Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_11_18

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) — синдром прогрессирующего многоочагового поражения головного мозга, проявляющийся клинически неврологическими, нейропсихологическими или психическими нарушениями. ДЭ обусловлена хронической сосудистой мозговой недостаточ- ностью или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения [2]. В настоящее время раскрыты основные патофизиологические механизмы, возникающие при ишемии мозга. Важное значение придается нарушению баланса между содержанием высокореакционных кислородных радикалов в организме и функционированием эндогенной антиоксидантной системы [7]. Изучается роль возбуждающих нейротрансмиттеров ( глутамата, серотонина, дофамина и др.) и глутаматных рецепторов, вовлекающихся в патогенез ишемии мозга [4]. Гамма-глутамилтрансфе- раза (ГГТ) — фермент, локализующийся на мембране клеток, он принимает участие в «строительстве» белковых молекул, катализирует реакцию переноса глутамилового остатка с пептида на аминокислоту, а также реакцию гидролиза гамма-глутамилового пептида. Указывается на существенную роль фермента в экстрацеллюлярном метаболизме глутамина. ГГТ предлагается в качестве маркера атеросклероза [14], активации свободнорадикальных процессов [11]. Предполагается вовлечение данного фермента в механизм апоптоза. Воздействие на глутаматный каскад — один из перспективных путей нейропротекции.

Клиническая картина ДЭ характеризуется прогрессирующими когнитивными нарушениями [1]. В настоящее время выделяют умеренные когнитивные нарушения (англ.:mild cognitive impairment, MCI) [13] и легкие когнитивные нарушения [3]. Отмечается эффективность антигипоксантов и антиоксидантов в коррекции таких нарушений [12].

Цель работы состояла в уточнении эффективности антигипоксантов и антиоксидантов в коррекции когнитивных нарушений при ДЭ.

Материал и методы

Под наблюдением находились 17 пациентов с ДЭ I стадии и 84 пациента с ДЭ II стадии. Возраст больных общей группы находился в диапазоне 50—80 лет.

Âисследование не включались пациенты с заболеваниями печени, почек.

Все обследовавшиеся пациенты получали стандартную гипотензивную терапию и не принимали ноотропные и вазоактивные препараты, а также антиоксиданты не менее 2 мес.

Âконтрольную группу вошли 42 человека без жалоб на нарушения памяти и внимания; их средний возраст был 61,4±5,6 года.

©С.Г. Бугрова, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:11:93—95

Определение выраженности когнитивных расстройств проводилось по результатам лобной батареи тестов (ЛБТ), тесту серийного счета [1]. Исследование пространственного гнозиса проводилось с помощью теста рисования часов [1]. Предметный гнозис исследовался с помощью теста определения 12 «незавершенных» изображений [6]. Для оценки кожно-кинестетического чувства использовался тест Ферстера (определение цифр, букв и геометрических фигур, начертанных на ладони) [6]. Для исследования функции речи больным предлагалось повторить сложные в артикуляционном отношении слова, оценивалось понимание 6 логикограмматических конструкций [6]. Для оценки памяти был использован тест «5 слов» [1]. Исследование интеллектуальных функций проводилось также с помощью методики определения смысла пословиц, выделения 4-го лишнего и выделения существенного [6].

В сыворотке крови определялась активность гамма-глу- тамилтрансферазы (ГГТ) унифицированным методом по «конечной точке».

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием статистического пакета Statistica.

Лечение проводилось препаратом актовегин («Nycomed») в виде внутривенных инъекций по 10 мл ежедневно в течение 10 дней с последующим переходом на прием таблеток в дозе 2 табл. 2 раза в день в течение 2 мес.

Результаты

На момент обследования больные ДЭ предъявляли жалобы на головные боли, снижение памяти и внимания, на головокружение, шум в голове и неустойчивость при ходьбе, на эмоциональную лабильность, снижение настроения, чувство внутреннего напряжения. При выполнении тестов у больных ДЭ I стадии отмечались незначительное снижение скорости и продуктивности психической деятельности, неравномерная эффективность выполнения заданий. Итоговый результат по лобной батарее тестов у больных с ДЭ I стадии составил 17,9±0,5 баллов, у больных с ДЭ II стадии — 15,6±1,1.

