Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_11_22

Деменция — приобретенное снижение интеллекта, возникающее в результате органических поражений головного мозга и нарушающее социальную адаптацию больного, т.е. делающее его не способным к профессиональной деятельности и бытовой независимости. Деменция выявляется у 5— 8% пожилых людей и с увеличением возраста распространенность возрастает (происходит увеличение в 2 раза каждые 10 лет) [1, 7, 19, 27, 38]. В связи с ростом доли пожилых людей в обществе проблема деменции приобретает все более актуальное звучание, становясь одной из основных проблем текущего столетия — «болезнью века» или даже «эпидемией века». Неуклонно растут и расходы, которые несут семьи пациентов и общество в связи с необходимостью многолетнего ухода за такими больными. В России проблема деменции стоит не менее остро, чем в других развитых странах. Между тем современные возможности лече- ния деменции способны (по крайней мере у части больных) отсрочить момент наступления беспомощности, облегчить жизнь пациентам и их родственникам, снизить со- циально-экономическое бремя общества в целом [1, 5, 15, 27]. В обзоре рассмотрены некоторые принципы оптимизации терапии деменции.

Базисная терапия деменции

Под базисной терапией деменции следует понимать методы лечения, направленные на предупреждение дальнейшего повреждения мозга и обеспечивающие длительную стабилизацию или, по меньшей мере, замедление снижения психических функций в условиях прогрессирования болезненного процесса.

В настоящее время у больных с деменцией в соответствии с принципами доказательной медицины показана эффективность лишь двух классов лекарственных средств: ингибиторов холинэстеразы и антиглутаматергических средств [15, 19, 23, 35]. Именно они рекомендованы экспертами Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) для лечения основных нозологических форм деменции: болезни Альцгеймера (БА), сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона с деменцией [46].

Основой применения препаратов первого класса — ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) является так называемая «холинергическая гипотеза», согласно которой когнитивные, поведенческие и функциональные расстройства при БА, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона и некоторых других формах деменции объясняются (по крайней мере частично) гибелью холинергических нейронов базального ядра Мейнерта и снижением активности холинергических систем в мозге [26]. Холинергическая гипотеза подтверждается рядом патоморфологических, гистохимических, нейровизуализационных, а также экспериментальных данных [27, 33]. В настоящее время применяются три ИХЭ: рива-

© О.С. Левин, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:11:106—111

стигмин (экселон), галантамин (реминил) и донепезил (арисепт). Из этих трех препаратов только донепезил является «чистым» ингибитором ацетилхолинэстеразы, двум другим препаратам свойственны дополнительные эффекты, которые могут иметь важное значение в их клиническом действии: галантамин модулирует Н-холинорецепторы, а ривастигмин наряду с ацетилхолинэстеразой блокирует и бутирилхолинэстеразу, которая играет важную роль в деградации ацетилхолина в физиологических условиях и патогенезе дементирующих процессов [9, 18, 31].

К настоящему времени в ряде плацебо-контролируе- мых и открытых исследований доказана способность всех трех ИХЭ улучшать и стабилизировать когнитивные функции пациентов и общее состояние пациентов с БА (прежде всего на стадии легкой и умеренной деменции, когда оценка по «Краткой шкале психического статуса» (MMSE) превышает 10 баллов) [30, 31]. В контролируемых исследованиях показана также эффективность ИХЭ у больных БА на стадии тяжелой деменции, при сосудистой и смешанной деменции, деменции с тельцами Леви [2, 3, 13, 16, 24]. На основании ряда масштабных контролируемых исследований эффективности ривастигмина у больных болезнью Паркинсона с деменцией было получено разрешение на применение данного препарата и при этом заболевании [21, 46].

В клинических испытаниях показано, что ИХЭ прежде всего улучшают внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей, вторично при этом могут ослабляться нарушения памяти, зрительно-про- странственных и речевых функций. Помимо влияния на собственно когнитивные функции препараты улучшают повседневную активность, позволяют длительнее поддерживать состояние бытовой независимости больных, снижают необходимость в постороннем уходе, задерживают появление психотических нарушений, агрессивности, возбуждения, уменьшают их выраженность, если они уже развились [1, 20, 23, 27, 30, 34, 37]. Тем самым снижается потребность в применении нейролептиков, прием которых сопряжен с ухудшением долгосрочного прогноза больных деменцией [20].

