Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_11_21

Âпоследнее время большое значение придается поиску ранних биомаркеров когнитивных нарушений [27, 40, 42— 44, 54] к числу потенциальных предикторов и маркеров отнесены белки семейства S100, в частности нейроспецифи- ческий белок S100b, а также различные нейротрофические факторы (НТФ) [12, 15, 18, 19, 23—25, 45, 54]. HTФ (фактор, выделенный из головного мозга — BDNF, глиальный нейротрофический фактор — GDNF, нейротрофины 3 и 4, фактор роста нервов — NGF, нейротрофический фактор из пигментного эпителия глаза — PEDF и др.) являются регуляторами пролиферации и дифференцировки нейронов и других клеток, источником которых служит нейроэктодерма [4, 10, 24, 33, 46]. Они поддерживают жизнеспособность клеток нервной системы. Для ФРН более характерно усиление регенерации поврежденных нервов, для BDNF — поддержка выживаемости нейронов, для GDNF — стимуляция выживания нейронов среднего мозга [12, 28, 29, 33, 38, 40]. Все три белка являются низкомолекулярными, синтезируемыми преимущественно нейронами мозга человека и животных, особенно интенсивно в периоде эмбриогенеза во второй половине беременности [8, 48].

Âнастоящее время известно [1, 25, 38], что нейрогенез происходит не только в эмбриональном и раннем постнатальном периоде, но и у взрослого человека и млекопитающих (преимущественно в субвентрикулярной зоне и зубча- той извилине), cледовательно, НТФ синтезируются и в мозге взрослых особей. Вновь образованные нейроны необходимы, в частности, для развития процессов памяти и обуче- ния [13, 15, 23, 33, 53].

Для ростовых цитокинов характерно участие в пролиферативной и апоптозной реакциях, обеспечивающих непрерывный физиологический процесс освобождения от «отработавших» или дефектных клеток с одновременным воспроизведением жизнеспособных [6, 7, 9, 51]. НТФ как ча- стный случай цитокинов — ростовых факторов рассматриваются в настоящее время как один из регуляторов «пассивного» апоптоза (от недостатка цитокинов, тонизирующих и стимулирующих рост клеток и их жизнеспособность) [7, 11, 12].

Трофическая дизрегуляция является одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной системы. При лишении трофической поддержки зрелых клеток развивается биохимическая и функциональная дедифференцировка нейронов с изменением свойств иннервируемых тканей. Ансамбли дедифференцированных центральных нейронов создают очаги патологически усиленного возбуждения, запускающего патобиохимические каскады, которые ведут к гибели нейронов по механизмам некроза и апоптоза. Напротив, при достаточном уровне трофического обеспе-

©Коллектив авторов, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:11:102—105

чения регресс неврологического дефицита после ишемиче- ского повреждения мозга часто наблюдается даже при оставшемся морфологическом дефекте, изначально его вызвавшем, что свидетельствует о высокой приспособляемости мозга [3, 9, 10, 47].

Интерес вызывает выделенный из головного мозга BDNF, отвечающий за пролиферацию, жизнеспособность

èдифференцировку нейронов. Он контролирует экспрессию дофаминовых рецепторов D3, аномалия которой имеется при ряде заболеваний с нарушениями когнитивных функций, что позволяет использовать его в качестве контроля за ними [13, 15, 18, 19, 23, 24, 31, 33, 36]. Заслуживает внимания экспериментальное исследование, в котором крысам вводили в головной мозг с помощью осмотиче- ской помпы антитела к BDNF в течение 7 дней, что привело к нарушению ориентации животных при плавании, уменьшению длительности их активности, нарушениям памяти [33].

Âпоследнее десятилетие активно обсуждается факт уча- стия в регуляции когнитивных процессов BDNF и его рецепторов [24, 26, 31, 33, 38]. Известны клинические данные о связи полиморфизма по гену BDNF с когнитивными процессами [16, 24], а также объемом гиппокампа [23, 25, 40] — структуры мозга, участвующей в механизмах памяти. Экспериментальные данные подтверждают значение эндогенного BDNF для обучения и памяти животных [15]. Экзогенно введенный в гиппокамп крыс BDNF улучшает кратковременную память. Мыши с повышенной экспрессией его рецепторов демонстрируют улучшенное запоминание [15, 24].

Экспериментально установлено, что кратковременная ишемия мозга, не приводящая к повреждению клеток, сопровождается повышенной экспрессией мРНК, кодирующей нейротрофины — NGF и BDNF. Более длительная фокальная ишемия вызывала последовательное нарастание синтеза нейротрофинов с максимумом через 12 ч после развития инсульта и последующей нормализацией ко 2-м суткам. Активация синтеза BDNF подавлялась гипергликемией

èгиперкапнией [22].

