Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_11_20

Известно, что при хроническом болевом синдроме (ХБС) часто развивается депрессия [1—3, 14]. Частота депрессивных синдромов у пациентов с хронической болью вариабельна и колеблется в пределах 10—100% [11, 14, 15, 20]. При этом частота большой депрессии составляет 1,5— 54%. D. Fishbain и соавт. [11] отмечают, что частота возникновения депрессии при хронической боли зависит от нозологической формы ХБС и его локализации. Это мнение находит подтверждение в работах [1, 8], в которых было установлено, что депрессия встречается чаще при фибромиалгии и хронических головных болях напряжения [1, 9]. Но значительная вариабельность частоты возникновения депрессии при хронической боли связана не только с нозологией ХБС, но и с другими причинами. И в этом отношении справедливо обращают внимание [9, 14] на методы диагностики депрессивных состояний, используемых разными авторами (от психиатрического клинического осмотра до применения тех или иных оценочных шкал).

По мнению большинства авторов, депрессия чаще является следствием ХБС и реакцией на инвалидизацию пациентов. Длительно существующий ХБС порождает отрицательные эмоции, нарушает сон, значительно ограничивает возможности больного, снижает качество его жизни. При этом депрессия чаще появляется у пациентов, предрасположенных к ее развитию или имевших в анамнезе депрессивные эпизоды.

Присоединяющаяся к боли депрессия усиливает, утяжеляет, снижает переносимость ее и способствует хронизации. Появлению депрессии при болевых синдромах может способствовать терапия некоторыми лекарственными средствами. Так, к формированию депрессии может приводить длительный прием препаратов с анальгетическим эффектом, в частности, нестероидных противовоспалительных средств [6, 7].

Иногда депрессия служит основой развития болевого синдрома. В этом аспекте могут рассматриваться проявляющиеся болевыми синдромами так называемые соматизированные депрессии. В таких случаях боль может служить клинической «маской» депрессии. По данным А.Б. Смулевича [7], стойкие идиопатические алгии являются одной из наиболее распространенных в общемедицинской практике «масок» депрессии.

Наконец, боль и депрессия могут иметь независимое друг от друга происхождение.

В любом из перечисленных случаев сосуществующие боль и депрессия всегда усугубляют друг друга, формируя типичный порочный круг «боль — депрессия — боль — депрессия».

© Т.Г. Вознесенская, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:11:98—101

Патогенетические аспекты депрессии и хронической боли

Депрессия и ХБС имеют много общих звеньев в патогенетических механизмах [1, 6, 7, 18]. Большую роль в патогенезе депрессии играет дефицит норадреналина и серотонина в соответствующих структурах ЦНС.

В связи с этим можно напомнить, что большинство норадренергических нейронов локализуются в области мозгового ствола, в голубом пятне. Будучи широко представленными в головном мозге норадренергические пути участвуют в формировании многих психических и неврологиче- ских функций. Проекции в префронтальную кору модулируют настроение и внимание; в лимбическую область — психомоторную активность и утомляемость. Большинство серотонинергических нейронов локализуется в ядрах шва ствола мозга. Серотонинергические проекции во фронтальную кору регулируют настроение. Проекции в базальные ганглии участвуют в контроле движений, формировании обсессивно-компульсивного поведения. Проекции в лимби- ческую систему формируют тревогу и панику, в гипоталамус — регулируют аппетит и пищевое поведение, в центры сна мозгового ствола — медленноволновой сон. Нисходящие норадренергические и серотонинергические пути являются частью антиноцицептивных (противоболевых) систем и активно включены в контроль боли. Недостаточность нисходящих противоболевых систем является одним из механизмов формирования хронических болей.

Моноаминовые системы находятся в состоянии постоянного взаимовлияния. Например, норадренергические пути могут как активировать, так и тормозить высвобождение серотонина. Как оказалось, норадренергические пути ствола от голубого пятна к серотонинергическим нейронам шва (аксонодендритическое взаимодействие) активируют высвобождение серотонина, а норадренергические пути к коре головного мозга, взаимодействуя с терминалями серотонинергических аксонов (аксо-аксональное взаимодействие), напротив, тормозят высвобождение серотонина.