Более того, в эксперименте показано, что ИХЭ способны замедлять трансформацию бета-амилоидного пептида в токсичную агрегированную форму, тормозить образование амилоида в мозге и защищать культуры клеток от токсического действия амилоида и свободных радикалов, ослаблять воспалительные процессы, имеющие важное зна- чение при сосудистой и дегенеративной патологии, усиливать перфузию мозга, оказывая вазодилатирующий эффект на сосуды коры головного мозга и гиппокампа [10, 42, 43]. По данным нескольких исследований [42], ИХЭ замедляют нарастание атрофии медиальных отделов височных долей.

Ко второму классу препаратов, эффективность которых четко продемонстрирована при деменции, относится мемантин — селективный блокатор NMDA-глутаматных рецепторов. Механизм его действия связан с модулированием глутаматергической передачи, которая опосредует кортикокортикальные и кортико-субкортикальные взаимосвязи в го-

ловном мозге. В серии контролируемых исследований доказана способность мемантина улучшать и стабилизировать когнитивные функции, повседневную активность, уменьшать поведенческие нарушения у пациентов с БА (как на ранней стадии, так и особенно на стадии умеренной и тяжелой деменции). Положительное влияние мемантина на когнитивные функции отмечено и при сосудистой деменции. Мемантин — препарат первого выбора при умеренной и тяжелой деменции, но может быть использован и на стадии легкой деменции в качестве монотерапии или в комбинации с ИХЭ. В эксперименте показано, что мемантин способен защищать клетки от токсического эффекта возбуждающих аминокислот и тормозить образование нейрофибриллярных клубочков, влияя на метаболизм тау-протеина, что является одним из ключевых звеньев патогенеза БА [1, 23, 41, 43, 46].

Пока нет данных, напрямую подтверждающих клини- ческую значимость нейропротекторного потенциала ИХЭ и мемантина, и оказываемый ими эффект скорее относят к симптоматическому. Об этом свидетельствует быстрое ухудшение состояния пациентов при прекращении их приема. Тем не менее достигаемая под их влиянием у части пациентов долгосрочная клиническая стабилизация, воздействие на весь спектр клинических проявлений деменции, способность отодвигать момент развития поздних поведенческих нарушений и беспомощности пациентов, снижать нагрузку по уходу для родственников и социальных служб, выделяет эти средства из ряда лекарственных препаратов, симптоматически усиливающих лишь когнитивные функции. Указанные особенности лечебного действия, а также универсальность этих средств (возможность получить лечебный эффект при различных формах деменции) позволяет отнести ингибиторы холинэстеразы и мемантин к средствам базисной терапии деменции [5].

Помимо ИХЭ и мемантина к базисной терапии могут быть отнесены этиопатогенетические методы лечения, возможности которых наиболее значительны при потенциально обратимых деменциях (например, удаление опухоли или гематомы, шунтирующая операция при гидроцефалии, восполнение дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты, восполнение дефицита витамина В1 при алкогольной деменции, заместительная терапия при гипотиреозе, иммунотропная терапия при аутоиммунных заболеваниях и антибактериальная терапия при инфекциях и т.д.). При сосудистой деменции или смешанной деменции с сосудистым компонентом базисная терапия включает коррекцию сосудистых факторов риска, в том числе гипотензивную терапию (прежде всего с помощью торможения ренин-ангиотензиновой системы), лечение гиперлипидемии (с помощью статинов), коррекцию гипергомоцистеинемии и сахарного диабета, предупреждение повторных ишемических эпизодов с помощью длительного приема антиагрегантов [2, 46]. Для улуч- шения когнитивных функций у больных деменцией применяют также широкий спектр ноотропных и вазоактивных препаратов, средств с антиоксидантным, нейрометаболи- ческим и предполагаемым нейротрофическим действием и т.д., однако их долговременная эффективность не изучена. В связи с этим их применение возможно лишь в комбинации с базисными «антидементными» средствами либо в тех случаях, когда последние оказываются неэффективными или плохо переносятся. Согласно рекомендациям комиссии экспертов EFNS, у больных с БА и сосудистой деменцией нет достаточных оснований для назначения препаратов ginkgo biloba, ноотропов, противовоспалительных средств, пентоксифиллина и т.д. [46].

