Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_03_04

двигательных кортикальных центров; но едва ли болезненный процесс вполне разрушил эти центры — тогда, по всей вероятности, мы имели бы более резко выраженные параличи; по-видимому, он находился очень близко от этих центров и только отчасти захватывал их» [8].

Обсуждая этиологию заболевания, автор останавливается на возможности хронического очагового энцефалита: «Все 4 больных представляли хроническое заболевание с переходом в последовательное уплотнение мозга — sclerosis cerebri, хотя я и не исключаю окончательно возможности хрониче- ского воспаления мозговых оболочек на ограниченном протяжении, а также возможности цистицерка... Терапевтическому воздействию постоянные судорожные явления ни у одного из больных не поддались; я предполагал испробовать хирургическое вмешательство, но ни один из больных на это не согласился» [8].

Описанную им новую форму профессор Кожевников назвал Epilepsia corticalis sive partialis continua (policlonia epileptoides continua). Другое название этого заболевания было предложено присутствовавшим на докладе профессором Н.Ф. Филатовым — кожевниковская эпилепсия. Позднее заболевание было названо именно кожевниковской эпилепсией (КЭ); данная нозологическая форма была признана во всем мире и введена в Международную классификацию эпилепсий, эпилептических синдромов и схожих заболеваний 1989 г. В 40-х годах была установлена взаимосвязь КЭ с клещевым весенне-летним («русским») энцефалитом [6]. Bо многих отечественных учебниках и руководствах прочно утвердилось мнение, что клещевой энцефалит является единственным этиологическим фактором КЭ. Однако еще корифеи русской неврологии подчеркивали полиэтиологичность КЭ и описывали случаи данного заболевания при абсцессах головного мозга (Н.Е. Осокин, 1908), туберкулезном менингоэнцефалите (И.С. Герман, 1896), нейросифилисе (В.А. Муратов, 1896), черепно-моз- говых травмах (А.И. Гейманович, 1915), опухолях головного мозга (В.К. Хорошко, 1907) (цит. [8]). В 1958 г. Т. Rasmussen и соавт. [23] описали клинику подострого очагового энцефалита, одним из кардинальных симптомов которого была КЭ. Позже заболевание назвали энцефалитом Расмуссена. До настоящего времени остается загадкой, при каком заболевании А.Я. Кожевников описал симптомокомплекс КЭ — при русском энцефалите или при синдроме Расмуссена. При этом не исключен приоритет отечественного невролога в описании не только формы эпилепсии (что доказано), но и подострого очагового энцефалита (что, возможно, будет доказано при тщательном анализе архивного материала четырех историй болезни конца XIX века).

КЭ относится к фармакорезистентным формам симптоматической фокальной эпилепсии [7, 21]. В лечении данного синдрома применяется антиэпилептическая терапия с включением как базовых (вальпроаты), так и добавочных (кеппра, топамакс, суксилеп, барбитураты, бензодиазепины) препаратов [1, 2, 7]. Рекомендованы курсы кортикостероидных препаратов, иммуносупрессоров, гамма-глобулины,

ЛЕЧЕНИЕ КОЖЕВНИКОВСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ

плазмаферез [2, 9]; широко дискутируется вопрос о хирургическом лечении [9].

Публикаций о применении пирацетама при КЭ в доступной литературе мы не обнаружили. Однако имеется достаточно много сообщений о его положительном эффекте при миоклонических формах эпилепсии, главным образом при прогрессирующих синдромах [12, 20, 24]. Известны публикации, свидетельствующие о высокой противомиоклонической эффективности пирацетама при разных формах миоклонуса (корковый, подкорковый, стволовой, сегментарный) [22]. Пирацетам применяется при миоклонусе действия и рефлекторном миоклонусе [12, 22]. Учи- тывая доказанный антимиоклонический эффект пирацетама, мы применили его в лечении КЭ, одним из главных симптомов которой является перманентный эпилептический миоклонус. Большинство авторов указывают на эффективность высоких доз пирацетама — до 30—40 г/сут [10, 18, 20].