Установлено защитное влияние NGF на выживаемость нейронов, состояние их энергетического метаболизма и белкового синтеза в условиях ишемии. Факт повышения концентрации NGF в спинномозговой жидкости в первые 12 ч после развития каротидного ишемического инсульта, выраженность которого имела прогностическую значимость, был подтвержден рядом клинических исследований [4, 47]. Однако значительные размеры полипептидной молекулы нейротрофина не позволяют ему проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что ограничивает возможности его терапевтического применения.

Выявлены также нейропротективные эффекты BDNF. Все они при введении после индукции ишемии сокращали размер инфарктной зоны на 35—50%. Показано, что внутривенное введение BDNF после корковой ишемии ассоции-

руется с лучшим восстановлением, сопровождается индукцией широкомасштабного нейронного ремоделирования, приводит к уменьшению сенсомоторного дефицита, усиливает миграцию из субвентрикулярной зоны ростовых клеток в стриатум и ишемизированное полушарие [17, 34].

Одним из ключевых звеньев различных поражений функций нервной системы является развитие аутоиммунной реакции к нейротрофических факторам, что усиливает трофический дисбаланс и повреждение ткани мозга [4, 9, 12]. Документирована в 87% случаев динамика продукции сывороточных аутоантител и антиидиотипических антител к S100b, CSL, R1, MMP у детей с сочетанными наследственными и ненаследственными пренатальными нарушениями мозга и задержкой внутриутробного развития, а также у больных с острой и хронической ишемией мозга [1, 4, 10]. Установлено, что содержание НТФ в биологических жидкостях новорожденных детей и взрослых больных коррелирует со степенью тяжести поражения нервной системы. У больных различными формами ишемического инсульта в сыворотке крови также обнаружены аутоантитела I и II порядка к изучаемым НТФ. В 60% случаев в первые часы после инсульта обнаружены высокие титры аутоантител к НТФ [4, 51]. Содержание исследуемых НТФ и аутоантител к ним в спинномозговой жидкости больных в остром периоде инсульта было различно. Выявлена временная динамика продукции антител I и II порядка у больных в течение 1-го месяца после развития ишемического инсульта. Установлена тесная корреляция динамики титра аутоантител к NGF с клиническим исходом инсульта и степенью восстановления нарушенных неврологических функций, что подчеркивает роль аутоагрессии против нейротрофинов в развитии недостаточности трофического обеспечения мозга и прогрессировании повреждающих ишемических процессов [4, 51].

Многочисленные исследования касаются нейроспецифического белка S100B. В настоящее время известно, что S100 — это группа уникальных для нервной ткани кислых кальцийсвязывающих белков, отличающихся по заряду и массе, но тождественных иммунологически [44, 49]. Как показано, белки S100 не являются жизненно важными компонентами, необходимыми для поддержания общего гомеостаза живых клеток. Характерно, что экспериментальные воздействия на белки S100 обычно не сопровождаются заметным ухудшением соматического состояния животных, но одновременно приводят к резким и разнообразным нарушениям интегративной функции мозга, информационного гомеостаза, в обеспечении и оптимизации которого и заключается их общебиологическая функция.

Одним из представителей группы S100 является S100b, наиболее специфичный белок мозговой ткани. Он представляет особый интерес в связи с нейроростовыми и нейротрофическими свойствами. Установлено, что добавление малых доз S100b в нейрональную культуру обеспечивает поддержание жизнеспособности нейронов, возможность образования и роста нейритов, тогда как в контрольных культурах нервные клетки не выживают. Можно предположить участие белка S100b в процессах регенерации ткани мозга после ишемических нарушений [37].

В ряде статей [4, 9, 20, 37, 52] высказано предположение, что S100b может служить маркером и прогностическим критерием некоторых патологических состояний, включая мозговую травму, нарушение ГЭБ (в том числе после сер- дечно-сосудистых операций с искусственным кровообращением), церебральную ишемию [4, 9, 20, 37, 52]. Общая концентрация белков этой группы при обширных ишемических инсультах составляет 0,4 нг/мл в сыворотке крови (при норме 0,2 нг/мл) и около 10 нг/мл в спинномозговой жидкости (при норме до 6 нг/мл). Продемонстрирована корреляционная связь содержания общей фракции S100 и белка S100b с размерами инфаркта мозга и клиническим исходом инсульта [4, 14, 21, 35]. Исследовали также динамику антителообразования к белку S100b. Клинико-иммунологический ана-

лиз выявил достоверные различия сывороточного титра антител к S100b в зависимости от патогенетического варианта развития острого нарушения мозгового кровообращения. При атеротромботическом инсульте титр первичных антител был достоверно и значительно выше, чем при кардиоэмболиче- ском и гемодинамическом.