Раннее начало лечения

Лечебный потенциал средств базисной терапии деменции может быть выше на ранних стадиях патологического процесса [24]. В целом ряде контролируемых исследований показано, что отсроченное назначение ИХЭ пациентам с

ЛЕЧЕНИЕ ДЕМЕНЦИИ

БА или иной формой деменции, которые в первые 6 мес исследования принимали плацебо, не позволяет добиться того же эффекта, как у тех пациентов, которые начинали принимать активный препарат с самого начала исследования [11, 23]. Таким образом, позднее назначение «антидементного» средства лишает пациента возможности поддерживать более высокий уровень когнитивных функций и функциональных возможностей. Связано ли это с нейропротекторным действием или более ранней нейрохимической компенсацией, остается неясным. Патоморфологические данные и данные функциональной нейровизуализации показывают, что холинергическая система вовлекается в патологический процесс на ранней стадии заболевания — до развития деменции, что служит основанием для назначе- ния «антидементных» средств уже на стадии умеренного когнитивного расстройства (УКР) [4, 25]. Вместе с тем длительные проспективные исследования ИХЭ у пациентов с амнестическим типом УКР не подтвердили способность этих препаратов отдалять момент развития деменции. Этот общий отрицательный результат может быть объяснен гетерогенностью УКР, которое далеко не во всех случаях может считаться ранней стадией БА или иного дементирующего заболевания [4, 23]. Не удивительно, что анализ результатов исследований ИХЭ в отдельных подгруппах УКР с более высоким риском трансформации в БА, дал положительные результаты. Например, было показано, что ривастигмин замедляет наступление деменции у женщин и лиц с более высокой активностью бутирилхолинэстеразы [25]. Таким образом, дифференцированный подход к УКР, выделение в его рамках пациентов с высоким риском развития деменции, например имеющим нейропсихологический профиль, характерный для БА (нарушения узнавания и опосредуемого запоминания в тестах на память, низкая речевая активность в тесте на семантически опосредуемые ассоциации), тенденция к нарастанию когнитивного дефицита, атрофия медиальных отделов височных долей (по данным МРТ), позволяет более эффективно спланировать терапевтические мероприятия, предусмотрев в частности возможность раннего назначения «антидементных» средств. Вместе с тем эффективность данного подхода требует дополнительного подтверждения. Исследование биомаркеров (в частности содержания бета-амилоида и тау-протеина в цереброспинальной жидкости) может повысить точность диагностики БА на преддементной стадии, однако в нашей стране оно пока не проводится [27].

Учитывая существующие возможности терапии, нельзя переоценить важность ранней диагностики деменции. В связи с этим важное значение имеет широкое внедрение простейших вариантов нейропсихологического скрининга, прежде всего у пожилых лиц. Вместе с тем необходимо предостеречь от переоценки информативности такого широко применяемого метода, как ММSЕ, ее чувствительность в выявлении деменции, особенно на ранней стадии, не превышает 63%: это означает, что более 1/3 пациентов с уже развившейся деменцией набирает относительно высокую оценку по этой шкале [38]. В то же время эта шкала сохраняет свое значение как инструмент оценки динамики психического статуса пациентов с деменцией.

Значение нозологии деменции для лечения

Хотя современные патоморфологические исследования свидетельствуют о частоте так называемой «смешанной» деменции, в основе которой лежат гетерогенные морфологические изменения (например, сочетание сосудистой патологии и альцгеймеровских изменений или сочетание последних с тельцами Леви), в большинстве случаев деменции определенный нозологический диагноз (по крайней мере, вероятностный) все же может быть установлен [39]. Причем на ранней стадии процесса в виду его топической ограниченности диагноз может быть более точным, чем на поздней стадии, когда при разных нозологических формах

деменции формируется клиника тотального поражения мозга. Знание нозологического диагноза позволяет лучше прогнозировать течение болезни, планировать ее лечение, оценивать ее эффективность.

Особенно важен нозологический диагноз деменции в связи с необходимостью исключить курабельные заболевания (опухоль, гидроцефалию, инфекцию, метаболическую или аутоиммунную энцефалопатию и т.д.). Но даже дифференциация между БА, сосудистой деменцией, деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона с деменцией может оказывать существенное влияние на выбор препарата для базисной терапии. Например, у больных с сосудистой деменцией в контролируемых исследованиях особенно хорошо изучена эффективность галантамина [8], тогда как у больных деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона с деменцией в контролируемых исследованиях особенно хорошо изучена эффективность ривастигмина [21]. Сравнение эффективности 2-летней терапии ривастигмином и донепезилом у больных БА показало, что ривастигмин оказывал более значительный эффект и лучше переносился при наличии клинических признаков болезни с тельцами Леви [45]. При лобно-височной деменции эффективность базисных антидементных средств изучена хуже. При этой форме деменции, имеющей, как правило, пресенильный характер, проведены лишь небольшие рандомизированные исследования, в которых было показано, что ривастигмин может быть более эффективным, чем галантамин [14]. С другой стороны, нозологический диагноз важен для оценки эффективности препарата. При БА об эффективности базисной терапии может свидетельствовать не только увели- чение, но и даже снижение оценки по шкале когнитивности, но не более чем на 1 балл (за 1/2 года). При сосудистой деменции и болезни Паркинсона с деменцией, как показывают контролируемые исследования, ожидаемый результат в первые полгода лечения может заключаться в улучшении или (как минимум) неухудшении когнитивного статуса по сравнению с исходным уровнем [21]. Поскольку нозологи- ческая диагностика деменции требует комплексного обследования нейропсихологического и функционального статуса пациентов, проведение лабораторного и нейровизуализационного исследования, желательно назначение препарата в специализированном клиническом центре. Последующее наблюдение может проводиться врачом общей практики.