Анализ результатов ЛБТ показал, что у больных ДЭ II стадии отмечено нарушение произвольного воспроизведения мнестического материала, достоверно снижены показатели простой и усложненной реакции выбора. При выполнении трехэтапной двигательной программы у 15% больных возникали трудности. В возрасте 61—70 лет у больных достоверно снижался показатель теста на концептуализацию. Более чем у 60% больных ДЭ II стадии оказался нарушенным серийный отсчет (табл. 1). Характер нарушений у больных оказался разным — одни при выполнении задания допускали множество ошибок, но при указании на них старались исправить. Другие, начиная с правильного ответа, сбивались на стереотипные ошибочные ответы, не замечая ошибок.

Таблица 2. Результаты нейропсихологического тестирования больных с соудистыми когнитивными нарушениями до и после лечения актовегином (баллы)

Примечание. * — достоверное различие показателей групп больных до и после лечения (p<0,05).

Óбольных ДЭ II стадии снижался показатель пробы Ферстера. Следует отметить, что наибольшие затруднения вызывало определение букв по сравнению с цифрами и геометрическими фигурами (элемент тактильной алексии).

Óбольных ДЭ II стадии выявлено достоверное снижение показателей тестов на узнавание незавершенных предметов, рисования часов.

Исследование функции речи показало, что у больных ДЭ II стадии отмечались трудности в произношении слов, сложных в артикуляционном отношении, нарушения понимания логико-грамматических конструкций. При анализе показателей теста «5 слов» было выявлено незначительное снижение результатов в группе ДЭ II стадии старше 61 года. Несмотря на снижение объема запоминания до 3—4 слов после первого предъявления, семантическая подсказка давала отчетливый положительный эффект.

Нарушения структуры интеллектуальной деятельности проявлялись при понимании текста, имеющего несколько значений (прямой и переносный смысл). Смысл пословиц более 75% больных понимали конкретно. Нарушение избирательности логических операций побочными связями от- четливо проявилось в тестах на классификацию предметов.

Óбольных нарушалась стратегия решения задачи, заменялась случайными манипуляциями со словами.

При сравнении биохимических показателей больных с ДЭ было установлено, что если в контрольной группе со-

держание ГГТ в сыворотке крови было 400,0±25,0 нмоль/л, то при ДЭ I — 736,66±50,3, а при ДЭ II его содержание зависело от возраста: у больных 51—60 лет — 989,88±75,4; 61—70 лет — 1014,0±87,58; 71—80 лет — 809,29±65,11. При этом все показатели у больных отличались достоверно от контроля и между собой. Таким образом, прогрессирование ДЭ сопровождается повышением активности ГГТ, хотя в возрасте старше 70 лет показатели ГГТ несколько снижались по сравнению с предыдущим возрастным периодом.

В группе больных без когнитивных нарушений по ЛБТ активность ГГТ составила 867,68±99,3 нмоль/л, у больных с легкими когнитивными расстройствами лобного типа — 1053,12±75,7 нмоль/л.

Лечение актовегином было проведено 23 пациентам с ДЭ II стадии с умеренными когнитивными нарушениями (18 женщин, 4 мужчины) в возрасте 61,5±4,5 года. В результате лечения в 100% случаев больные отмечали улучшение самочувствия: уменьшение интенсивности головных болей, головокружения, улучшение памяти и внимания.

После лечения больным было проведено повторное нейропсихологическое тестирование, результаты которого приведены в табл. 2.

После лечения актовегином у больных достоверно уменьшилась лобная дисфункция, в части случаев удалось добиться нормализации итогового результата по ЛБТ. Достоверно улучшились показатели в тестах на оптико-простран- ственные и интеллектуальные функции.

Обсуждение

При ДЭ II стадии снижение памяти и внимания носит модально-неспецифический характер. У больных наблюдаются общая рассеянность, трудность сосредоточения, легкая отвлекаемость. Отчетливый компенсаторный эффект при семантической организации материала свидетельствует о сохранности у этих больных общей структуры психических функций. Нарушения нейродинамических факторов свидетельствуют о поражении срединных неспецифических структур мозга на уровне нижних отделов ствола мозга (I функционального блока мозга по А.Р. Лурия)[5].

Зрительные гностические и оптико-пространственные расстройства обусловлены нарушениями модально-специ- фических зрительных и зрительно-пространственных факторов, недостаточностью функциональных систем темен- но-затылочной области коры.