Цель данного исследования заключалась в изуче- нии эффективности высоких доз пирацетама при ле- чении детей с синдромом КЭ.

Материал и методы

Под нашим наблюдением в 1-м отделении психоневрологии РДКБ находились 6 пациентов (3 маль- чика и 3 девочки) с диагнозом КЭ, получавших пирацетам (ноотропил, UCB). Этиологическими факторами КЭ были энцефалит Расмуссена (4 случая) и перенесенный клещевой энцефалит (2 пациента). Возраст больных варьировал от 9 до 16 лет. Все пациенты получали антиэпилептическую терапию.

Ноотропил назначали внутривенно капельно (на физиологическом растворе хлорида натрия) в средней суточной дозе 1 г/кг, но максимально 35 г в сутки. Курс лечения составлял в среднем 30 (от 20 до 45) сут. Анализировалось влияние препарата на частоту различных приступов, неврологический статус и когнитивные функции.

Всем больным проводили рутинное ЭЭГ-иссле- дование, продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг (12— 24 ч), МРТ в динамике, иммунологические анализы крови (все 6 больных) и спинномозговой жидкости (3 пациента) на клещевой энцефалит и клещевой боррелиоз (болезнь Лайма).

Результаты

КЭ независимо от этиологии имела сходные клинические проявления. Клинический симптомокомплекс включал: наличие фокальных моторных клонических приступов; фокальные моторные приступы с вторичной генерализацией; постоянный эпилепти- ческий миоклонус различной интенсивности, асинхронный, аритмичный, преобладающий в мышцах конечностей; высокую частоту всех видов эпилепти- ческих приступов и их резистентность к проводимой антиэпилептической терапии; центральный гемипарез, перманентный, нарастающий после фокальных приступов; нарушение высших психических функций.

Диагноз верифицировался при проведении видео- ЭЭГ-мониторинга (постоянная продолженная ре-

Во всех случаях клинический эффект ноотропила сочетался с подавлением или снижением индекса эпилептиформной активности на ЭЭГ. Однако ни у одного пациента не отмечалось уменьшения выраженности ЭЭГ-паттерна продолженного регионального замедления.

Серьезных побочных эффектов при применении ноотропила зарегистрировано не было. В одном слу- чае отмечались повышение уровня тревожности и бессонница и в одном — головные боли, не связанные с повышением артериального давления. Ни у одного из пациентов не наблюдалось аггравации эпилептических приступов как в период введения ноотропила, так и сразу после его отмены. Показатель «удержания на терапии» равнялся 100%, т.е. ни в одном случае препарат не был отменен по причине отсутствия эффекта или наличия побочных явлений. Продолжительность терапии была лимитирована лишь сроками нахождения больных в стационаре, а также психологическими и физическими проблемами пациентов, связанными с необходимостью длительного внутривенного капельного введения препарата.

Таким образом, исследование продемонстрировало эффективность внутривенного капельного введения ноотропила в высоких дозах в качестве добавочной терапии в лечении КЭ.

Приводим историю болезни пациента с КЭ при синдроме Расмуссена.

Больной Б., 9 лет, поступил в 1-е отделение психоневрологии РДКБ с диагнозом: энцефалит Расмуссена, постоянный эпилептический миоклонус, серийные фокальные моторные приступы. Был госпитализирован в связи с постоянными подергиваниями правого угла рта и правой руки (больше кисти), периодически распространяющимися на правую ногу при физической нагрузке; эпилептическими приступами — фокальными моторными справа с частотой до 3—5 в сутки и вторично-генерализованными 2—3 раза в неделю; слабостью в правой руке; сложностями с усвоением школьной программы.