На основе представлений о функциях моноаминов была сформулирована моноаминовая теория депрессий, согласно которой главную роль в патогенезе депрессии играет снижение уровня моноаминов в синаптической щели (преимущественно серотонина и норадреналина). В дальнейшем появились две модификации моноаминовой теории патогенеза депрессии — «рецепторная» и «генная». «Рецепторная» моноаминовая теория акцентирует внимание на состоянии рецепторов постсинаптической мембраны. Было доказано, что вследствие недостаточности моноаминов в синаптиче- ской щели происходит увеличение количества и сенсибилизация рецепторов постсинаптической мембраны. «Генная» теория депрессии предполагает, что в ее патогенезе значи- тельную роль играют те внутриклеточные изменения, каскад которых начинается с нарушения работы критически важных генов, от которых зависит нейрорегуляторная дея-

тельность нейротрофических факторов и, соответственно, нормальное функционирование нейронов. Наиболее значи- тельную роль играет снижение синтеза мозгового нейротрофического фактора, что способствует ускорению процессов апоптоза.

При обсуждении патогенеза депрессии в последнее время широко используется также понятие нейрональная пластичность мозговых структур [17, 18, 21]. Основанием для соответствующих представлений послужили данные нейровизуализационных исследований мозга, свидетельствующих о наличии при депрессии структурных и функциональных изменений, которые в основном проявляются в префронтальной коре, миндалине мозга и гиппокампе. Нарушения нейрональной пластичности при депрессии связывают также с индуцированной стрессом гиперреактивностью гипо- таламо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГНС) и гипотала- мо-гипофизарно-тиреоидной систем, при хроническом стрессе длительная гиперактивность ГГНС может принимать участие в формировании как депрессии, так и хрони- ческой боли. Кроме того, хроническая боль сама является причиной хронического стресса. При этом длительная гиперреактивность ГГНС и соответственно гиперактивность кортикотропин-рилизинг фактора, адренокортикотропного гормона и кортизола приводят: к снижению синтеза мозгового нейротрофического фактора, изменению метаболизма фосфолипидов, субстанции Р и других нейрокининов. Изменяется также чувствительность глутаматных NMDA- (N- метил-D-аспартат) и AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил- 4-изоксазолепропионовая кислота) рецепторов с усилением цитотоксического действия глутамата на нейроны, нарушается кальциевый гомеостаз, происходит ингибиция транспорта глюкозы и повышается выработка свободных радикалов. Предполагают, что при депрессии именно эти механизмы могут быть ответственны за атрофические изменения в ряде структур головного мозга (более всего — в гиппокампе).

По мнению S. Stahl [18], изменения в гиппокампе и миндалине могут обусловливать персистирование симптомов депрессии, тревоги и хронической боли.

В настоящее время все больше внимания уделяется и нейрокининовой теории депрессии, согласно которой основную роль в патогенезе депрессии играет нарушение метаболизма субстанции Р и повышение активности рецепторов нейрокинина-1 в области миндалины. Важно, что этим механизмам отводится существенная роль в формировании и хронической боли.

Клинические аспекты сочетания боли и депрессии

ХБС наиболее часто является «маской» депрессии. В этих случаях собственно депрессивная симптоматика выступает в атипичной форме и скрыта за доминирующей в клиниче- ской картине болью, что существенно усложняет распознавание депрессии в общесоматической практике [6, 7].

Клинические проявления соматизированных депрессий разнообразны. Общим для них является сочетание расстройств настроения с многочисленными соматическими симптомами, которые по степени выраженности перекрывают аффективные расстройства. Доминирование в таких случаях вегетативных и соматических симптомов затрудняет диагностику, тем более что характерная депрессивная симптоматика мало выражена, являясь стертой.

Соматовегетативные проявления маскированных депрессий могут быть сопряжены практически со всеми системами организма, проявляясь в виде нарушений сердеч- ного ритма, сухости во рту, одышки, изжоги, тошноты, запоров, повышенной потливости, головокружений, полуобморочных состояний, аменорей или других расстройств менструального цикла, снижения либидо, плохого сна, изменения аппетита и снижения массы тела, астении и др.

Локализация соответствующих «масок» может быть в любой части тела — в голове, шее, области сердца, спине, суставах, животе, в области лица.

В зависимости от локализации боли и от характера сопровождающих ее соматических симптомов пациент оказывается в поле зрения невролога, кардиолога, гастроэнтеролога, ревматолога и т. д. Патологические симптомы первоначально воспринимаются как проявления сомати- ческого заболевания, что приводит к многочисленным диагностическим повторным обследованиям, которые не подтверждают соматического или неврологического заболевания.

