Журнал неврологии и психиатрии / 2004 / NEV_2004_09_13

фекта, понижению болевых порогов, большей частоте развития болевых синдромов. От содержания серотонина в ЦНС зависит и степень выраженности болеутоляющего действия морфина и других наркотических анальгетиков. Полагают также, что анальгетическое действие серотонина может опосредоваться эндогенными опиатами, поскольку он способствует высвобождению бета-эндорфина из клеток передней доли гипофиза [42].

Кроме того, имеются свидетельства влияния серотонинергической системы мозга на возбудимость вазомоторных и терморегулирующих центров, а также рвотного центра [2]. Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции сексуального поведения [26, 47]. Установлено, что повышение уровня серотонина в мозге сопровождается угнетением половой активности, а снижение его содержания ведет к ее повышению. В эксперименте на животных установлено также, что серотонинергическая система мозга принимает уча- стие в регуляции агрессивных состояний [17, 44]. Об этом свидетельствует тот факт, что снижение ее активности путем локальных разрушений среднемозговых ядер шва или с помощью фармакологических средств, угнетающих биосинтез серотонина, сопровождается усилением агрессивности, а повышение уровня серотонина в мозге — ее ослаблением.

Влияние серотонина на функции некоторых эндокринных желез обусловлено, по-видимому, не только его прямым действием, но и центральными механизмами, так как в подбугорной области мозга обнаружены терминали серотонинергических нейронов, стимуляция которых сопровождается усилением выделения кортиколиберина и соматотропного гормона [11]. Важным является и то обстоятельство, что серотонин стимулирует секрецию адреналина и норадреналина в мозговой части надпочечников. Судя по всему это осуществляется также через гипоталамо-гипофизарную систему.

Согласно современным представлениям, серотонин играет основную роль в регуляции настроения. Избыток его обычно вызывает панику, недостаток — депрессию. Van Praag предложил «серотониновую гипотезу» депрессии [46], основанную на следующих фактах: 1) часто выявляемое снижение уровня серотонина в ткани мозга при исследовании post morten у суицидентов и у больных депрессией, умерших от других причин; 2) снижение содержания 5-гидро- ксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в спинномозговой жидкости (СМЖ) у больных депрессией, которое является наиболее постоянным и специфичным изменением независимо от причины депрессии; 3) снижение содержания триптофана (предшественник серотонина) в плазме у таких пациентов. Дефицит моноаминов, к каковым относится серотонин, способен приводить к нарушению синаптической передачи в нейронах лимбической системы и формировать депрессивные состояния, протекающие в виде разнообразных клинически очерченных синдромов.

Биохимические исследования, проведенные J. Fernstrom, R. Wurtman [21], позволили понять, почему ряд пищевых продуктов может служить своеобразным лекарством от депрессии. При эмоциогенном пищевом поведении, когда пациенты едят для того, чтобы улучшить настроение, уменьшить тоску и апатию, они предпочитают легкоусвояемую углеводную пищу. Повышение поступления углеводов приводит к гипергликемии и вслед за ней к гиперинсулинемии. В состоянии гиперинсулинемии изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера для аминокислоты триптофана — предшественника серотонина, следовательно, увеличивается синтез последнего в ЦНС [46]. Прием пищи может являться своеобразным модулятором уровня серотонина в ЦНС — повышение его синтеза, связанное с поглощением углеводной пищи, приводит одновременно к усилению чувства насыщения и к уменьшению депрессивных проявлений. Тем самым было наглядно показано: булимия и депрессия имеют общий биохимический патогенетический механизм — дефицит серотонина.

Расстройство цикла сон — бодрствование при депрессии связано также с дисметаболизмом серотонина [7]. Он регулирует дельта-сон, инициирует фазу быстрого сна. Нарушения сна могут быть как основной (иногда единственной) жалобой, маскирующей депрессию, так и одной из многих. Это особенно отчетливо видно на примере так называемой скрытой (ларвированной) депрессии (депрессии без депрессии), поскольку при данной форме патологии расстройства сна могут быть ведущим, а порой и единственным проявлением заболевания.

Для лечения ожирения в Европе и США с 1990 по 1997 г. широко использовались препараты, ингибирующие обратный захват серотонина в ЦНС, — фенфлурамин, дексфенфлурамин, фенилпропаноламин, впоследствии изъятые из продажи из-за серьезных побочных эффектов, в частности 10-кратного повышения риска дексфенфлурамининдуцированной легочной гипертензии [16, 48] в результате мощного вазоконстрикторного действия серотонина на сосуды легких. Высокий уровень серотонина у получавших фенфлураминсодержащие препараты явился причиной гистологиче- ски подтвержденных изменений клапанов сердца [48].

При оценке предрасположенности к нервно-психиче- ским заболеваниям, в том числе к алкоголизму, особое внимание уделяется анализу генетического полиморфизма серотонинового рецептора подкласса 2А (5-НТ2А), так как серотонин участвует в регуляции потребления алкоголя [9, 10, 49]. Прием алкоголя усиливает высвобождение катехоламинов и изменяет концентрацию опиоидов, приводит к временной активации системы подкрепления, что вызывает положительную эмоциональную реакцию. У человека ген 5-НТ2А находится на длинном плече 13-й хромосомы в локусе q14—q21 и характеризуется рядом полиморфизмов в кодирующей области, из которых диаллельный полиморфизм (—1438 G/A) в промоторной области рассматривается в качестве генетического маркера, сцепленного с нервнопсихическими заболеваниями, в том числе со злоупотреблением алкоголя [9].