Оценка эффективности средств для лечения деменции

Лечебный эффект как ИХЭ, так и мемантина даже у пациентов с одним и тем же диагнозом весьма вариабелен. Так, у больных с БА после начала приема ИХЭ любой положительный эффект (улучшение, временная стабилизация или снижение скорости прогрессирования) отмечается примерно в 60—70% случаев, при этом лишь у 1/3 пациентов после начала приема ИХЭ отмечается клинически значи- мое улучшение (оценка по MMSE увеличивается на 1—2 пункта) и лишь у 10—20% пациентов отмечается значительное («драматическое») улучшение с увеличением оценки по MMSE на 3 пункта и более [39]. Поскольку надежные предикторы эффективности «антидементных» средств до настоящего времени неизвестны, первоначальная оценка их эффективности у всех пациентов, которым они показаны, должна проводиться в процессе пробной терапии в течение 6 мес. Заранее прогнозировать эффективность того или иного «антидементного» средства у данного конкретного пациента сложно. Между тем его длительное назначение имеет смысл лишь при подтверждении индивидуальной чувствительности пациента к данному средству. Таким образом, одна из ключевых проблем в практике применения рассматриваемых средств заключается в адекватной оценке их эффективности у конкретного больного. Особенно трудно оценить эффективность препарата в условиях прогрессирования заболевания. Положительный эффект, ради которого стоит

принимать его, может заключаться не только в улучшении состояния пациента, но также в стабилизации или хотя бы замедлении ухудшения [1, 23]. При оценке эффекта антидементных средств следует учитывать возможность их действия на различные мишени: когнитивные функции, функциональный статус, аффективные и поведенческие нарушения. Необходимо по возможности количественно оценить исходный уровень когнитивных и поведенческих нарушений, функционального статуса, чтобы получить точку от- счета для последующей оценки эффективности препарата. Препараты могут вариабельно действовать на разные сферы, одни функции могут улучшаться, другие — продолжать ухудшаться. В связи с этим следует предостеречь от оценки эффективности только на основании одного теста или исследования одной психической сферы. Для оценки когнитивных функций в процессе лечения могут применяться простейшие нейропсихологические тесты (например, MMSE, тест «рисование часов», тест на речевую активность) [5]. Для оценки функционального статуса может применяться опросник Pfeffer [40], а для оценки поведенческих нарушений — краткий вариант Нейропсихиатрической шкалы [32].

Важно подчеркнуть, что в целом чувствительность формальной оценки довольно низкая и не может заменить тщательного расспроса близких пациента об изменениях в его поведении. На этом основан так называемый «целевой подход» к оценке эффективности препарата. Предварительно вместе с пациентом и ухаживающим лицом врач выявляет наиболее беспокоящие симптомы (снижение критики, негативизм, дезориентация, галлюциноз и т.д.). Если симптомы улучшаются или по крайней мере не ухудшаются столь быстро, как ранее, можно говорить об эффективности ле- чения. В тех случаях, когда зарегистрирован положительный эффект препарата хотя бы на одну сферы (когнитивную, функциональную, поведенческую), необходим длительный, часто многолетний прием данного средства (при условии его удовлетворительной переносимости). Контроль эффективности долгосрочной базисной терапии должен проводиться каждые 6 мес.

Предикторы эффективности средств для терапии деменции

Надежных предикторов эффективности ИХЭ и мемантина, как уже упоминалось, пока найти не удалось. Тем не менее в клинических испытаниях ИХЭ отмечены некоторые закономерности, позволяющие в какой-то степени предсказывать эффективность препарата. Так, в некоторых (но не во всех) исследованиях обнаружено, что при наличии психотических нарушений (особенно зрительного галлюциноза) и выраженных нейродинамических нарушений (прежде всего внимания) эффективность ИХЭ может быть несколько выше. И то, и другое проявление в своей основе может иметь недостаточность холинергической системы и относиться к составным элементам гипотетического синдрома холинергического дефицита [33]. Показано также, что эффективность ИХЭ может быть выше у тех больных БА, у которых, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), отмечаются диффузные изменения белого вещества и артериальная гипертензия, а также у больных болезнью Паркинсона, имеющих гипергомоцистеинемию [27]. В клинических испытаниях ривастигмина показано, что при быстром прогрессировании деменции эффект ривастигмина выше, чем у пациентов с более медленным прогрессированием когнитивного дефекта [22, 29]. Наличие психотиче- ских нарушений как у пациентов с болезнью Паркинсона, так и у больных БА в отсутствие лечения сопровождалось наиболее быстрым нарастанием когнитивного дефекта, тогда как на фоне приема ривастигмина психический статус таких пациентов стабилизировался как за счет стабилизации когнитивных функций, так и за счет регресса и предупреждения новых психотических эпизодов [12, 21]. Таким образом, указанная категория пациентов может извлечь