Результаты многочисленных исследований [4, 21, 35] показали, что измерение динамики концентрации S100 в течение первых 10 дней после развития ишемического инсульта помогает прогнозировать объем повреждения головного мозга и длительность неврологического восстановления. Повышение уровня S100b происходит вследствие выхода его из некротизированных глиальных клеток и проникновения через поврежденный ГЭБ. Уровень S100 повышается, начиная с 18 ч и до 4 дней после развития острой фокальной ишемии мозга (с пиком на 2—3-й день), но не при ТИА и малом инсульте (при этих состояниях более информативен GFAP) [35].

Описывается также значение протеина S100b как индикатора риска геморрагической трансформации после тромболитической терапии. Изучение динамики антителообразования к различным веществам, в том числе к протеину S100b в зависимости от тяжести инсульта каких-либо разли- чий между разными подгруппами больных не выявило [14].

L. Van Eldik, M. Wainwright [50] описали двойственное действие S100b на головной мозг. В развивающемся мозге и при активации глии в ответ на повреждение S100b работает как нейротрофический, защитный фактор. При этом чрезмерная продукция S100b активированной глией может обусловливать усиление воспаления и нейрональной дисфункции [50]. В то же время S100b не может являться диагности- ческим опорным показателем церебральной ишемии, так как его повышение неспецифично — отмечается также при повреждении мышечной, жировой, костной ткани [28].

Множество статей посвящено изменениям белка S100b в области сердечно-сосудистой хирургии [20]. Обсуждается изменение уровня S100b как прогностически неблагоприятного показателя для восстановления после операций на сердце. Даже незначительное повышение этого показателя через 2 суток после операции коррелирует с гораздо худшим прогнозом. По-видимому, это связано с развитием глобальной церебральной ишемии, которой сопровождаются остановка сердца, грубые нарушения сердечного ритма, выраженная системная артериальная гипертензия.

Кроме того, ряд исследований [1, 2] посвящен изменениям этого белка в перинатальной медицине.

В серии работ X. Hyden и P. Lange [30] была сделана попытка установить непосредственную связь между содержанием белка S100b в мозге и процессом обучения. Исследовали концентрацию белка в пирамидных клетках СА-3 области гиппокампа обученных и необученных крыс. Количе- ство белка в гомогенатах мозга тренированных животных оказалось на 10% больше, чем в контрольной группе. Внутрижелудочковое введение антител к белку S100b предупреждало возможность приобретения навыков крысами, но не влияло на двигательные функции. У контрольных животных, подвергнутых такому же обучению и получивших сыворотку против белка S100b, адсорбированную этим белком, способность к обучению не уменьшалась. Эффект антител к белку S100b на поведение не являлся следствием изменений в общем белковом синтезе гиппокампа: временная связь между поведением и увеличением синтеза белка S100 в нервных клетках указывает на то, что белковый ответ специфичен для процесса, имеющего место в гиппокампе во время обучения. Однако, по мнению W. Moor и D. Gregor [39], в этих экспериментах нет строгого контроля, что не позволяет сделать эти умозаключения несомненными и однозначно ответить на вопрос о причинно-следст- венной связи между уровнем синтеза мозгоспецифического антигена S100 и динамикой обучения. Также выявлено, что внутрижелудочковое введение белка S100b улучшает восста-

новление когнитивных функций после сотрясения мозга у крыс.

В работе В.В. Шерстнева с соавт. [12] изучалось участие нейротрофического фактора S100b в нейрохимических механизмах интегративных функций мозга. Было измерено содержание S100b в гиппокампе, гипоталамусе, фронтальной коре, мозжечке и базальных ядрах до и после выработки у крыс реакции тревоги. Изменения в уровне S100b в структурах мозга были очевидны, особенно в динамике после приобретения поведенческих навыков. Было показано, что антитела к НТФ оказывают избирательный и дозозависимый эффект на процессы памяти и обучения, лежащие в основе рефлекса избегания у крыс [23, 26]. Результаты другого исследования показали, что S100b является глиальным

модулятором нейрональной синаптической пластичности. Также подтверждено предположение, что глиально-нейро- нальные взаимодействия важны для обработки информации в мозге [28, 38, 45]. месте с тем R. Anderson [16] не выявил связи между концентрацией S100b и когнитивными функциями.