Изучение содержания серотонина в крови показало более широкие границы колебания его содержания у больных шизофренией по сравнению с другими больными и с психи- чески здоровыми лицами [12, 19]. Как продемонстрировали исследования, внутривенное введение серотонина здоровым людям не вызывает заметных изменений психической деятельности и ЭЭГ. Реакция на его введение (0,25—2 мг) ограничивалась соматовегетативными сдвигами в виде прессор- но-депрессорного эффекта, учащения пульса, гипервентиляции, снижения мышечного тонуса, чувства жара или холода в конечностях. У психически больных введение серотонина вызывает разные эффекты. Некоторые авторы [21, 35] отмечают улучшение памяти и внимания у больных шизофренией. Изменение психического состояния, однако без видимых сдвигов в сторону улучшения, наблюдали при систематическом назначении серотонина в дозе 40—60 мг на протяжении длительного времени больным с разными психическими заболеваниями. Было обнаружено, что у части больных шизофренией под влиянием триптофана и ипрониазида эмоции становились более адекватными ситуации, появлялась общительность, исчезали галлюцинации. Наряду с этим в некоторых случаях развивалось сильное психомоторное возбуждение. Механизмы такого действия амина и его биохимическая роль в основе психических заболеваний до сих пор не установлены. Предполагается все же, что шизофрения может быть в известной мере обусловлена дефицитом серотонина вследствие снижения активности декарбоксилазы 5-окситриптофана мозга. С нарушением его баланса связывают многие психические заболевания, в том числе маниакально-депрессивный психоз [21, 46].

Наиболее высокий уровень серотонина отмечен у больных неврозами, возникшими на психопатическом фоне [19]. При неврозе навязчивых состояний он оказался достоверно выше, чем при других формах. Возможное объяснение этого

— несомненная роль личностных акцентуаций (психастени- ческого типа) как определенной почвы, на которой возникает невроз навязчивых состояний. Не отмечено существенного повышения уровня серотонина у больных с острым истерическим неврозом, однако при истерическом развитии повышение активности серотонинергических структур составило уже 26% относительно нормы; еще выше (с превышением нормы на 50%) оно было у больных с истероидной психопатией [19]. На повышение уровня серотонина при психопатиях и психопатических декомпенсациях указывает также В.Я. Семке [41], хотя другие авторы [19, 31] существенных различий в его содержании у лиц, страдающих психопатиями, и у здоровых не выявили.

Сопоставление активности серотонинергической системы у больных истерическим неврозом, истерической психопатией и истерическим психозом показало [19], что при неврозе содержание серотонина в крови и уменьшение экскреции 5-ГИУК достоверно ниже, чем при психопатиях и психозах. У лиц с психопатиями в стадии компенсации уровень серотонина так же низок, однако, как и в случае психотических состояний, при психопатических декомпенсациях отмечается его повышение, что автор объясняет возбуждением серотонинореактивных структур в ответ на выявленную у этих больных повышенную активность холинореактивной системы головного мозга [41].

СИОЗС адресуются широкому кругу депрессивных состояний невротического уровня. Депрессивные состояния с обсессивно-фобической, ипохондрической и тревожной симптоматикой невротического уровня успешно лечатся этими препаратами. Помимо депрессий с атипичной симптоматикой, показана высокая эффективность серотонинергических антидепрессантов при тревожных и обсессивнокомпульсивных расстройствах в чистом виде или коморбидных с депрессией, а также при панических расстройствах, посттравматическом стрессовом расстройстве, социальной фобии, соматоформных нарушениях и других тревожных расстройствах [35].

Разработка антидепрессантов последнего поколения идет

âнаправлении увеличения специфичности их биохимического действия. В частности, синтезируются и апробируются избирательные агонисты и антагонисты моноаминовых нейрорецепторов. Так, найдены вещества, избирательно воздействующие на серотониновые рецепторы 5-НТ1, 5-НТ2 и 5-НТ3. Примером могут служить прямые агонисты 5-НТ1А-рецеп- торов (флезиноксан, ипсапирон и др.) или прямое воздействие на них миртазапина. Но, с другой стороны, сохраняется тенденция к разработке средств широкого биохимического действия на разные моноаминовые системы с минимальным влиянием на рецепторы, с которыми связано развитие побочных явлений (например, милнаципран, венлафаксин, нефазодон, миртазапин, дулоксетин и др.) [35].

Первые исследования серотонина при мигрени были связаны с упрощенной гипотезой, согласно которой приступ мигрени является следствием повышенной выработки этого биологически активного вещества [1, 38, 90]. Однако искусственно вызвать приступ путем введения серотонина не удалось. F. Sicuteri и соавт. [98] показали, что во время приступа мигрени возрастает выделение с мочой метаболитов серотонина, главным образом 5-ГИУК и ванилинминдальной кислоты. В работах австралийской школы, начатых

â1965 г., показано, что во время приступа мигрени уровень серотонина в крови значительно падает [80]: снижение его составляет в сравнении с показателем между приступами от 9 до 80% (в среднем 20%). Позже обнаружилось, что колебания уровня серотонина в плазме коррелируют с динамикой приступа мигрени и была сформулирована «серотониновая гипотеза» мигрени [1, 56, 57, 81]. В ее патогенезе и механизмах действий антимигренозных средств принимают участие лишь некоторые специфичные подтипы 5-НТ1-рецепторов, локализованных в церебральных сосудах и сенсорном ядре тройничного нерва [72, 92, 97]. Показано, что нейроны се-

