Журнал неврологии и психиатрии / 2004 / NEV_2004_12_08

Проблема лечения острых психотических состояний является одной из наиболее клинически значи- мых с точки зрения оценки возможности применения для этой цели препаратов из группы новых нейролептиков. Выбор нейролептика при купировании острых психотических расстройств диктует существенные требования к нему, главными из которых являются выраженная антипсихотическая активность и наличие препарата в достаточно удобной лекарственной форме, в определенной степени гарантирующей его прием больными. Кроме этого, правомерными являются и иные требования к препарату, связанные с влиянием его на остроту психотических расстройств, включающих аффективную заряженность, непредсказуемость поведения больного, обусловленную проявлениями бредовых переживаний, негативизмом и признаками психомоторного возбуждения.

Атипичный нейролептик рисполепт используется при разных по прогредиентности течения формах

© Коллектив авторов, 2004

шизофренических расстройств, в том числе и при длительном течении болезни, а также при наличии терапевтической резистентности. Однако, несмотря на доказанную ранее эффективность таблетированной формы рисполепта при купировании обострений шизофрении, путь введения и лекарственная форма препарата во многом ограничивали его применение.

С этой точки зрения появление новой лекарственной формы — раствора рисполепта для приема внутрь открывает значительные перспективы в методах купирования острых психотических состояний.

В единичных публикациях последних лет отмеча- ется высокая антипсихотическая активность лекарственной формы рисполепта в виде раствора для перорального применения [2, 3], особо подчеркивается его купирующий психотическое возбуждение эффект [1, 4], сравнимый с активностью галоперидола, в том числе при его внутримышечном введении [2, 4]. Эти данные послужили основанием рассматривать раствор рисполепта как «хорошую альтернативу» внутримышечному галоперидолу при неотложной терапии психозов с возбуждением [4].

Целью настоящего исследования являлось определение особенностей терапевтического действия раствора рисполепта при острых психотических состояниях в рамках шизофрении и разработка соответствующих практических рекомендаций по eгo дифференцированному применению.

Материал и методы

В исследование были включены 38 больных шизофренией (22 женщины и 16 мужчин) с манифестными психозами в рамках первых или повторных шизофренических приступов, или при экзацербации непрерывно текущего заболевания.

Синдромальная характеристика состояния больных к началу исследования определялась картиной острого параноида (6 больных), острого синдрома Кандинского — Клерамбо (14), острого парафренного (3) и острого фантастического (3) бреда, катато- но-бредового синдрома (4), у 8 больных имело место аффективно-бредовое состояние (8).

Возраст больных был от 18 до 53 лет (в среднем 30,8 года). Длительность заболевания до начала терапии раствором рисполепта колебалась от 1 мес до 11 лет и в среднем составляла 3,9 года, длительность данного острого психоза в среднем составляла 4,2 мес.

Критериями исключения являлось наличие органического поражения мозга и выраженных соматиче- ских расстройств.

Использовали раствор рисполепта для приема внутрь (производство компании «Janssen-Cilag», Бельгия) во флаконах по 30 мл. Дозирование рисполепта осуществлялось с помощью специальной пипеткидозиметра из расчета 1 мг препарата в 1 мл. Рисполепт назначался преимущественно дробно, 2—3 раза в день, а особенности дозирования препарата в растворе позволяли более точно подобрать оптимальную дозировку. Применялась методика очень быстрого, в течение суток, перехода к оптимальной терапевтиче- ской суточной дозе препарата, которая включала 2 этапа: 1-й этап (0 день лечения) предшествовал непосредственно началу курсового лечения, рассматривался как поисковый и включал кратковременный (не более суток) период определения индивидуальной реакции пациента на препарат и его переносимость. Раствор рисполепта на 1-м этапе назначался в умеренных дозах, от 2 до 4 мг в сутки (в среднем 3,1 мг), в 1—2 приема с ориентацией при выборе дозы на физическое и психическое состояние больных. 2-й этап (1—14-й день лечения) включал по сути весь период курсовой терапии и заключался в быстром, в течение первого же дня, переходе к максимальной и оптимальной для данного больного терапевтической дозе раствора рисполепта, назначаемой с учетом результатов 0 дня, т.е. минуя растянутый во времени период адаптации к препарату, использованный рядом авторов [2, 3]. Таким образом, на 2-м этапе лече- ния с первого же дня курсовой терапии использовалась максимальная суточная доза раствора рисполепта, которая оставалась практически на том же уровне и в течение последующих 2 нед, т.е. была относительно стабильной на протяжении всего курса терапии: суточная доза раствора рисполепта на 2-ом этапе ле-

