. The role of hippocampal sclerosis in topiramate-related depression and cognitive deficits in people with epilepsy. Epilepsia 2003;44:12:1573—1577.

38.Nadkarni S., LaJoie J., Devinsky O. Current treatments of epilepsy. Neurology 2005;64:12:Suppl 3:S2—S11.

39.Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G. et al. Carbamazepine Study Group. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilepsy Res 2001;46:2:145—155.

40.Noachtar S., Binnie C., Ebersole J. et al. A glossary of terms most commonly used by clinical electroencephalographers and proposals for the report for the EEG findings. In: Recommendations for Practice of Clinical Neurophysiology: Guidelines of International Federation of Clinical Neurophysiology (2nd ed.)/ Eds. G. Deuschl, A. Eisen. Electroenceph Clin Neurophysiol 1999;Suppl 52:21—44.

41.Reséndiz-Aparicio J.C., Rodríguez-Rodríguez E., Contreras-Bernal J. et al.

Estudio abierto aleatorio y comparativo de monoterapia con topiramato frente a carbamacepina en el tratamiento de pacientes pediátricos con epilepsia de reciente diagnóstico. Rev Neurol 2004;39:3:201—204.

42.Sabers A., Gram L. Drug treatment of epilepsy in the 1990s. Achievements and new developments. Drugs 1996;52:4:483—493.

43.Sanchez R.M., Dai W., Levada R.E. et al. AMPA/kainate receptor-mediated downregulation of GABAergic synaptic transmission by calcineurin after seizures in the developing rat brain. J Neurosci 2005;25:13:3442—3451.

44.Shinnar S., Pellock J.M. Update on the epidemiology and prognosis of pediatric epilepsy. J Child Neurol 2002;17:Suppl 1:S4—S17.

45.von Stuelpnagel C., Holthausen H., Kluger G. Long-term use of Levetiracetam in patients with severe childhood-onset epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2007;11:6:341—345.