ротонинергического дорсального ядра шва (одна из основных структур эндогенной антиноцицептивной системы) и норадренергического голубого пятна ствола имеют много- численные проекции к сосудам головного мозга и спинальному ядру тройничного нepвa [58, 92]. Установлено, что на пресинаптических окончаниях тройничного нерва локализованы 5-НТ1D-рецепторы и рецепторы к эндотелину [58]. Они находятся за пределами гематоэнцефалического барьера, а их активация приводит к ингибированию выделения нейропептидов кальцитонина (CGRP), субстанции Р (SP)

èк предупреждению развития нейрогенного воспаления [84]. Согласно этой концепции, при мигрени (форма асептиче- ского нейрогенного воспаления) триггерный фактор предположительно нейрогенной или гормональной природы антидромно активирует периваскулярные афферентные терминали тройничного нерва. Это вызывает деполяризацию нервных окончаний и выделение из них мощных вазодилатирующих и алгогенных веществ — пептида, CGRP, SP, нейрокинина A (NKA) и вазоинтестициального пептида (VIP). Данные нейропептиды вызывают расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, пропотевание белков плазмы и форменных элементов крови, отек сосудистой стенки и прилегающих участков твердой мозговой оболочки, дегрануляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов. Конечным результатом нейрогенного воспаления и является боль [70, 71, 87].

Увеличение содержания свободного ˆсеротонина плазмы в фазу приступа мигрени связывают с распадом тромбоцитов. Очаговая неврологическая симптоматика, характерная для этого этапа мигренозного приступа, возникает вследствие сужения церебральных сосудов и снижения кровотока в отдельных участках мозга. В фазу головной боли наблюдается увеличение экскреции серотонина и его метаболитов с мочой и последующее снижение его содержания в плазме

èСМЖ [98]. Это приводит к снижению тонуса церебральных сосудов, их избыточному растяжению, периваскулярному отеку, раздражению болевых рецепторов. Позднее было показано, что приступ мигрени может быть индуцирован лекарственными средствами (резерпин) [68, 88], истощающими содержание серотонина в ЦНС либо активирующими (мета-хлорфенилпиперазин) сосудистые серотониновые рецепторы. Показано, что внутривенное введение серотонина купирует спонтанно развившийся или индуцированный введением резерпина приступ мигренозной головной боли [56, 69].

Другие исследования касаются накопления и высвобождения серотонина тромбоцитами — главным резервуаром его в крови у больных мигренью. Из работ некоторых авторов явствует, что у больных мигренью тромбоциты ведут себя иначе, чем тромбоциты здоровых людей, менее интенсивно накапливают серотонин [1, 66]. Но, с другой стороны, отмечено, что тромбоциты больных мигренью содержат серотонина больше, но при этом и легче высвобождают его под действием тирамина [65]. Эти наблюдения наводят на мысль о поиске первого звена патогенеза мигрени в нарушении строения или расстройстве метаболизма тромбоцитов.

Есть основание полагать, что у больных мигренью имеется генетически обусловленный дефект обмена серотонина, который может быть обусловлен многими факторами, в том числе нарушением метаболизма тромбоцитов, дефицитом фермента, разрушающего тирамин в желудочно-кишеч- ном тракте (это подтверждается наличием заболеваний же- лудочно-кишечного тракта у значительного числа лиц, страдающих мигренью). В безболевом периоде мигрени выявлено повышение чувствительности серотониновых и норадреналиновых рецепторов сосудистой стенки. Внутри сосуда активируется агрегация тромбоцитов, что сопровождается выделением серотонина. Снижается содержание моноаминоксидазы, что также приводит к асептическому нейрогенному воспалению сосуда [104].

Âмежприступном периоде у больных мигренью мы определяли высокое число гранул серотонина (469±11,4) в 100 тромбоцитах периферической крови, окрашенных серебрением [54]. Оно существенно не отличалось (р>0,05) от содержания гранул серотонина у здоровых лиц — без мигрени (447±9,6). При этом не установлено достоверных различий показателей гранулярного серотонина в межприступном периоде у 35 больных мигренью без ауры и у 18 больных мигренью с аурой. Во время приступа мигрени (53 больных) показатель депонированного в тромбоцитах серотонина резко снижался и составлял всего 48±7,4 гранул (р<0,001), что свидетельствует о выходе серотонина в плазму крови. При определении содержания серотонина через 24 и 48 ч после приступа мигрени оказалось, что в течение первых суток оно возрастало до 376±10,5 гранул, а через 48 ч составляло уже 405±11,9 гранулы.

Таким образом, гистохимический тест определения связанного серотонина в тромбоцитах крови может служить лабораторным методом мониторинга развития приступа мигрени. Его можно использовать также для контроля купирования приступа мигрени агонистами серотониновых рецепторов 5-HT1D и 5-HT1B (суматриптан, ризатриптан, наратриптан, золмитриптан) и эффективности препаратов, действующих через 5-НТ2В/2С-рецепторы эндотелия церебральных сосудов (бета-адреноблокаторы, амитриптилин, метисергид, тропоксин).