чения варьировала от 4 до 8 мг, в среднем от 5,02 до 5,7 мг при 2—3-разовом приеме препарата. Подавляющее большинство больных (86,4%) получали раствор рисполепта в суточной дозе от 4 до 6 мг, в среднем 5,6 мг в день. Оптимальной была суточная доза 6 мг в сутки, она назначалась 22 (59,4%) больным. Суточ- ная доза 4 мг использовалась у 9 (24,3%) больных, у 4 (10,8%) больных доза раствора рисполепта составляла 8 мг. При необходимости параллельно с раствором рисполепта назначались бензодиазепиновые транквилизаторы, гипнотики, корректоры.

Помимо метода клинического наблюдения, для стандартизованной оценки состояния больных в динамике на лечении раствором рисполепта использованы оценочные шкалы: шкала позитивных и негативных расстройств (PANSS), шкала тяжести психопатологических расстройств (СGI), а также шкала побочных эффектов (UKU). Оценка состояния больных проводилась в фиксированные дни: в 0 день (до первого приема рисполепта); трижды в 1-й день курсового лечения после каждого из трех приемов оптимальной терапевтической суточной дозы раствора рисполепта, через каждые 4 ч (в 10, 14 и 18 ч); а затем во 2, 3, 5, 7, 14-й дни лечения. В 0, 1, 2, 3, 5, 7, 14-й дни терапии проводилась оценка состояния больных по шкале CGI и UKU. Тяжесть состояния по среднему суммарному баллу шкалы PANSS у обследованных больных в 0 день терапии составила 107,3 балла.

Поскольку акцент в исследовании был сделан в первую очередь на определении купирующего действия данной лекарственной формы рисполепта в растворе на остроту (активность) проявлений шизофренического психоза, а затем на его общем терапевти- ческом влиянии на состояние больного, то при анализе особенностей клинического действия раствора рисполепта отдельные признаки шкалы PANSS были объединены в ряд факторов, отражающих клиниче- скую характеристику состояния больных, условно обозначенных нами как «бредовой аффект» (пункты 2 и 4 субшкалы общей психопатологии PANSS, «тревога» и «напряжение»); «активность бредового поведения» (пункты 4 и 7 субшкалы позитивных расстройств PANSS, «возбуждение» и «враждебность»); «актуальность бредовых переживаний» (пункты 8, 15, 16 субшкалы общей психопатологии PANSS, «отказ от сотрудничества», «загруженность болезненными переживаниями», «активная социальная устраненность»). В совокупности эти факторы определяли выраженность остроты состояния в целом, а суммарная балльная оценка их условно рассматривалась как показатель эффекта купирования остроты психоза.

Собственно антипсихотическое действие раствора рисполепта условно определялось по показателям субшкалы позитивных расстройств PANSS. Отдельно анализировался также фактор собственно бредовых расстройств, в который вошли пункты 1, 5 и 6 субшкалы позитивных расстройств PANSS («бред», «масштабность бреда», «подозрительность»).

Эффективность терапии раствором рисполепта по PANSS условно оценивалась в 4 градациях: при уменьшении в ходе лечения суммарного балла PANSS до 20% эффект терапии условно определялся как «не-

значительный», как «умеренный» — при редукции этого показателя на 21—49%, как «хороший» — при уменьшении суммы баллов PANSS на 50—74%, как «значительный» или «близкий к выздоровлению» — при снижении указанного суммарного балльного показателя на 75% и более.