Анамнез заболевания: в возрасте 6 лет на фоне фебрильной температуры впервые отмечен эпилептический приступ в виде подергивания правой половины лица и губ с поворотом головы и глаз вправо без утраты сознания (фокальный моторный приступ). Такие приступы, но уже как афебрильные повторялись с частотой 1—2 в месяц в тече- ние полугода. По месту жительства был установлен диагноз «эписиндром» и назначена терапия барбитуратами. В 7 лет на фоне терапии присоединились приступы в виде подергивания правой половины лица, правой руки и ноги, периодически с утратой сознания, длительностью до 1 мин и частотой 3—5 в неделю. После фокальных моторных приступов отмечался преходящий правосторонний гемипарез, преимущественно в руке. Ввиду неэффективности проводившейся терапии фенобарбиталом он был заменен депакином энтерик в дозе 25 мг/кг в сутки. В 8-летнем возрасте фокальные приступы участились до 10 в сутки. В это же время эпилептический миоклонус в правой половине лица и правой руке стал практически постоянным, как и правосторонний гемипарез; появились нарушение походки, речи, трудности в усвоении школьного материала. В возрасте 9 лет пациент в связи с некупирующимися эпилептическими приступами и нарастающими неврологическими нарушениями был госпитализирован в 1-е отделение психоневрологии РДКБ с целью уточнения диагноза и подбора терапии.

Анамнез жизни без особенностей. Ребенок от второй физиологической беременности, вторых срочных родов. Раннее развитие соответствовало возрастным нормам.

ЛЕЧЕНИЕ КОЖЕВНИКОВСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ

При осмотре в клинике изменений со стороны внутренних органов не выявлено. При неврологическом исследовании определяются асимметрия глазных щелей (справа глазная щель меньше), недостаточность конвергенции справа, рефлексы орального автоматизма. Обращает на себя внимание постоянный миоклонус правого угла рта, правой руки (преимущественно в кисти); при физической нагрузке миоклонус распространяется на правую ногу (правосторонний гемимиоклонус). Миоклонус носит аритмичный, асинхронный характер, усиливаясь при дотрагивании до конечности

èпопытке выполнить движение. Диффузная мышечная гипотония. Сила мышц в правых конечностях снижена — до 4 баллов в руке и до 4,5 баллов в ноге, преимущественно в дистальных отделах. Сухожильные рефлексы повышены, анизорефлексия с преобладанием справа. Патологический рефлекс Бабинского справа. В пробе Ромберга неустойчив. Пальценосовую пробу выполняет в пределах пареза с мимопопаданием справа. При выполнении данной пробы резко усиливается миоклонус. Походка гемипаретическая. Дизартрия. Нарушение высших психических функций в виде дефицита внимания, снижения памяти, дискалькулии, в связи с чем возникают значительные трудности в учебе. Последние полгода обучается на дому.

Несмотря на проводившуюся в отделении антиэпилептическую терапию, продолжалось нарастание частоты фокальных моторных и вторично-генерализованных приступов до серийного, а затем статусного течения. Повышение дозы АЭП, введение лоразепама до 6 мг/сут перорально, депакина внутривенно, оксибутирата натрия внутривенно капельно действия не возымело и пациент был переведен в реанимационное отделение. Приступы купировались только при барбитуровом наркозе (тиопентал) с переводом пациента на искусственную вентиляцию легких. Проводилась базовая терапия: гексамидин 750 мг/сут, депакин хроно 2250 мг/сут, дексаметазон 10 мг/сут. Однако при попытке уменьшения дозы тиопентала и снижения его концентрации в крови, приступы сразу возобновлялись. Общая продолжительность искусственной вентиляции легких в реанимационном отделении составила 27 сут, поскольку приступы не купировались и самостоятельное дыхание не восстанавливалось.