Âнастоящее время показания к назначению антимигренозных препаратов предлагается рассматривать с позиций их взаимодействия с различными подтипами серотониновых рецепторов. Наиболее эффективные средства для лече- ния приступа мигрени (суматриптан, ризатриптан, наратриптан, золмитриптан) являются агонистами пресинапти- ческих 5-НТ1D- и постсинаптических 5-HTlB-peцeптopoв [70, 92]. Их механизм действия связан с вазоконстрикцией и подавлением высвобождения из периваскулярных афферентных нейронов волокон тройничного нерва нейропептидов боли и воспаления. Активация 5-НТ1D-рецепторов уменьшает возбудимость нейронов каудального ядра тройничного нерва, являющихся первыми релейными нейронами, обеспечивающими контроль передачи ноцицептивной информации от сосудов твердой мозговой оболочки в таламус и кору головного мозга [87]. Средства профилактики приступов (бета-адреноблокаторы, амитриптилин, метисергид, тропоксин) действуют через рецепторы 5-НТ2В и 5-НТ2С, расположенные на эндотелии церебральных сосудов. Стимуляция этих рецепторов активирует липооксигеназный и циклооксигеназный пути воспаления и приводит к понижению порога болевой чувствительности, гипералгезии. Выяснено, что эндотелиальные 5-НТ2В/2С-рецепторы тесно связаны с функцией нитритоксидсинтетазы и регулируют локальное выделение монооксида азота (NО).

Одним из нейрохимических механизмов формирования эпилептической активности является изменение обмена триптофана — «утечка» его окисления в ЦНС с серотонинового на кинурениновый путь [37, 45]. В результате в головном мозге снижается уровень серотонина (тормозного нейромедиатора) и возрастает уровень кинуренина, который повышает возбудимость нейронов мозга. С.А. Громов [73] считает, что определение содержания кинуренина в крови существенно повышает информативность обследования больных эпилепсией, а снижение его уровня в динамике является нейрохимическим критерием ремиссии эпилепсии. По данным В.И. Гузевой [13], у детей с эпилепсией и их матерей уровень кинуренина достоверно повышен, поэтому генетическую детерминированность повышенного содержания кинуренина автор рассматривает как один из возможных факторов наследственной предрасположенности к эпилепсии. При лечении эпилепсии авторы рекомендуют использовать препарат аллопуринол, повышающий уровень свободного серотонина в головном мозге и тем самым усиливающий эффект антиэпилептической терапии.

Существует определенная связь между судорожными припадками и содержанием серотонина в ткани мозга и крови [12, 26]. Установлено [79], что серотонин предупреждает у мышей развитие судорог, вызываемых кислородом. Более того, будучи введенным в сонную артерию, он может прекратить развившиеся судороги — V. Scarinchi (цит. [32]). Во время судорожного припадка, вызванного введением кардиазола или электрическим током, концентрация серотонина в мозге возрастает, а в кишечнике уменьшается — S. Garattini и L. Valrelli (цит. [32]). Интересно и то, что некоторые противосудорожные препараты (фенобарбитал, дилантин и др.) повышают концентрацию серотонина в мозге

— D. Bonnycastle и соавт. (цит. [32]). Полученные данные явились основанием для утверждения V. Scarinchi (цит. [32]) относительно ведущей роли нарушения метаболизма серотонина в генезе судорожного припадка. При тормозных состояниях головного мозга, обусловленных наркозом, гипотермией и экспериментальной (камфорной и звуковой) эпилепсией, повышается концентрация серотонина в стволе мозга, узлах основания и промежуточном мозге и, наконец, в коре больших полушарий.

Известно и собственно противосудорожное действие серотонина. Он удлиняет положительность сна, вызванного барбитуратами, — P. Shore и S. Silver (цит. [32]). Особенно выраженное тормозящее действие серотонин оказывает на кору больших полушарий. В этом отношении он в 30 раз активнее адреналина. Оказывается, что тормозящий эффект серотонина обусловлен его непосредственным влиянием на синапсы мозга — A. Marrazzi и E. Rossllart (цит. [32]). Важно то, что, оказывая тормозящее влияние на кору больших полушарий и вовлекающую систему зрительного бугра, серотонин не подавляет активности ретикулярной формации среднего мозга — H. Ganglo и H. Monier (цит. [32]). Не менее выраженным является его свойство избирательно возбуждать подкорковые структуры, связанные с реакцией пробуждения, — P. Mantegazzini (цит. [32]). Серотонину присуща способность активировать холинэстеразу головного мозга [27], благодаря чему он является не только химическим медиатором, но и модификатором действия ацетилхолина [103].

При изучении метаболизма серотонина при болезни Паркинсона большинство исследователей обнаруживают признаки его нарушения, однако трактовка последних весьма противоречива. Многие авторы сообщают о редукции серотонина в головном мозге, СМЖ и моче [77], однако эти изменения в его содержании не столь постоянны и, по-ви- димому, менее специфичны для паркинсонизма по сравнению с нарушениями метаболизма норадреналина и особенно дофамина. О. Hornykiewicz и соавт. [77] связывают редукцию серотонина и его метаболизм при болезни Паркинсона со вторичными процессами медиаторной саморегуляции, компенсирующими снижение уровня дофамина в нигростриарных нейронах. В связи со способностью серотонина тормозить моторную активность (у животных) путем ограничения эффектов дофамина в черной субстанции тенденция к снижению его уровня может быть компенсаторной. В то же время R. Mayeux и соавт. [85] обнаружили более низкое содержание серотонина у больных паркинсонизмом с депрессией, чем у таких же пациентов без депрессии. Вероятно, среди больных паркинсонизмом есть лица, у которых существенное снижение уровня серотонина может служить причиной депрессии. Известно, что повышение серотонинергической активности может усилить двигательные феномены паркинсонизма: триптофан, принятый перорально, увеличивает выраженность ригидности и брадикинезии [60]. В то же время триптофан вызывает заметный антидепрессантный эффект.