наибольшую пользу при приеме ИХЭ. Более того, оказалось, что больные болезнью Паркинсона с деменцией, у которых отмечались галлюцинации, отличались лучшей переносимостью ривастигмина [21]. С другой стороны, найдены и некоторые негативные предикторы эффективности, предвещающие более низкий эффект препаратов при БА. К ним относятся грубая атрофия гиппокампа, очаговые изменения в проекции корковых холинергических путей (по данным МРТ), а также более значительная длительность заболевания [27]. Возраст пациентов и выраженность общей церебральной атрофии (по данным КТ и МРТ) не влияли на эффективность лечения [11].

Выбор оптимальной дозы

Эффективность ИХЭ в пределах диапазона терапевти- ческих доз носит дозозависимый характер. Например, по данным 6-месячного исследования эффективности ривастигмина у пациентов с БА было показано, что только при приеме препарата в дозе 6—12 мг/сут в среднем по группе удается предупредить ухудшение повседневной активности [18]. Применение более низких доз позволяло лишь несколько уменьшить скорость нарастания функционального дефицита. Вместе с тем превышение максимальной рекомендуемой дозы обычно не приносит значительного приращения ле- чебного эффекта, тогда как вероятность побочного действия существенно возрастает. К сожалению, при применении ИХЭ из-за побочных эффектов, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта, не всегда удается довести дозу до оптимального терапевтического уровня. Медленная гибкая схема титрования повышает переносимость ИХЭ. Применение новых лекарственных форм ИХЭ также облег- чает решение задачи доведения дозы ИХЭ до оптимального уровня. Применение ривастигмина в виде раствора для приема внутрь помогает сделать шаг титрования предельно коротким, а само титрование максимально гибким (например, больной может начать принимать препарат с дозы 0,5 мг 2—3 раза в день, а при условии хорошей переносимости его суточную дозу можно постепенно повышать на 1—2 мг в день) [18]. С другой стороны, применение трансдермальной терапевтической системы (пластыря) с ривастигмином позволяет при сохранении лечебного эффекта, свойственного препарату в капсулах, снизить частоту побочных эффектов примерно на 1/3, что наряду с удобством применения данной формы, которую достаточно прикрепить к коже 1 раз в сутки, предопределяет высокую комплаентность пациентов [24, 47].

Терапевтическая резистентность

Уже упоминалось, что эффективность «антидементных» средств весьма вариабельна, и у определенной части пациентов они не оказывают клинически значимого эффекта. Резистентность к этим средствам может быть «кажущаяся» (псевдорезистентность), связанная с трудностью оценки лечебного эффекта препарата, и истинная. Последняя может быть первичной, когда соответствующее средство с самого начала оказывается неэффективным, и вторичной, когда первоначальный эффект истощается при продолжении терапии. Первичная резистентность может быть вызвана как нозогенными факторами (отсутствием выраженного холинергического дефицита), так и индивидуальными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препаратов или низкой комплаентностью. Низкая комплаентность

— частая проблема у пациентов с деменцией, которые просто забывают вовремя принимать препарат. Разработка новых лекарственных форм, в частности появление пластырей ривастигмина или пролонгированной формы галантамина, которую достаточно принимать 1 раз в сутки, дают надежду на улучшение комплаентности. Опрос более 1000 лиц, ухаживающих за пациентами с БА, показал, что более 70% из них предпочитают пластыри ривастигмина капсулам благодаря удобству применения и получают большее

ЛЕЧЕНИЕ ДЕМЕНЦИИ

удовлетворение процессом лечения [47]. Помимо мер, направленных на повышение комплаентности, для преодоления резистентности применяют и другие приемы (повышение дозы препаратов до максимально переносимой, замена препарата на средство с иным механизмом действия, переход на комбинированную терапию и т.д.) [5].