Таким образом, биохимические аспекты когнитивной деятельности требуют дальнейшего изучения. Поиск специфических иммунохимических маркеров когнитивного дефицита при церебральном инсульте обусловит своевременную, раннюю адекватную превентивно-терапевтическую коррекцию когнитивных нарушений, что может иметь как меди- ко-биологическую, так и социально-экономическую значи- мость.

нейротрофическим факторам и перинатальные нарушения деятельности мозга у детей. Вестн РАМН 1998; 1: 287.

2.Грудень М.А., Шерстнев В.В. Антитела к специфичным антигенам нервной ткани в биологических жидкостях детей как маркеры перинатальных нарушений функций мозга. Моноклональные антитела в нейробиологии. Новосибирск 1995; 183—198.

3.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001; 327.

4.Ефремова Н.М. Роль «отдаленных последствий ишемии» (нейротрофической дисфункции, аутоиммунной и воспалительной реакций) в патогенезе ишемического инсульта: Дис. ... канд. мед. наук. М 2003; 217.

5.Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М: ГэотарМед 2003; 158.

6.Луценко С.В., Корженовский Д.А., Северин С.Е. Плейотрофин — мультипотентный фактор роста. Биологическая роль и клини- ческий потенциал. Мол мед 2003; 1: 37—40.

7.Потапов М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами. Иммунология 2002; 4: 237—243.

8.Потеряев Д.А., Саарма М. Семейство GDNF: от нейротрофных факторов к онкогенезу. Мол биол 2001; 35: 2: 309—320.

9.Скворцова В.И., Шерстнев В.В., Грудень М.А. и др. Роль аутоиммунных процессов в повреждающем действии церебральной ишемии. Журн невр и психиат (прил. Инсульт) 2001; 46—54.

10.Хаджиева М.Х. Аутоиммунные механизмы формирования дисциркуляторной энцефалопатии и превентивная нейропротекция глицином (клиническое, иммунологическое и цитохими- ческое исследование): Дис. ... канд. мед. наук. М 2001; 137.

11.Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М: Медицина 2000; 430.

12.Шерстнев В.В., Грудень М.А., Скворцова В.И., Таболин В.А. Нейротрофические факторы и аутоантитела к ним как молекулярные предикторы нарушений функций мозга. Вестн РАМН 2002;

3:48—52.

13.Шерстнев В.В., Сторожева З.И., Прошин А.Т. и др. Влияние пептидных фрагментов фактора HLDF, обладающих про- и антиапоптотическим действием на процессы обучения и памяти. Международная конференция «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», 11-я: Труды. Ялта — Гурфуз 2003; 344—345.

14.Abraha H.D., Butterworth R.G., Sherwood R.A. Serum s100 protein, relationship to clinical outcome acute stroke. Ann Clin Biochem 1997; 34: 4: 366—370.

15.Alonso M., Bekinschtein P., Cammarota M. et al. Endogenous BDNF is required for long-term memory formation in the rat parietal cortex. Learn Mem 2005; 12: 504—510.

16.Anderson R.E. Acta Anaesthesiol. Scand 2002; 46: 1: 10—16.

17.Barone F.C., Feurstein G.Z. Inflammatory mediators and stroke: new opportunities for novel therapeutics. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19: 8: 819—834.

18.Berton Î., McClung C.A., Dileone R.J. et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science 2006; 311: 864—868.

Growth Factors 2004; 22: 123—131.

20.Blomquist S., Johnsson P., Solem J.O. J Cardiothorac Vase Anesth 1997; 11: 699—703.

21.Butterworth R.J., Sherwood R.A.., Bath P.V. Stroke 1998; 29: 730.

22.Cao G., Clark R.S., Pei W. et al. Translocation of apoptosis-inducing factor in vulnerable neurons after transient cerebral ischemia and in neuronal cultures after oxygen-glucose deprivation. Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: l137—1150.

23.Cirulli F.,Berry A.,Chiarotti F.,Alleva E. Intrahippocampal administration of BDNF in adult rats affects short-term behavioral plasticity in the Morris water maze and performance in the elevated plusmaze.Hippocampus 2004; 14: 802—807.

24.Demster E., Toulopoulou Ò., McDonald Ñ. et al. Association between BDNF val66 met genotype and episodic memory. Am J Med Genet 2005; 134: 73—75.

25.Francia N., Cirulli F., Chiarotti F. et al. Spatial memory deficits in middle-aged mice correlate with lower exploratory activity and a subordinate status: role of hippocampal neurotrophins.Eur J Neurosci 2006; 23: 711—728.

26.Gorski J.A., Balogh S.A., Wehner J.M., Jones K.R. Learning deficits in forebrain-restricted brain-derived neurotrophic factor mutant mice. Neuroscience 2003; 121: 341—354.