Дефицит серотонинсодержащих гранул и выраженное снижение интенсивности их окраски у больных паркинсонизмом связывают с нарушением метаболизма серотонина при этом распространенном в популяции неврологическом

заболевании. При этом выявляется зависимость между содержанием гранулярного серотонина в тромбоцитах и уровнем депрессии и тревоги: чем меньше число гранул серотонина, тем выше (в баллах) уровень депрессии и тревоги, определяемый по психометрической госпитальной шкале и шкале Монтгомери — Асберга [52].

При всех формах паркинсонизма отмечается снижение уровня серотонина в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой, при этом отмечается средний и высокий уровень депрессии, коррелирующий со степенью двигательного дефекта. При лечении больных паркинсонизмом антидепрессантами — ингибиторами обратного захвата серотонина уменьшается степень двигательных нарушений, выраженность депрессии и увеличивается содержание серотонина в сыворотке крови [15].

Накоплены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о важной роли серотонина и других моноаминов-медиаторов в деятельности лимбико-ретикуляр- ных структур мозга, непосредственно участвующих в центральной регуляции сосудистого тонуса [3, 24, 28]. Периферические сосудистые эффекты серотонина отличаются от центральных. Его называют «амфирабическим» веществом, поскольку при уменьшении симпатического нервного тонуса он отчетливо повышает артериальное давление, при усилении симпатической активности столь же резко снижает его. Очевидно, что сосудистые эффекты серотонина весьма сложны и зависят от многих факторов, в том числе от фармакологических свойств серотониновых рецепторов и состояния симпатического тонуса. С одной стороны, серотониновые 5-НТ2-рецепторы опосредуют вызываемое серотонином сужение сосудов, с другой — выделяемый из энтерохромаффинных клеток серотонин расширяет артериолы, взаимодействуя с релаксирующим фактором эндотелия и усиливая пресинаптический эффект симпатических нервов, а также способствуя выделению вазоактивных кишечных полипептидов из пептидергических нервов [24].

Известно, что серотонинергические нейроны шва среднего мозга иннервируют церебральные сосуды и их активность влияет на интенсивность мозгового кровотока [12, 26]. Показано, что воздействие на лимбико-ретикулярные структуры мозга изменяет содержание серотонина в крови. Можно говорить об изменении уровня серотонина в крови и СМЖ при сосудистой патологии головного мозга. Имеются данные об уменьшении содержания серотонина (как и дофамина, норадреналина, адреналина) в коре больших полушарий мозга, мозжечке, таламусе, среднем мозге, гиппокампе при экспериментальной ишемии у кроликов [12]. Наиболее отчетливые сдвиги наблюдаются при церебральных инсультах [28]. Экспериментальные данные и клиниче- ские исследования свидетельствуют о возможном участии серотонина в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения, в частности ишемических инсультов [28]. В этом плане следует учитывать ангиоспастические эффекты серотонина, реализуемые опосредованно через гипоталамус и при непосредственном воздействии на морфологически измененные сосуды мозга. Этому, по-видимому, предшествует изменение содержания серотонина в веществе мозга.

Острые нарушения мозгового кровообращения, без сомнения, относятся к стрессовым для организма состояниям, поэтому повышенный метаболизм серотонина в ЦНС должен сопровождаться уменьшением его количества в СМЖ [24]. Снижение содержания биогенного амина, каковым является серотонин, может быть связано также с истощением его запасов ввиду участия в различных патологических реакциях, повышенной инактивацией, уменьшением синтеза в условиях нарушения метаболических процессов, а также снижением функции регуляторных структур головного мозга. Этими же механизмами объясняется [28] и снижение уровня биогенного амина в крови в сочетании с тенденцией к уменьшению его содержания в СМЖ при повторном инфаркте мозга. У больных со стволовой локализацией инфаркта

мозга, напротив, обнаруживалось резкое возрастание содержания серотонина в СМЖ, почти в 4 раза превышающее показатель у больных с полушарной локализацией очага ишемии [24]. Авторы объясняют это повышение синтезом мозгового серотонина в области шва мозгового ствола, учи- тывая крайне низкую для серотонина проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Установленное значительное повышение содержания серотонина в СМЖ больных субарахноидальным кровоизлиянием, осложненным «отсроченным» вазоспазмом с развитием инфаркта мозга [24], cвидетельствует о несомненном участии этого биогенного амина в вазоконстрикторном эффекте в отношении церебральных сосудов.

Относительное постоянство содержания серотонина в крови при острых нарушениях мозгового кровообращения, за исключением увеличения его при геморрагическом инсульте, может быть объяснено следующими механизмами. Прежде всего возможно его высвобождение тромбоцитами, на поверхности которых находится серотонектин, связывающий серотонин. Этот гликопротеин обнаружен циркулирующим в крови в небольшом количестве — на поверхности лимфоцитов и гранулоцитов [4]. Кроме того, Г.Н. Бельской [4] показано, что серотонектин содержится в парафолликулярных клетках щитовидной железы. При инсульте возможен выброс серотонина в кровь в результате активации ги- поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, для которой он является нейрогуморальным триггером. Представленные механизмы, по-видимому, могут влиять на уровень серотонина в крови больных инсультом.