Наибольшие затруднения испытывает врач, сталкиваясь с хроническим затяжным характером соматизированных депрессий, проявляющихся на уровне дистимии, т.е. невротической неглубокой депрессии. Именно при дистимии в клинической картине на первый план часто выходит ХБС различной локализации.

ХБС, при котором депрессия является основным симптомообразующим фактором, имеет следующие особенности [1]: 1) ее феноменология не укладывается ни в какое из известных соматических или неврологических заболеваний. Многочисленные диагностические исследования не выявляют текущего органического заболевания, которое могло бы объяснить болевой синдром; 2) важной характеристикой боли является ее продолжительность. Международная ассоциация боли предлагает считать хронической ту боль, которая длится не менее 3 мес (в соответствии с критериями DSM-IV, предлагается увеличить этот срок до 6 месяцев). Отнесение болевого синдрома к хроническому решается индивидуально, исходя из предшествующей клинической картины и клинической феноменологии собственно болевого синдрома; 3) хроническая боль может носить постоянный или рецидивирующий характер. Если боль непостоянна, а возникает лишь эпизодически, ее можно отнести к хронической лишь в тех случаях, когда болевые эпизоды наблюдаются не реже 15 дней в месяц; 4) для хронической боли в рамках депрессии характерна сенестопатическая окраска — жжение, мурашки, чувство холода, «ползание и шевеление под кожей»; ХБС обычно имеет не одну локализацию. Так, у больной с хроническими головными болями могут выявляться и предменструальные боли, и периодиче- ские боли в пояснице; 6) боль, являющаяся «маской» депрессии, часто меняет свою локализацию и характер, мигрирует по всему телу; 7) поведение больных с психогенной болью имеет свою специфику, которая определяется прежде всего внутренней картиной болезни и убежденностью больного в наличии у него органического соматического или неврологического заболевания; у пациентов с психогенной болью выявляется «болевой» анамнез (эпизоды болей в разных частях тела в прошлом). Нередко у этих пациентов имелись близкие родственники, длительно страдавшие болями.

После выявления особенностей ХБС, позволяющих заподозрить психогенный характер боли, принято анализировать психическое состояние больного. В таких случаях могут иметь место типичные признаки депрессии в виде очевидно сниженного настроения, апатии, тоски, чувства вины, утраты прежних интересов и возможности получать удовольствие, пессимистической оценки себя, своего будущего и окружающего мира, суицидальных мыслей. При этом характерно, что единственной причиной депрессии больные считают обычно болевые синдромы, хотя гораздо чаще при ХБС, как уже отмечалось выше, имеет место скрытая, соматизированная депрессия.

Выявлению соматизированной депрессии помогают также и следующие клинические симптомы: повышенная раздражительность; постоянная усталость, повышенная утомляемость, недостаток энергии; трудности при принятии решений; сниженная работоспособность; нарушения сна в виде ранних утренних пробуждений; снижение аппетита и мас-

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

сы тела; ухудшение самочувствия по утрам и некоторое его улучшение к вечеру.

При ХБС депрессия часто сочетается с тревожными расстройствами.

Чтобы считать ХБС проявлением соматизированной депрессии, необходимо учитывать следующие критерии: отсутствие органического заболевания, которое может объяснить хроническую боль; специфику самого болевого синдрома, свидетельствующую о его психогенном характере; наличие клинических признаков депрессивного состояния.

Некоторые клинические формы ХБС нельзя считать проявлением скрытой депрессии, так как их патогенез более сложен. К их числу относят хронические ежедневные головные боли (хроническая мигрень, хроническая головная боль напряжения) и фибромиалгию. Хроническими ежедневными головными болями страдают 4—5% популяции. Понятие хроническая ежедневная головная боль — это собирательный термин, объединяющий любые формы первичной головной боли, длящиеся более 4 ч в сутки и возникающие чаще 15 раз в месяц. В основном они представлены хроническими мигренями и хроническими головными болями напряжения. Первостепенную роль в трансформации мигрени и эпизодической головной боли напряжения в хронические формы играет присоединяющаяся депрессия.

При фибромиалгии боли носят упорный монотонный характер, имеют среднюю интенсивность, сопровождаются мышечной скованностью, в основном в утренние часы. Депрессия является практически облигатным признаком фибромиалгии и играет лидирующую роль в клиническом симптомообразовании.