Нарушение понимания логико-грамматических конструкций свидетельствует о заинтересованности зоны ТРО (височно-теменно-затылочные отделы коры больших полушарий) [5]. Тактильная алексия и трудности в произноше-

нии сложных в артикуляционном отношении слов (речевая апраксия, или апраксия речевого артикуляционного аппарата) в большей степени связаны с поражением нижнетеменных отделов левого полушария. Модально-специфиче- ские расстройства свидетельствуют о поражении II функционального блока мозга [5].

Проведенное исследование выявило у больных ДЭ II стадии нарушение структуры интеллектуальной деятельности. Несостоятельность трактовки пословиц, имеющих несколько значений, обусловлена «торможением» побоч- ной альтернативы. У части больных выявлены нарушения произвольной регуляции психической деятельности, что проявилось в тестах простой и усложненной реакции выбора, серийного отсчета. Данные расстройства характерны для поражения передних отделов коры больших полушарий головного мозга (III функциональный блок мозга) [5].

Таким образом, при ДЭ II стадии когнитивные расстройства достигают уровня умеренных когнитивных нарушений, обусловлены нарушениями всех функциональных блоков мозга.

Как показало проведенное исследование, активность ГГТ связана как с возрастом пациентов, так и со стадией ДЭ. Повышение активности ГГТ у больных с ДЭ является результатом каскада метаболических реакций в результате дисгемии мозга. ГГТ участвует в транспорте аминокислот через гематоэнцефалический барьер [10] и обращении глутатиона (транспептид-гаммаглутамил-цистеин-глицина), выполняющего роль внутриклеточного антиоксиданта [8]. Повышение активности ГГТ сопутствует активации гаммаглутамилтранспептидазы [15], первого энзима в гамма-глутамиловом цикле, участвующем в механизме транспорта глутатиона из головного мозга [9], что может свидетельствовать об оксидантном стрессе. Имеются экспериментальные данные о возможной связи активности ГГТ в периферической крови и ЦНС [16]. Полученные результаты свидетельствуют о возможной роли оксидантного стресса в формировании умеренных когнитивных нарушений при ДЭ и обосновании применения антигипоксантов и антиоксидантов для их коррекции. Среди препаратов, использующихся для коррекции умеренных когнитивных нарушений, актовегин наиболее эффективен для лечения подобной категории больных.

1.Артемьев Д.В., Захаров В.В., Левин О.С. и др. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения в пожилом возрасте. Под ред. Н.Н. Яхно. М: Servier 2005.

2.Бойко А.Н., Сидоренко Т.В., Кабанов А.А. Хроническая ишемия мозга (дисциркуляторная энцефалопатия. Consilium Medicum 2005 (экстравыпуск).

3.Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте: методическое пособие. М 2005;72.

4.Иллариошкин С.Н. Возрастные расстройства памяти и внимания: механизмы развития и возможности нейротрансмиттерной терапии. Неврол журн 2007;2:34—40.

5.Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М: Academia 2003;168—175.

8.Dominici S. et.al. Prooxidant reactions promoted by soluble and cellbound gamma-glutamyltransferase activity. Methods ensimol 2005;401:484—501.

9.Havkins R.A. et.al. Pyroglutamate stimulates Na+-depended glutamate transport across the blood-brain barrier. FEBS Lett 2006;580:18:4382—4386.

10.Keillor J. et.al. Gammaglutamyltranspeptidase substate specificity and catalytic mechanism. Methods enzymol 2005;401:449—467.

11.Lim J.S. et.al. Is serum Gammaglutamyltransferase inversely associated with serum antioxidants as a marker of oxidative stress? Free Radic Biol Med 2004;37:7:1018—1023.

12.Mecocci P., Mariani E., Cornacchiola V., Polidori M.C. Antioxidants for the treatment of mild cognitive impairment. Neurol Res 2004;26:5:598—602.

хологии. Под ред. А.А. Крылова, С.А. Маничева. 2-е изд.Ст-Пе- тербург: Питер 2003.

7.Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения. Неврол журн 2007;4:4—8.

2004;5:30—36.

14.Pompella A., Emdin M., Passino C., Paolicchi A. The significance of serum gamma-glutamyltransferase in cardiovascular diseases.Clin Chem Lab Med 2004;42:10:1085—1091.

15.Zhu Y., Carvey P.M. et al. Age-related changs in glutathion and glu- tathion-related enzymes. Brain Res 2006;1090:1:35—44.