Длительное применение средств для терапии деменции

Только длительный прием «антидементных» средств позволяет извлечь пациентам и их близким максимальную пользу из лечения: при этом условии достигается задача длительного поддержания относительной бытовой независимости, предупреждения развития поведенческих нарушений [11, 34]. Показано, что у части пациентов эффективность «антидементных» средств может сохраняться в тече- ние долгого времени. По данным G. Small и соавт. [44], которые провели 5-летнее наблюдение за пациентами, принимавшими ривастигмин, последний существенно замедлял нарастание когнитивного дефекта. Если у нелеченных больных за 3 года показатель MMSE должен был снизиться в среднем на 9 баллов, то у пациентов, принимавших ривастигмин, даже по завершении 5-летнего периода средняя оценка по MMSE снизилась чуть более чем на 8 баллов, оказавшись выше критической черты в 10—12 баллов, ниже которой развиваются тяжелые поведенческие нарушения, резко затрудняющие уход за пациентами. Безусловно, подобный эффект наблюдается лишь у меньшинства пациентов (менее чем у 10% от числа тех, кто первоначально начал прием препарата). Тем не менее выявить подобных пациентов — главная задача врача.

Важный резерв обеспечения долгосрочности терапии — применение всего арсенала современных «антидементных» средств. Долгосрочность эффекта различных ИХЭ может быть неодинаковой. Например, благодаря торможению G1-изо- формы ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, активность которой по мере прогрессирования деменции возрастает, ривастигмин может обладать растянутым во времени «терапевтическим окном» и оказывать более долгосроч- ный эффект при дегенеративных деменциях, чем препараты, неселективно тормозящие ацетилхолинэстеразу, общая активность которой в мозге со временем снижается. В ряде исследований показано, что ривастигмин оказывает терапевтический эффект у пациентов, уже утративших клини- ческую реакцию на донепезил, блокирующий лишь активность ацетилхолинэстеразы [9, 11]. В любом случае, при неэффективности первоначально назначенного препарата, появлении непереносимых побочных эффектов, а также при утрате первоначального эффекта возможно переключение с одного препарата на другой [28]. Например, если пациент принимал ИХЭ, его можно перевести на другой ИХЭ или мемантин. Три применяющихся ИХЭ имеют целый ряд фармакологических особенностей, что делает целесообразным их замену при непереносимости или неэффективности одного из средств.

Чаще всего замену одного ИХЭ на другой проводят, когда у пациента отмечаются стойкие непереносимые побочные эффекты (например, тошнота), не устраняемые временным снижением дозы или назначением корректоров и препятствующие достижению эффективной дозы. При проведении замены ИХЭ требуется отмывочный период, вели- чина которого примерно равна 5 периодам полуэлиминации первого препарата. У больных, принимавших донепезил, величина отмывочного периода должна достигать 7— 14 дней. При замене галантамина на ривастигмин достаточ- но 1—2-дневной паузы [20, 28]. После этого рекомендуется более медленное наращивание дозы второго препарата, чем обычно рекомендуется (например, начальная доза ривастигмина может быть 1,5 мг в сутки, а затем суточную дозу каждые 4 нед увеличивают на 1,5 мг, а не на 3 мг). В момент замены препарата больной особенно уязвим, поэтому не-

обходим тщательный контроль за его состоянием. Второе основание для замены ИХЭ — отсутствие эффекта максимальной дозы первого ИХЭ в течение 6 мес, например снижение оценки по MMSE за этот период более чем на 2 балла (в отсутствие сомнений в комплаентности пациента). Опыт показывает, что пациент, переносивший первый ИХЭ, как правило, будет переносить и второй препарат. Поэтому переключение осуществляется более быстро (день в день), в соответствии с принципом эквивалентности доз. В некоторых случаях прибегают к небольшому отмывочному периоду и первоначальному назначению более низкой дозы второго препарата. Утрата эффекта (вторичная резистентность)

— наиболее спорное показание для замены ИХЭ. Переклю- чение с одного ИХЭ на другой может быть необходимо при явном прогрессировании заболевания, когда пациент утра- чивает наиболее важные повседневные навыки, контакт с другими членами семьи, резко снижается качество жизни ухаживающих лиц. При отмене ранее эффективного средства существует опасность нарастания когнитивных и поведенческих расстройств, которые не всегда удается нивелировать повторным назначением того же препарата. Замена ИХЭ в такой ситуации обычно производится немедленно (день в день) на эквивалентную дозу другого ИХЭ. В ряде исследований [28, 36] показано, что примерно у половины пациентов, не отреагировавших, утративших реакцию со временем или плохо переносящих первый ИХЭ, переклю- чение ИХЭ приводит к улучшению.