Статистическая обработка данных проводилась по программе SPSS 6.1 с помощью критерия Стьюдента.

Результаты

Применение раствора рисполепта для купирования острых психотических состояний оказалось успешным у 37 больных из 38 включенных в исследование, т.е. в 97,4% случаев. Лишь в 1 случае больной с выраженным маниакально-бредовым возбуждением был исключен из исследования на 5-й день терапии из-за отсутствия терапевтического эффекта и нецелесообразности продолжения монотерапии рисполептом.

У всех больных, прошедших 2-нeдeльный курс терапии раствором рисполепта, отмечался разной степени положительный терапевтический эффект: к 14-му дню лечения по редукции суммарного балла PANSS в 64,9% случаев (24 больных) отмечался «умеренный» эффект, в 24,3% (9 больных) — «хороший» эффект, а в 2,7% — «значительный» эффект, лишь у 3 больных (в 8,1% случаев) эффект от применения раствора рисполепта остался «незначительным» и к 14-му дню лечения (табл. 1).

По оценке степени редукции суммарного балла PANSS количество больных, положительно отвечающих на препарат (респондеров), уже в 10 ч утра в 1-й день терапии составляло 23 (62,8%), а затем быстро увеличивалось и уже ко 2-му дню лечения охватило все 100% больных, прошедших полный 2-недельный курс лечения раствором рисполепта. Среди респондеров степень улучшения до «умеренного» эффекта становилась преобладающей лишь с 3-го дня курсовой терапии, а «хороший» эффект впервые регистрировался с 5-го дня терапии, тогда как число больных с «незначительным» эффектом неуклонно уменьшалось за время курсовой терапии до 3 (8,1%) на 14-й день лечения (см. табл. 1).

При этом средний суммарный балл PANSS снижался за время 2-недельной курсовой терапии со 107,3 до 61,6, т.е. редуцировался в среднем на 42,6%, что соответствовало диапазону отчетливо «умеренного» улучшения, близкого к градации «хорошего» эффекта. Причем «незначительный» эффект лечения отме- чался уже в 1-й день курсовой терапии, а со 2-го дня лечения степень улучшения состояния по балльной оценке уже достигала пограничного с «умеренным» эффектом уровня (при р<1%) (табл. 2).

Анализ тяжести состояния больных в динамике по шкале CGI показал, что если в 0 день терапии интенсивность расстройств в 97,4% случаев оценивалась наиболее тяжелыми по уровню нарушения психической деятельности показателями (такими как «выраженное», «сильное», «чрезвычайно сильное»), то к 14-му дню курсовой терапии тяжесть расстройств зна- чительно снижалась и в 91,8% случаев оценивалась в наиболее легких ее градациях («очень слабая», «слабая», «умеренная»), из них у 45,9% больных она оценивалась как «слабо выраженная». Причем уже со 2-го дня терапии доля «умеренной» тяжести расстройств начинала заметно нарастать, с 3-го дня лечения поч- ти у половины (у 42,1%) больных тяжесть расстройств определялась уже как «слабо выраженная» и «умеренная», а с 5-го дня «умеренная» тяжесть проявлений имела место в 42,1% случаев (т.е. преобладала), а в целом на этом этапе лечения облегчение расстройств до «очень слабо выраженных» и «умеренных» составило уже 68,4%.

По шкале CGI для оценки степени улучшения состояния к концу 2-недельного курса лечения у всех больных отмечалось улучшение, причем у 86,5% больных зафиксировано «значительное» и «очень сильное» улучшение. При этом «значительное» улучшение у 10,5% больных наблюдалось уже на 2-й день терапии, а с 5-го и 7-го дня лечения «очень сильное» и «зна- чительное» улучшение в состоянии больных становилось ведущим и отмечалось соответственно уже у 57,9 и 73,0% из них.

Однако отдельные составляющие, участвующие в формировании общей терапевтической эффективности раствора рисполепта, такие как собственно

ветственно они наблюдались в 60,9, 32,8 и 3,1% слу- чаев всех побочных явлений.