Особое место среди болевых синдромов занимают боли

âнижней части спины, являющиеся одной из самых частых причин инвалидизации лиц трудоспособного возраста. У 10—15% пациентов острые боли в спине трансформируются в хронические [2]. ХБС в нижней части спины формируются с участием комплекса физиологических, психологических и психосоциальных факторов. Особую роль в хронификации такой боли играет депрессия [1, 2, 19, 20]. Наличие депрессии увеличивает риск развития хронических мышечно-скелетных болей. По данным М. Sullivan и соавт. [19], частота большой депрессии у пациентов с хрониче- скими болями в нижней части спины в 3—4 раза выше, чем

âобщей популяции. Такие больные чаще используют пассивные стратегии преодоления боли, у них наблюдается низкая самооценка и значительное снижение качества жизни [14].

Лечение ХБС

Лечение ХБС, даже если не выявляются очевидные признаки депрессии, должно обязательно включать антидепрессанты. Эффективность применения антидепрессантов при ХБС составляет 75% [1, 2, 6, 12, 19], косвенно подтверждая патогенетическую общность хронической боли и депрессии. Анальгетический эффект антидепрессантов наступает быстрее, чем антидепрессивный и антитревожный клинические эффекты. Следовательно, их противоболевое действие достигается не только за счет редукции депрессивной и тревожной симптоматики. Антидепрессанты реализуют собственный анальгетический эффект через способность потенциировать действие как экзогенных, так и эндогенных аналгезирующих веществ, в основном опиоидных пептидов. Повышение болевого порога после приема антидепрессантов происходит в результате активации норадренергических и серотонинергических нисходящих антиноцицептивных систем. К сказанному можно добавить, что под влиянием антидепрессантов достигается нормализация метаболизма субстанции Р и активности рецепторов нейрокини- на-1 [16, 18].

Наиболее приемлемыми антидепрессантами для лече- ния ХБС в практике невролога и терапевта признаны антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратно-

го захвата серотонина (СИОЗС) и антидепрессанты третьего поколения с двойным действием — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Трициклические антидепрессанты (ТЦА) обладают выраженными анальгетическим и антидепрессивным эффектами, но их применение неврологами и терапевтами, особенно в амбулаторной практике, ограничено в связи с широким спектром серьезных побочных эффектов и значительными лекарственными взаимодействиями [6, 7].

К СИОЗСН относятся: венлафаксин (эффексор, велаксин), милнаципран (иксел) и дулоксетин (симбалта). Эти препараты совмещают в себе два важных момента. По терапевтической эффективности они не уступают ТЦА, а незначительность побочных эффектов сопоставима с СИОЗС. Препараты обладают широким спектром клинической эффективности, в частности, высокоэффективно их использование для лечения депрессии в сочетании с тревогой, ХБС, нейропатических болей [1, 5, 10, 13, 18].

Наиболее полная доказательная база, касающаяся клинической эффективности лечения ХБС с депрессией, а также невропатических болей, имеется в отношении дулоксетина (препарата из группы СИОЗСН) [1, 4, 5, 8]. Так, в книге А.М. Вейна и соавт. [1] приведены результаты исследования О.В. Воробьевой и Е.С. Акарачковой, которые изучали эффективность применения дулоксетина (симбалта) у 25 пациентов с хроническими головными болями напряжения. После 8 нед терапии в дозе 60 мг/сут 60% пациентов перестали испытывать головные боли, у 40% пациентов интенсивность головной боли уменьшилась более чем в 2 раза, и исчезла потребность в приеме анальгетических средств. Наряду с этим у них снизились уровни депрессии и реактивной тревоги, повысилось качество жизни. В упомянутой книге приводится также работа Е.Г. Филатова и А.Р. Артеменко, которые провели исследование клинической эффективности дулоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 8 нед у 23 пациентов с хроническими ежедневными головными болями. В одну группу вошли 18 (78,3%) пациентов с хрониче- ской мигренью, в другую — 5 (21,7%) человек с хрониче- ской головной болью напряжения. Прием дулоксетина привел к достоверному уменьшению числа дней в месяц с головной болью, снижению интенсивности головной боли как «фоновой», так и во время приступа, а также уменьшению числа препаратов, применяемых для купирования головной боли; одновременно было отмечено достоверное снижение уровней тревоги и купирование нарушений сна. А.Д. Соловьева и соавт. [8] исследовали 33 пациента с хроническими психогенными кардиалгиями, которые лечились дулоксетином в дозе 60 мг/сут в течение 8 нед. Проведенное исследование выявило достоверное уменьшение частоты и интенсивности болевого синдрома, повышение порога ноцицептивного рефлекса, снижение выраженности тревожнодепрессивных расстройств и повышение качества жизни пациентов.