Если ИХЭ противопоказаны, плохо переносятся или неэффективны, вместо них может применяться мемантин в качестве монотерапии. Но если ИХЭ продемонстрировал некоторую эффективность (хотя бы на ранней стадии лече- ния), то целесообразнее его оставлять, добавляя к нему мемантин и переходя, таким образом, на комбинированную базисную терапию. При комбинации ИХЭ с мемантином достигается не только повышение эффективности терапии, особенно в долгосрочном плане (оно может заклю- чаться в улучшении когнитивного статуса, повседневной активности поведения), но и облегчение переносимости лечения. T. Dantoine и соавт. [17], обследовав группу паци-

ентов с БА, резистентных к донепезилу и галантамину, отметили положительную динамику почти у 50% этих больных при переходе на монотерапию ривастигмином и почти у 80% — при назначении комбинации ривастигмина и мемантина.

Возможен переход к комбинированной базисной терапии при недостаточной эффективности монотерапии мемантином путем добавления к нему ИХЭ. Не рационально сразу же назначать комбинацию нескольких средств: первоначально следует испробовать один препарат и лишь убедившись, что в переносимых данным пациентом дозах он оказывает лишь частичный эффект, к нему следует присоединить следующее средство, которое, как правило, обладает иным механизмом действия. При БА и сосудистой деменции для повышения эффективности лечения к ИХЭ и/или мемантину могут быть добавлены препараты нейротрофи- ческого или нейрометаболического действия (например, предшественники ацетилхолина), однако их долгосрочная эффективность менее изучена.

Отмена базисной терапии

Если, несмотря на оптимальную терапию, на поздней стадии деменции возникает тотальная зависимость пациента по всем видам базисной повседневной активности и, по мнению членов семьи пациента и врача, осмысленный контакт с ним становится невозможным, продолжение базисной терапии может потерять смысл. В такой ситуации ИХЭ и мемантин могут быть отменены [23]. Если, тем не менее, это приводит к существенному нарастанию когнитивных, функциональных и поведенческих нарушений, то необходимо возобновить лечение ранее применявшимся или другим средством. К пробной отмене препарата иногда прибегают при быстром ухудшении состояния пациента и кажущейся неэффективности лечения (при этом за больным должен быть установлен тщательный контроль). В любом слу- чае важно предостеречь от резкой отмены препарата, особенно если больной принимал его в высокой дозе, так как это может повлечь резкое ухудшение когнитивных функций и спутанность сознания.

1.Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М 2003;319.

2.Дамулин И.В. Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера. М 2002;85.

3.Левин О.С. Деменция с тельцами Леви. М 2006;125.

12.Burn D., Emre M., McKeith I. et al. Effects of rivastigmine in patients with and without visual hallucinations in dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Dis 2006;21:1899—1907.

13.Burns A.. Spiegel R., Quarg P. Efficacy of rivastigmine in subjects with moderately severe Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiat 2004;19:243—249.

5.Левин О.С. Принципы долговременной терапии деменции. Рус мед журн 2007;24:1772—1779.

6.Случевская С.Ф. Клинико-эпидемиологическая характеристика и организация медико-социальной помощи психическим больным пожилого возраста в Санкт-Петербурге: Автореф. дис. ...

канд. мед. наук. Ст-Петербург 2008;18.

7.Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. В кн.: Достижения в нейрогериатрии. М 1995;9—27.

8.Auchus A.P., Brashear H.R., Salloway S. et al. Galantamine reatment of vascular dementia. Neurology 2007;69:448—458.

9.Ballard C.G. Advances in the treatment of Alzheimer’s disease: benefits of dual cholinesterase inhibition. Eur Neurol 2002;47:64—70.

10.Ballard C.G., Chalmers K.A., Todd C. et al. Cholinesterase inhibitors reduce cortical Abeta in dementia with Lewy bodies. Neurology 2007;68:1726—1729.

11.Bullok R., Ritchie C.W. et al. Cholinesterase inhibitors: long-term studies. Therapeutic strategies in dementia.Oxford: Clinical Publishing 2007;13—22.

15.Cummings J.L., Frank J.C., Cherry D. et al. Guidelines for managing Alzheimer’s disease. Am Fam Phys 2002;65:2525—2534.

16.Cummings J.L., Koumaras Â., Chen M., Mirski U. Eftects ot rivastigmine treatment on meneuropsychiatric and behavioral disturbances of nursing home residents with moderate to severe probable Alzheimer’s disease.Am J Geriatr Pharmacother 2005;3:137—148.

17.Dantoine Ò., Auricombe S., Sarazin M. et al. Rivastigmin monotherapy and combination therapy with memantine in patients with moderately severe Alzheimer’s disease who failed to benefit from previous cholinesterase inhibitor treatment. Int J Clin Pract 2006;60:110— 118.