«Психические» побочные проявления определяли преимущественно признаки седирующего побоч- ного эффекта, которые включали такие симптомы UKU, как «сонливость/седация» (у 11 больных, 29,7%), «астения» (у 12, 32,4%), «затруднение концентрации» внимания (у 11, 19,7%), «увеличение продолжительности сна» (у 4, 10,8%). Они в наибольшей степени были заметны в первые 3—5 дней курсового лечения, а затем урежались, становились все более «слабо выраженными» или полностью исчезали. К тому же «слабо выраженный» седирующий побочный эффект в первые дни лечения раствором рисполепта, хотя преходящий, можно было в определенной степени рассматривать как положительное свойство препарата при его купирующем острые психотические состояния действии.

Неврологические побочные явления были представлены у единичных больных отдельными экстрапирамидными симптомами — такими как гиперкинезия, гипокинезия, акатизия, тремор. Последние два симптома были среди них наиболее частыми, но встре- чались всего у 4—5 больных (в 10,8—13,5% случаев). Все они по степени тяжести были более выраженными, чем признаки седации, достигали степени «умеренно выраженных» (2 балла по UKU) и имели тенденцию к утяжелению степени выраженности в период 2—7 дней лечения, но быстро обходились при назначении корректоров.

Следует особо отметить, что в период 2-недель- ного приема внутрь раствора рисполепта не отмеча- лось каких-либо побочных реакций (в том числе и аллергических) со стороны слизистых полости рта и пищеварительного тракта.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что раствор рисполепта для приема внутрь обладает отчетливым купирующим остроту психоза эффектом, который в определенной степени превосходит и опережает его общее терапевтическое и собственно антипсихотическое действия в течение первых двух недель терапии. Купирующее действие препарата связано прежде всего с его влиянием на такие компоненты активного психоза, как бредовой аффект, активность бредового поведения, актуальность бредовых и галлюцинаторных переживаний, включающих симптомы загруженности психическими переживаниями, активную социальную устраненность как одного из компонентов бредового поведения. Купирующее дей-

ствие препарата на остроту психотической симптоматики можно определить как соответствующее уровню «значительного» и «хорошего» эффекта.

Купирующий остроту психотических проявлений эффект препарата становится „заметным буквально в течение 1-го дня курсовой терапии, через сутки после приема поисковых доз препарата и перехода к применению оптимальных терапевтических доз. В последующем он активно нарастает, достигая максимальных качественных показателей на 14-й день терапии. Однако в значительной мере его нельзя связать только с проявлением седации, свойственной рисполепту. Купирующее его действие обладает определенной «адресностью» к психотическим проявлениям в виде бредового аффекта, актуальности гал- люцинаторно-бредовых переживаний, степени активности бредового поведения как одних из главных составляющих остроты психотического состояния. Правомерно считать, что подобная «адресность» связана с выраженным редуцирующим действием рисполепта непосредственно на бредовую, галлюцинаторную, а также на кататоническую симптоматику в картине острого психотического состояния. Однако влияние раствора рисполепта на собственно бредовой и галлюцинаторный компоненты психоза по темпу развития отстает от более выраженного воздействия рисполепта на острые проявления синдрома. По степени редукции проявлений бредовых и галлюцинаторных расстройств терапевтический эффект препарата соответствовал «хорошему», а при кататонической симптоматике — «умеренному» улучшению. При этом наиболее выраженным было влияние рисполепта на персекуторный компонент бредовых расстройств, который в существенной степени определял активность бредового поведения больных, включая признаки «агрессивность» и «импульсивность».

Другой особенностью лекарственной формы рисполепта в растворе является широкий терапевтиче- ский диапазон с возможностью использования при различных синдромальных состояниях и психопатологических картинах острой шизофрении. По наибольшей активности раствора рисполепта при купировании острых бредовых синдромов они расположились следующим образом: острый параноидный, синдром острого фантастического бреда, острый парафренный синдром, острый синдром Кандинского — Клерамбо. Купирующая терапия острых проявлений этих синдромов раствором рисполепта была эффективной на уровне «хорошего» и «значительного» улучшения, что подтверждает высказанное положение об «адресности» раствора рисполепта к проявлениям острой галлюцинаторной и бредовой симптоматики и обосно-

вывает показания к его применению при монотерапии этих состояний.