Имеются данные об участии серотонинергической системы в регуляции иммуногенеза. Это установлено на таких моделях иммунного процесса, как трансплантационный иммунитет, гиперчувствительность замедленного типа, образование гуморальных антител, формирование иммунной памяти. Повышение уровня серотонина с помощью различ- ных фармакологических средств приводит к подавлению иммунной реакции [11, 14, 23, 30]. При использовании фармакологического анализа и путем разрушения ядер шва среднего мозга было выявлено участие серотонинергической системы в контроле формирования иммунного ответа.

Изменение уровня серотонина существенно влияет на патогенез ряда аутоиммунных заболеваний нервной системы, в частности рассеянного склероза. В последнее время сформировалось направление исследований, направленных на изучение состояния серотонинергической системы у таких больных, и показано, что она существенно изменена. Дефицит серотонина обнаружен в плазме крови больных рассеянным склерозом [25, 40], у них существенно нарушено состояние тромбоцитарной серотонинергической системы [18], страдает активный транспорт серотонина тромбоцитами в связи со снижением скорости его обратного захвата [22].

При рассеянном склерозе снижено содержание связанного (корпускулярного) серотонина, носителем которого являются тромбоциты периферической крови [18, 51]. Число серотониновых гранул в 100 тромбоцитах крови, окрашенных по методу Фонтаны — Массона, составляет всего 207±6,5 при показателе у здоровых лиц 447,6±9,6. Нарушение серотонинергической системы при рассеянном склерозе проявляется изменением качественных характеристик тромбоцитарного серотонина: уменьшением степени окрашенности его гранул, наличием большого числа «пустых» гранул, уменьшением количества конгломератов и входящих в них серотониновых гранул. Дефицит серотонина в тромбоцитах крови определяется уже в дебюте заболевания, а степень его выраженности ассоциирована с тяжестью и типом течения болезни. Наибольшее уменьшение числа серотонинсодержащих гранул наблюдается у больных с неуклонно прогрессирующим рассеянным склерозом и в стадии экзацербации заболевания. Дефицит гранулярного серотонина констатирован также у кровных родственников боль-

ЛИТЕРАТУРА

1.Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Мигрень (патогенез, клиника и лечение). Ст-Петербург: Мед изд-во 2001.

2.Балан И.И., Бабюк К.Ю. Обмен серотонина при нагрузке триптофаном и суточный ритм экскреции 5-гидроксииндолуксус- ной кислоты у больных первичной артериальной гипотензией. Здравоохранение Молдавии 1989; 2: 13—14.

3.Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. М: Медицина 1988.

4.Бельская Г.Н. Оценка значимости морфофункциональных характеристик тучных клеток в патогенезе острого нарушения мозгового кровообращения: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Че- лябинск 1999.

5.Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д. Центральные механизмы боли. Л: Наука 1976.

6.Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. М: Медицина 1997.

7.Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Данилов А.Б. и др. Болевые синдромы в неврологической практике. М: МЕДпресс 1999.

8.Володина Е.В. Морфиновый и резерпиновый тесты в диагностике рассеянного склероза: Дис. ... канд. мед. наук. Пермь 1998.

9.Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Валинурова И.Р. и др. Анализ полиморфизма гена 2А рецептора серотонина у больных с острым алкогольным психозом разной этнической принадлежности. Журн неврол и психиат 2001; 101: 1: 53—55.

10.Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М: МЕДпресс 1999.

11.Гребников В.А. Исследование обмена серотонина у больных ограниченным нейродермитом. Вестн дерматол и венерол 1981;

9:44—47.

12.Громова Е.А. Серотонин и его роль в организме. М: Медицина 1966.

13.Гузева В.И. Пароксизмальные расстройства сознания у детей раннего возраста (диагностика и реабилитация): Автореф. дис.

... д-ра мед. наук. Ст-Петербург 1992.

14.Девойно Л.В., Альперина Е.А. Анализ взаимодействия дофаминергической и серотонинергической систем в иммуномодуляции. Физиол журн СССР 1984; 70: 2: 239—246.

15.Демчук Н.Д., Шутов А.А. Серотониновый механизм в патогенезе моторно-депрессивных нарушений при паркинсонизме. Международный конгресс «Практикующий врач»: Тезисы докладов. Сочи 2002; 27.

16.Дубилей П.В., Хамитов Х.С. Барьерная функция легких и обеспечение гомеостаза. Казань: КГУ 1978.

17.Егоров Л.К., Ажипа Я.И. Об изменении обмена серотонина у крыс при нервно-дистрофическом процессе. Вопр мед хим 1986;

2:25—28.

18.Иззати-заде К.Ф. Тромбоцитарный серотониновый тест в диагностике рассеянного склероза: Дис. ... канд. мед. наук. Пермь 1998.

19.Карвасарский Ю.Д. Неврозы: Руководство для врачей. M 1990.

20.Колосова О.Л., Осипова В.Б. Патогенетические основы фармакотерапии мигрени. Неврол вестн 1997; 3—4: 103—104.

21.Комиссарова Р.А., Комиссаров И.В. Серотонинергические механизмы тревоги и действие транквилизаторов. Журн неврол и психиат 1990; 90: 141—143.

22.Конысова А.Ж. Серотониновый обмен при рассеянном склерозе и ретробульбарном неврите (клинико-биохимическое исследование): Дис. ... канд. мед. наук. М 1995.