18.Desai A.K., Grossberg G.T. Rivastigmine for Alzheimer’s disease. Exp Rev Neurotherap 2005;5:563—580.

19.Doody R.S., Stevens J.C., Beck R.N. et al. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Neurology 2001;56:1154—1166.

20.Ellul J., Archer N., Foy C. et al. The effects of commonly prescribed drugs in patients with Alzheqmer’s disease on the rate of deterioration. J Neurol Neurosurg Psychiat 2007;78:233—239.

ciated with Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. J Alz Dis 2007;11:509—519.

22.Farlow M.R., Hake A., Messina J. et al. Response of patients with Alzheimer disease to rivastigmine treatment is predicted by rate of disease progression. Arch Neurol 2001;58:417—422.

23.Farlow M.R., Cummings J.L. Effective Pharmacologic Management of Alzheimer’s disease. Am J Med 2007;120:388—397.

24.Farlow M.R., Miller M.L., Pejovic V. Treatment options of Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Dis 2008;25:408—422.

25.Feldman H., Ferris S., Sficas N. et al. Time to clinical diagnosis of dementia in MCI subjects receiving rivastigmine:effect of gender and genotype. International symposium on advances in Alzheimer therapy.9-th. Geneva:Springfield 2006;56.

26.Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiat 1999;66:137—147.

27.Gauthier S. (ed). Clinical diagnosis and management of Alzheimer’s disease. London: Informahealthcare 2007;393.

28.Gauthier S., Emre M., Farlow M.R. et al. Strategies for continued successful treatment of Alzheimer’s disease: switching cholinesterase inhibitors. Curr Med Res Opin 2003;19:707—714.

29.Gauthier S., Vellas Â., Farlow M., Burn D. Aggressive course of disease in dementia. Alzheimer’s Dement 2006;2:210—216.

30.Geldmacher D.S. Long-term cholinesterase inhibitor therapy for Alzheimer’s disease: practical considerations for the primary care physician. Prim Care Compan J Clin Psychiat 2003;5:251—259.

regarding principles of care for patients with dementia resulting from Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiat 2006;14:561—573.

36.MacKnight C. Switching cholinesterase inhibitors. Geriatr Aging 2007;10:158—161.

37.Marin D., Amaya K., Casciano R. et al. Impact of rivastigmine on costs and on time spent in caregiving for families of patients with Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr 2003;15:385—398.

38.McKeel D.W., Burns J.M., Meuser T.M., Morris J.C. Dementia. Oxford: Clinical Publishing 2006;196.

39.Mendez M.F., Cummings J. Dementia. Philadelphia: Butterworth Heinemann 2003;654.

40.Pfeffer R.I., Kurosaki T.T., Harrah C.H. et al. Measurement of functional activities in older adults in the community. J Gerontol 1982;37:323—329.

41.Reisberg Â., Doody R., Stoffler A., Schmitt F. et. al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2003;348: 1333—1341.

42.Sabbagh M.N., Farlow M.R., Relkin N. et al. Do cholinergic therapies have disease-modifying effects in Alzheimer’s disesase.Alzheimer’s Dement 2006;2:118—125.

43.Salloway S., Mintzer J., Weiner M. et al. Disease-modifying therapies in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement 2008;4:65—79.

44.Small G.W., Kaufer D., Mendiondo et al. Cognitive performance in Alzheimer;s patients receiving rivasrigmine for up to 5 years. Int J Clin Pract 2005;59:473—477.

Bussche H. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ 2005;331:321—327.

32.Kaufer D.I., Cummings J.L., Ketchel P. et al.Validation of the NPI- Q, a brief clinical form of the Neuropsychiatric Inventory. Neuropsychiat Clin Neurosci 2000;12:233—239.

33.Lemstra A., Richard E., Gool W. Cholinesterase inhibitors in dementia: yes, no, or may be. Age Ageing 2007;36:625—627.

34.Lopez O.L., Becker S., Wisniewski S. et al. Cholinesterase inhibitor treatment alters the natural history of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002;72:310—314.

donepezil in Alzheimer’s disease with symptoms suggestive of concomitant Lewy body pathology. Curr Med Res Op 2006;22:49—59.

46.Waldemar G., Dubois Â., Emre M. et al. Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia. Eds. R.Hughes et al. European handbook of neurological management. Oxford: Blackwell Publishing 2006;266—298.

47.Winblad Â., Kawata A.K., Beusterien K. et al. Caregiver preference of rivastigmine patch relative to capsules for treatment of probable Alzheimer disease. Int J Geriatr Psychiat 2007;22:485—491.