На 21-е сутки пребывания в реанимации с целью купирования эпилептического статуса и учитывая наличие постоянного эпилептического миоклонуса, к лечению был добавлен ноотропил в суточной дозе начиная с 15 г внутривенно капельно до 30 г (1 г/кг). Уже с первых дней его инфузионного введения отмечалось урежение миоклонических

èфокальных моторных приступов. На 6-е сутки применения ноотропила эпилептический статус купировался, восстановилось самостоятельное дыхание через трахеостому, и пациент был переведен в неврологическое отделение для подбора базовой антиэпилептической терапии.

Из проведенных в отделении исследований клиниче- ский анализ крови и мочи, биохимический анализ крови в пределах возрастной нормы. Офтальмоскопия — без патологии. Ультразвуковое исследование внутренних органов изменений не выявило. При продолженном ЭЭГ-мониторин- ге определялось замедление основной активности фоновой записи. Латерализованно по левой гемисфере с максимальной амплитудой в теменно-височных отведениях регистрируется постоянная продолженная эпилептиформная активность в виде высокоамплитудных двухфазных острых волн. Данная активность ареактогенна в отношении всех стандартных провокационных проб. Единичные острые волны регистрируются также в височных отведениях от правой гемисферы. При проведении МРТ головного мозга в динамике отмечается нарастание атрофического процесса в левой гемисфере, преимущественно в височно-теменных отделах.

Ñучетом характерного возраста дебюта заболевания, наличия фокальных моторных приступов в сочетании с перманентным миоклонусом, постприступного, а затем пер-

манентного гемипареза, факта прогрессирования неврологических нарушений, а также резистентности приступов к АЭП был предположен диагноз: подострый прогрессирующий энцефалит Расмуссена. Результаты ЭЭГ-исследования, а главное, нарастающие характерные изменения в мозге по данным МРТ в динамике подтвердили диагноз синдрома Расмуссена.

Инфузионная терапия ноотропилом продолжалась в общей сложности 30 дней, после чего пациент был выписан домой в относительно удовлетворительном состоянии. За время дальнейшего наблюдения до настоящего времени ему неоднократно проводилось лечение ноотропилом в суточной дозе 1 г/кг внутривенно капельно в течение 20—30 дней. На фоне терапии практически полностью исчезал эпилептический миоклонус, существенно снижалась частота фокальных моторных и вторично-генерализованных приступов, улучшалось общее самочувствие. Однако уже через 2— 4 нед после окончания введения препарата частота приступов нарастала вновь.

Обсуждение

В настоящее время во многих исследованиях на основании клинических, нейрофизиологических (ЭЭГ, видео-ЭЭГ-мониторинг) и нейровизуализационных (МРТ) данных установлено, что КЭ представляет собой определенный клинический симптомокомплекс, который может встречаться при многих заболеваниях ЦНС. Верифицированы случаи КЭ прежде всего при русском энцефалите [1, 6] и энцефалите Расмуссена [9, 23], фокальных кортикальных дисплазиях, мозговых инфарктах, опухолях головного мозга, демиелинизирующих заболеваниях, гипоплазии внутренних сонных артерий, гемимегалэнцефалии [7, 16, 21, 25], а также наследственно-дегенеративных, в том числе митохондриальных заболеваниях [11, 15, 24]. В нашей стране, по-видимому, весенне-летний клещевой энцефалит и энцефалит Расмуссена — основные этиологические факторы КЭ. Таким образом, КЭ не может встречаться в качестве самостоятельного заболевания (идиопатических случаев) и всегда обусловлена локальным структурным дефектом коры головного мозга, т.е. относится к группе симптомати- ческих эпилепсий.

Клинически КЭ проявляется постоянным эпилептическим миоклонусом в сочетании с фокальными моторными и вторично-генерализованными приступами [7, 9]. На стороне миоклонуса формируется центральный гемипарез, обычно сопровождающийся умеренной мышечной атрофией [1]. Постоянный эпилептический миоклонус в конечностях и лицевой мускулатуре, преимущественно на одной стороне, составляет «ядро» клинической картины заболевания. Прогноз КЭ в значительной степени зависит от этиологии процесса, но в большинстве случаев заболевание имеет прогрессирующее течение и сопровождается тяжелой инвалидизацией. Во многих публикациях подчеркивается резистентность приступов при КЭ к традиционной антиэпилептической терапии. В последние годы появились единичные сообщения об эффективности высоких доз пирацетама в купировании миоклонических приступов при ряде резистентных к лечению форм эпилепсии [11, 18].