23.Курский М.Д., Бакшеев Н.С. Биохимические основы механизма действия серотонина. Киев 1974.

24.Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. Ст-Петербург 1995.

25.Леонович А.Л., Абрамчик Г.В., Старостенко Л.И. Клинико-экс- периментальное обоснование патогенетической терапии рассеянного склероза. Минск: Наука и техника 1982.

26.Луценко Н.Г., Суворов Н.Н. Регуляция биосинтеза серотонина в центральной нервной системе. Успехи соврем биол 1982; 94: 243—251.

27.Майстрах Е.В. Актуальные вопросы реаниматологии и гипотермии. Материалы симпозиума по применению гипотермии при терминальных состояниях (15—19.09.64). М: Медицина 1964.

28.Макаров А.Ю., Помников В.Г. Роль серотонина в патогенезе нарушения мозгового кровообращения. Журн невропат и психиат 1982; 92: 8: 118—122.

29.Макаров А.Ю., Помников В.Г., Шелудченко Ф.И. Серотонин и его метаболиты в ликворе и крови больных с опухолями спинного мозга. Вопр нейрохир 1985; 5: 12—15.

действия лимфоцитов крови с серотонином в системе in vitro при рассеянном склерозе: Дис... канд. мед. наук. Пермь 2000.

37.Одинак М.М., Дыскин Д.Е. Эпилепсия. Л 1997.

38.Прусинский А. Мигрень. М 1979.

39.Ревенко С.В., Ермишкин В.В., Селектор Л.Я. Периферические механизмы ноцицепции. Сенсорные системы 1988; 2: 198—210.

40.Севастьянова Г.А., Церюльникова Л.Г., Оразова М.З. Динамика серотонина крови в процессе лечения рассеянного склероза. Здравоохранение Туркменистана 1984; 10: 12—14.

41.Семке В.Я. Истерические состояния. М: Медицина 1988.

42.Сергеев П.В. Рецепторы. Волгоград 1999.

43.Сирина Л.К., Смирнова В.К., Куцемилова А.П. Состояние обмена серотонина в ЦНС при гнойных менингитах и менингоэнцефалитах. Журн неврол и психиат 1984; 84: 209—211.

44.Скурыгин В.П. Обратное поглощение серотонина синаптосомами и его содержание в коре головного мозга крыс при остром

èхроническом стрессе. Вопр мед хим 1995; 14: 3: 39—41.

45.Суркина И.Д., Гуревич К.Г. Некоторые аспекты аминокислотного обмена при нервных и психических заболеваниях (метаболизм триптофана). Журн неврол и психиат 2001; 101: 8: 65—69.

46.Филатов Е.Г., Вейн A.M. Мотивационные и эндокринные расстройства при депрессии. Психиат и психофармакотер 2000; 1: 24—30.

47.Хауликэ И. Вегетативная нервная система. Бухарест: Медицинское издательство 1978; 121—132.

48.Хорошева Г.А., Мельниченко Г.А. Возможности медикаментозной терапии ожирения вчера и сегодня. Рус мед журн 2002; 10: 11: 517—522.

49.Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю. Биология алкоголизма. Ст-Пе- тербург 1998.

50.Шутов А.А., Быкова А.А., Володина Е.В. Иммунофармакологиче- ский способ диагностики рассеянного склероза. Журн неврол

èпсихиат 1999; 99: 8: 35—37.

51.Шутов А.А., Иззати-заде К.Ф., Быкова А.А. Тромбоцитарный серотониновый тест в диагностике рассеянного склероза. Неврол журн 2001; 6: 2: 27—29.

52.Шутов А.А., Баша А.В. Определение количественного содержания корпускулярного серотонина в тромбоцитах периферической крови как лабораторный метод тестирования уровня депрессии и тревоги при паркинсонизме. Клин лаб диагн 2002; 9: 38—39.

53.Шутов А.А., Быкова А.А., Володина Е.В. Значение резерпинового теста как диагностического для рассеянного склероза. Неврол журн 2002; 5: 5: 29—32.

54.Шутов А.А., Иззати-заде К.Ф. Возможности метода определения связанного серотонина в тромбоцитах периферической крови для диагностики приступа мигрени. Клин лаб диагн 2002; 9: 39.

55.Шутов А.А., Невоструева О.Н., Быкова А.А. Диагностическое зна- чение характера взаимодействия лимфоцитов крови с серотонином в системе in vitro при рассеянном склерозе. Журн неврол и психиат 2002; 102: 4: 35—38.

56.Antony M., Hinterberger H., Lance J.W. Plasma serotonin in migraine and stress. Arch Neurol 1967; 16: 544.

57.Antony M.,Hinterberger H.,Lance J.W. The possible relationship of serotonin to the migrane syndrome. Res Clin Stad Headache 1969; 2: 295—307.

dependence on calcium influx, calcuim release and protein kinase

Ñ. Behav Brain Res 1996; 73: 289.

65.Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system. Acta Physiol Scand 1965; 64: l—85.

66.Dimitriadou V., Buzzi M.G., Theoharides Ò., Moskowitz M.A. Ultrastructural evidence for permeability and neuroinflammatory changes within the dura mater and tongue after trigeminal sensory fiber stimulation. Neurosci 1992; 48: 187.

67.Fox S.H., Brotchie J.M. Anti-parkinsonian actions of 5-HT2C receptor antagonism in the substantia nigra pars reticulata. Mov Disord 1997; 12: Suppl 1: 116.