27.Haan E.H., Nys G.M., Van Zandvoort M.J. Cognitive function following stroke and vascular cognitive impairment. Curr Opin Neurol 2006; 19: 6: 559—564.

28.Hermann M., Vos P., Wunderlich M. T. et al. Release of glial tissuespecific proteins after acute stroke. A comparative analysis of serum concentrations of protein S100 and flial fibrillary acidic protein. Stroke 2000; 31: 2670—2677.

29.Hermann M., Ehrenreich H. Brain derived proteins as markers of acute stroke: their relation to pathophysiology, outcome prediction and neuroprotective drug monitoring. Restor Neurol Neurosci 2003; 21: 3—4: 177—190.

30.Hyden X.H., Lange P.W. Protein changes in nerve cells nelated to learning and conditioning. In: The Neurosciences, F.O. Schmitt (ed.), The Rockefeller University Press. New York 1970.

31.Kalueff A.V., Avgustinovich D.F., Kudryavtseva N.N., Murphy D.L. BDNF in anxiety and depression. Science 2006; in press.

32.Kaufman J., Yang B.Z., Douglas-Palumberi H. et al. Brain-derived neurotrophic factor-5-HTTLPR gene interactions and environ-mental modifiers of depression in children. Biol Psychiat 2006; 59: 673— 680.

33.Linnarsson S., Bjorklund A., Emfors P. Learning deficits in BDNF mutant mice. Eur J Neurosci 1997; 9: 2581—2587.

34.Mark K.S., Davis N.P. Stroke development prevention and treatment with peptides inhibitors. Peptides 2000; 21: 12: 1965—1973.

35.Martens P., Raabe A., Johnsson P. Stroke 1998; 29: 2363—2366.

36.Mattson M.P., Maudsley S., Martin B. BDNF and 5-HT: a dynamic duo in age-related neuronal plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci 2004; 27: 589—594.

37.Missler U., Wiesmann M., Friedrich Ñ. et al. S100 and neurospecific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume

and prognosis in acute ischemic stroke. Stroke 1997; 28: 1956— 1960.

38.Monteggia L.M., Barrot M., Powell C.M. et al. Essential role of brainderived neurotrophic factor in adult hippocampal function. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 10827—10832.

39.Moor W.B., Gregor D. S100 protein in brain tissue. Biol Chem 1975;

240:2: 1647—1665.

40. Moroney J.T., Bagiella E., Tatemichi Ò.Ê. et al. Dementia after stroke increased the risk of long-term stroke recurrence. Neurology 1997;

48:1317—1325.

41.Mossner R., Dringen R., Persico A.M. et al. Increased hippocampal DNA oxidation in serotonin transporter transporter deficient mice. J Neural Transm 2002; 109: 557—565.

42.Nys G.M., van Zandvoort M.J., de Kort P.L., van der Worp H.B. et al.

The prognostic value of domain-specific cognitive abilities in acute first-ever stroke. Neurology 2005;8: 64: 5: 821—827.

46.Rattiner L.M., Davis M., Ressler K.J. Differential regulation of brainderived neurotrophic factor transcripts during the consolidation of fear learning. Learn Mem 2004; 11: 727—731.

47.Renke E., Fabry F. Breaking or making immunological privilege in the CNS: The regulation of immunity by neuropeptides. Immunology Letters 2006; 104: 102—106.

48.Saragovi N., Gehring K. Development of pharmacological agents for targeting neurotrophins and their receptors. Trends Pharmacol Sci 2000; 21: 3: 93—98.

49.Schaefer B.W., Heizmann C.W. The S100 family of EF-hand calzi- um-binding proteins: function and pathology. Trends Biochem Sci 1996; 21: 134—140.

50.Van Eldik L.J., Wainwright M.S. J Neurobiol 2003; 57: 1: 54—66.

51.Vila N., Castillo J., Davalos A. et al. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke. Stroke 2000; 31: 2325—2329.

1618—1623.

44.Payton A., Gibbons L., Davidson Y. et al. Influence of serotonin transporter gene polymorphisms on cognitive decline and cognitive abilities in a nondemented elderly population. Mol Psychiat 2005; 10: 1133—1139.

concentrations after aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien) 1997; 139: 1155—1160.

53.Woo N.H., Lu B. Regulation of cortical interneurons by neurotrophins: from development to cognitive disorders. Neuroscientist 2006; 12: 43—56.

anti-GFAP and anti-NGF autoantibodies of Ig G class in healthy persons and patients with mental neurological disorders. Autoimmunity 2000; 32: 1: 33—38.

history, function and expression. Brain Res Bull 1995; 37: 417— 429.