Таким образом, психотропное влияние раствора рисполепта включает собственно купирующее остроту психоза действие и действие антипсихотическое и общее терапевтическое. Собственно купирующее действие раствора рисполепта проявляется раньше общего терапевтического, начиная с первых часов 1-го дня курсового лечения, и включает последовательное редуцирующее воздействие на проявления бредового аффекта (в 1-ю очередь), активность галлюцинаторного и бредового поведения и затем на степень актуальности галлюцинаторных и бредовых переживаний. Антипсихотическое и общее терапевтиче- ское действие рисполепта на определяющие состояние (синдром) психопатологические признаки проявляется несколько отставленно по отношению к собственно купирующему эффекту (на 2-й и 3-й дни ле- чения соответственно), и в последующем нарастают в более умеренном темпе. По антипсихотическому эффекту уровень «хорошего» улучшения достигается к 14-му дню терапии.

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать рисполепт в виде раствора для приема внутрь и данную лекарственную форму как препарат выбора для лечения (острых психотических состояний при шизофрении, острых бредовых, галлю- цинаторно-бредовых и аффективно-бредовых психозов).

Лекарственную форму раствора рисполепта для приема внутрь правомерно рассматривать как одну из оптимальных для лечения острых психотических состояний при шизофрении: она удобна в применении и дозировании, обеспечивает надежность приема препарата. Ее применение не сопровождается травмирующими физическими и психологическими факторами,

относительно безопасно, а также является терапевтически высокоэффективным, характеризуется быстрым, в течение суток, выявлением первых признаков терапевтического действия препарата, обнаруживает высокую эффективность уже через 2 нед лечения (у 56,7% больных улучшение состояния достигает «хорошего» и «очень хорошего» уровня).

Имеющиеся в литературе данные о динамике психотического состояния под воздействием раствора рисполепта получены с использованием методики довольно растянутого периода наращивания и подбора его оптимальных суточных доз (от 4,8—6 до 8— 10 мг), длящегося от 3—4 до 7—14 дней. Соответственно убедительные признаки снижения остроты психического состояния наступали на 3-й день курсового лечения, а чаще — в более поздние сроки, к концу 1-й недели [1—3].

Предложенная и апробированная методика форсированного, в течение 1-х суток, наращивания суточной дозы раствора рисполепта до терапевтически оптимальной суточной дозы с последующей ее относительной стабилизацией в течение дальнейших 2 нед курсового лечения обеспечивают более быстрый и выраженный терапевтический эффект при острой шизофрении. В этом случае действие рисполепта проявляется с первых часов его приема, достигая диапазона «умеренного» улучшения (больше 20% редукции расстройств по PANSS) в течение 1-х суток курсового лечения, на 2—5-й день — уровня «хорошего» эффекта, а с 7-го дня — «значительного».

Приведенные данные позволяют заключить, что раствор рисполепта, несомненно, является одним из препаратов выбора при лечении острых психотиче- ских состояний и может быть активно использован при синдромально различных картинах в рамках острой шизофрении для оптимизации ее терапии.

пирования состояния психотического возбуждения. Психиат и психофармакол 2003; 5: 214—216.

2.Кинкулькина М.А. Сравнительное исследование рисперидона (раствор для приема внутрь и таблетки) и галоперидола при лечении острых психотических состояний у больных эндогенными заболеваниями. Соц и клин психиат 2002; 12: 3: 56— 60.

го применения: новые возможности купирования острых психотических состояний у больных шизофренией. Соц и клин психиат 2002; 12: 2: 85—90.

4.Currier G.W., Simpson G.M. Risperidone Liquid concentrate and oral lorazepam versus intramuscular haloperidol and intramuscular lorazepam for treatment of psychotic agitation. J Clin Psychiat 2001;

62:3: 153—157.