Нами совместно с А.Р. Леоновой и И.В. Кавериной [4] было проведено исследование клинической эффективности дулоксетина у 30 пациентов с хроническими болями в нижней части спины. Монотерапия дулоксетином в дозе 60 мг/ сут проводилась в течение 6 нед. Были получены данные, доказывающие клиническую эффективность препарата не только в плане снижения уровней депрессии и тревоги, но и с точки зрения снижения интенсивности болевого синдрома. У 27 (90%) пациентов достоверно снизился уровень боли. При этом у 3 (10%) человек болевой синдром полностью купировался, а у 17 (55%) — было достигнуто значи- тельное улучшение. Снижение интенсивности боли нашло отражение в положительной динамике данных визуальной аналоговой шкалы и болевого опросника Мак-Гилла, оно сопровождалось исчезновением антальгических поз и приемов, уменьшением напряженности и болезненности мышц при пальпации, снижением порога восприятия боли (по данным альгометрии). Купирование ХБС сопровождалось

достоверным улучшением эмоционального статуса, повышением качества сна и качества жизни.

В приведенных работах отмечено, что побочные эффекты дулоксетина проявлялись в основном в виде тошноты и дневной сонливости. Они были выражены незначи- тельно и обычно исчезали к концу первой недели терапии, не требуя ни коррекции дозы, ни отмены препарата.

Заключение

Таким образом, хроническая боль и депрессия являются коморбидными состояниями. Их причинно-следственную

связь не всегда можно выявить, хотя установлены некоторые общие патогенетические механизмы, чем и обусловлено, по мнению многих исследователей, их частое сочетание. Рассматриваемые расстройства всегда усугубляют клинические проявления друг друга, образуя своего рода порочный круг. При лечении ХБС, даже если очевидные клинические симптомы депрессивного состояния не выявляются, необходимо применение антидепрессантов, которые обладают собственным анальгетическим эффектом и редуцируют тревожнодепрессивные расстройства. При хронической боли с депрессией предпочтительно применение препаратов из группы СИОЗСН, в частности дулоксетина (симбалта).

хиат и психофармакол 2000; 1: 4—7.

4.Вознесенская Т.Г., Леонова А.Р., Каверина И.В. Хронические боли в нижней части спины. Опыт применения симбалты. Журн неврол и психиат 2007; 107: 7: 20—24.

5.Воробьева О.В. Возможности антидепрессантов в лечении хронической боли. Фарматека 2007; 12: 146: 92—97.

6.Моссолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. Ст-Петербург 1995; 565.

7.Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М 2003; 432.

depression. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 4: 389—399.

14.Pappagallo M. The neurological Basis of pain. McGraw-Hill MPD 2005; 527—544.

15.Romano J.M., Turner J.A. Chronic pain and depression. Psychol Bull 1985; 97: 18—34.

16.Schwarz M.J., Ackenheil M. The role of substance P in depression. in Dialogues in clinical neuroscience. 2002; 4: 1: 21—29.

17.Shakesby A.C. et al. Overcoming the effects of stress on synaptic plasticity in the intact hippocampus: rapid actions of serotonergic and antide pressant agents. J Neurosci 2002; 22: 3638—3644.

ский опыт применения дулоксетина (симбалты) в терапии хронических кардиалгий. Лечение нервных болезней 2007; 3: 22: 26—30.

9.Burchhardt C.S., O'Reilly C.A., Weins A.N. et al. Assessing depression in fibromyalgia ps. Arthritis Care Res 1994; 7: 1: 35—39.

10.Detke M.J. et al. Duloxetine, 60mg jnce daily, for major depressive disorder. J Clin Psychiat 2002; 63: 4: 308—315.

lar disorder. Cambridge University Press 2000; 175.

19.Sullivan M. et al. The treatment of depression in chronic low back pain-review and recommendations. Pain 1992; 50: 5—13.

20.Verma S., Gallagher R.H. Evaluating and treating co-morbid pain and depression. Int Rev Psychiat 2000; 12: 2: 103—115.

21.Wayne Drevets C. Neuroplasticity in mood disorders. In: Dialogues in clinical neuroscience. Neuroplasticity 2004; 6: 199—216.