Пирацетам (2-оксо-пирролидинацетамид) впервые был синтезирован в Бельгии в 1963 г. компанией UCB и выпускается под названием «ноотропил». Он

считается циклическим производным ГАМК, однако не оказывает ГАМК-подобного действия, а наоборот, отчетливо способствует пробуждению от наркоза [4]. Пирацетам — первый и основной представитель «ноотропных» препаратов. По определению К. Жиурджеа (1972), предложившего данное название, ноотропы — это препараты, оказывающие прямое активирующее влияние на интегративные механизмы мозга, стимулирующие обучение, улучшающие память и умственную деятельность, повышающие устойчивость мозга к «агрессивным» воздействиям, улучшающие кортикально-субкортикальные связи. Легко проникая через гематоэнцефалический барьер, пирацетам проявляет высокий тропизм к мозговой ткани, оказывая благоприятное действие на работу нейронов, клеточную и ядерную мембраны, рибосомальный аппарат, структуру митохондрий и лизосом [4]. Важно, что при этом восстанавливается дыхательная активность митохондрий и обеспечивается адекватное энергоснабжение нейронов. При применении пирацетама уменьшается вероятность аутолиза нейронов при нейроинфекциях [5], травмах, острых нарушениях мозгового кровообращения [4]. Клиницисты широко назначают его для ликвидации последствий острых нарушений мозгового кровообращения и особенно афазии [16], а в детской практике в поведенческой неврологии [7, 12]. Известны позитивные свойства пирацетама в лечении алкогольной и наркотической абстиненции, профилактике нарушений сознания при выходе из наркоза [4].

Существует точка зрения об опасности аггравации эпилептических приступов и нарастании эпилептиформной активности на ЭЭГ при назначении пирацетама. По нашим наблюдениям, ноотропил, применяемый даже в высоких дозах, не вызывает учащения эпилептических приступов и не приводит к ухудшению ЭЭГ у пациентов с активно текущей эпилепсией. Существует целый ряд клинических исследований, свидетельствующих о позитивном влиянии пирацетама на метаболизм головного мозга и его антимиоклоническом воздействии при эпилепсии.

I. Kondakor и соавт. [19] изучали спонтанную биоэлектрическую активность головного мозга у здоровых совершеннолетних добровольцев при однократном пероральном введении пирацетама. Обнаружен его отчетливый эффект на ЭЭГ (в сравнении с плацебо), выражавшийся в стабилизации α-ритма, повышении амплитуды и частоты биоэлектрической активности при однократном приеме дозы до 6 г/cyт. I. Dormehl и соавт. [10] при мониторинге интенсивности церебрального кровотока методом однофотонной эмиссионной КТ установили, что прием пирацетама в терапевтической дозе быстро и стабильно повышает интенсивность кровотока, проявляя особую тропность к ткани мозжечка.

Исследование японской группы [17] по протоколу миоклонус/пирацетам, основанное на наблюдении 60 пациентов, доказало выраженный антимиоклони- ческий эффект пирацетама во всех случаях. Интересно сообщение J. Khani и соавт. [18], которые приводят единственное, по-видимому, наблюдение применения пирацетама при идиопатической генерализованной эпилепсии. Женщина 47 лет страдала с 11 лет

ЛИТЕРАТУРА

1.Гуляева С.Е. Эпилепсия Кожевникова. Владивосток: ДГУ 1988.

2.Калинина Л.В., Мухин К.Ю., Колпакчи Л.М. и др. Хронический прогрессирующий очаговый энцефалит Расмуссена. Журн неврол и психиат 1996; 96: 2: 21—25.