68.Fozard J.R. Serotonin, migrane and platelets. Progressive Pharmacol 1982; 414: 135—146.

69.Fozard J.R., Gray J.A. 5-HT receptor activation: A key step in the initation of migrane? Trends Pharmacol Sci 1989; 10: 307.

70.Goadsby P.J., Gundlach A.L. Localisation of H-dihydroergotamine

— binding sites in the cat central nervous system: relevanc to migrane. Ann Neurol 1991; 29: 91—94.

71.Goadsby P.J., Edvinsson L. Human in vivo evidence for trigeminovascular activation in cluster headache. Brain 1994; 117: 427—434.

72.Goadsby P.J. How to do the currently used prophylactic agents work in migrane? Cephalgia 1997; 17: 85—92.

73.Gromov S.A. The clinico-psycholo-neurophysiological and biochemical criteria for epilepsy regression in steady fit remission. The internatonal symposium “Physiological and biochemical basic of brain activity”: Abstr. St-Petersburg: Institute of the human brain 1994; 75.

74.Hamlin E., Fisher E. The synthesis of 5-HT. J Am Chem Soc 1951; 73: 10: 3007.

75.Hanssen E., Nilsson A., Ericsson P. Hetroheneity among astrocytes, evaluated biochemical parameters. Adv in Biosci 1986; 61: 235— 241.

76.Holstege J.C., Knypers H.G. Brainstem projections to spinal motoeurons: an update commentary. Neuro Sci 1987; 23: 809—821.

77.Hornykiewiez O., Bernheimer H., Birkmauer W. Verteilung des 5-Hy- droxytryptamins (Serotonin) in Gehirn des Menschen und sein Verhalten bei Patienten mit Parkinson-Syndrom. Klin Wschr 1961; 39: 1056—1059.

78.Kalkman. RU 24969-induced locomotion in rats is mediated by 5- HT1A receptors. Naunyn-Schmiedeberg’s. Arch Pharmak 1995; 352: 583.

79.Laborit H., Broussolle Â., Perimond-Trouchet N. Compt rend Soc Boil 1957; 5: 930.

80.Lance J.W., Anthony M., Gonsci A. Serotonin, the carotid body, and cranial vessels in migrane. Arch Neurol 1967: 16: 553.

81.Lancer J.W. Mechanism and management of headache. London 1982.

82.Martin G.R. Vascular receptors for 5 Hydroxitriptamin: Distribution, funcion, and classification. Pharmacol Ther 1994; 62: 643.

83.Martin G.R. et al. 5-HT2C receptor agonists and antagonists in animal models of anxiety. Eur Neugopharmacol 1995; 5: 209.

84.Matubara Ò., Moskowitz M.A., Huang Z. UK-14, 304 R (-)-a-methil- histamine and SMS 201-995 block plasma protein extravasation within dura mater by prejunctional mechanisms. Eur J Pharmacol 1992; 224: 145—150.

lism in depressed patients with Parkinson’s disease. Neurology 1984;

34:642—646.

86.Moskowitz M.A. Neurology of vascular head pain. Ann Neurol 1984;

4:157.

87.Moskowitz M.A. Basic mechanisms in vascular headache. Neurol Clin 1990; 8: 801—815.

88.Olesen J., Thomson L.L., Lassen L.H., Jansen-Olesen I. The nitric oxade hypothesis of migrane and other vascular headaches. Cephalgia 1995; 15: 94—100.

89.Osborne N.N. Biology of serotonergic transmission — John Wilej and Song LTO 1982; 780.

Biol Chem 1949; l76: 1243—1251.

96.Schoeffter, Hoyer. Interaction of arylpiperazines with 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C and 5-HT1D receptors: do discriminatory 5-HT1B receptor ligands exist? Naunyn-Schmiedeberg’s. Arch Pharmak 1989;

339:675.

97.Siberstein S.D. Serotonin (5-HT) and Migrane (Review). Headache 1994; 34: 408—417.

98.Sicurety F., Testi A., Anselmi B. Biochemical investigatigation in headache. Int Arch Allergy Appl Immunol 1995; 55.

99.Skingle et al. Stimulation of central 5-HT1D receptors causes hypothermia in the guinea-pig. J Psychopharmacol 1994; 8: 14.

ine) and vascular headache of the migrane type. Arch Neurol Psychiat 1955; 74: 131.

91.Pais D.J., Weinbern M., Corvelli A. J Pharmacol Exptel Ther 1968;

135:164.

neurons. Prog Neurobiol 1973; 1: 151—158.

101.Stahi S.M. The human platelets. A diagnostic and research tool for the stady of biogene amines in psychiatric and neurological disordes. Arch Gen Psychiat 1977; 34: 509—517.

macology in Migrane. Neurol Clin 1990; 8: 561—578.

93.Pletscher A. Metabolism, transfer and storage of 5-hydroxytriptamine in blood platelets. Br J Pharmacol Ther 1994; 62: 643.

94.Rapport M. Serum vasoconstrictor (Serotonin) presense of creatine in the complex. A proposed structure of the vasoconstrictor principle. J Biol Chem 1949; 180: 961—969.

5-HT release in the guinea pig dorsal raph nucleus. Neuropharmacology 1994; 33: 139—150.

103.Tonini G., De-Risio C. Boll Soc Ital boil sperim 1955; 31: 766.

104.Welch K.L.A., Ramadan N.M. Mitochondria magnesium and migrane. J Neurol Sci 1995; 134: 9—14.

Поступила 17.06.03