3.Карлов В.А., Власов П.Н. Эффективность кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых. Журн неврол и психиат 2005; 105: 7: 38—44.

4.Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей. М: Медицина 1984; 1: 116—117.

5.Нисс А.И., Уманский К.Г., Максутова Э.Л., Рудометов Ю.П. Об эффективности лечения пирацетамом вирусных нейроинфекций. Журн невропатол и психиат 1985; 85: 2: 189—195.

6.Омороков Л.И. К вопросу о патогенезе кожевниковской эпилепсии и о связи ее с сезонным клещевым энцефалитом. Журн невропатол и психиат 1941; 41: 4: 52—59.

7.Петрухин А.С., Гуляева С.Е., Мухин К.Ю. Эпилепсия Кожевникова и синдром Расмуссена. В кн.: Эпилептология детского возраста. Под ред. А.С. Петрухина. М: Медицина 2000; 117—131.

8.Хорошко В.К. Клиническая форма профессора Кожевникова. Epilepsia partialis continua. М: Тов Кушнеревъ и К 1907.

9.Bahi-Buisson N., Nabbout R., Plouin P. Recent advances in pathogenic concepts and therapeutic strategies m Rasmussen’s encephalitis. Rev Neurol (Paris) 2005; 161: 4: 395—405.

10.Dormehl I.C., Jordaan Â., Oliver D.W., Croft S. SPECT monitoring of improved cerebral blood flow during long-term treatment of elderly patients with nootropic drugs. Clin Nucl Med 1999; 24: l: 29—34.

11.Fedi M., Reutens D., Dubeau F. et al. Long-term efficacy and safety of piracetam in the treatment of progressive myoclonus epilepsy. Arch Neurol 2001; 58: 5: 781—786.

12.Genton P., Guerrini R., Remy C. Piracetam in the treatment of cortical myoclonus. Pharmacopsychiatry 1999; 32: Suppl 1: 49—53.

13.Genton P., Gelisse P. Antimyoclonic effect of levetiracetam. Epileptic Dis 2000; 2: 4: 209—212.

14.Guerrini R., DeLorey T.M., Bonarmi P. et al. Cortical myoclonus in Angelman syndrome. Ann Neurol 1996; 40: 39—48.

15.Guerrini R., Bonanni P., Parmeggiani L. et al. Cortical reflex myoclonus in Rett syndrome. Ann Neurol 1998; 43: 472—479.

16.Huber W. The role of piracetam in the treatment of acute and chronic aphasia. Pharmacopsychiatry 1999; 32: Suppl 1: 38—43.

17.Ikeda A., Shibasaki H., Tashiro K.I. et al. Clinical trial of piracetam in patients with myoclonus: nationwide multiinstitution study in Japan. The Myoclonus/Piracetam Study Group. Mov Disord 1996;

11:6: 691—700.

18.Khani Y.A., Andermann F., Andermann E. Antymioclonic efficacy of pyracetam in idiopathic generalized epilepsy. Epilepsia 2005; 46: 7: 1145—1146.

19.Kondakor I., Michel C.M., Wackermann J. et al. Single-dose piracetam effects on global complexity measures of human spontaneous multichannel EEG. Int J Psychophysiol 1999; 34: l: 81—87.

20.Koskiniemi M., Van Vieymen Â., Hakamies L. et al. Piracetam relieves symptoms in progressive myoclonus epilepsy: a multicenter, randomized, double blind, crossover study comparing the efficacy and safety of three dosages of oral piracetam with placebo. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 344—348.

21.Misawa S., Kuwabara S., Hirano S. et al. Epilepsia partialis continua as an isolated manifestation of motor cortical dysplasia. J Neurol Sci 2004; 15: 225: 157—160.

22.Obeso J.A., Artieda J., Quinn N. et al. Piracetam in the treatment of different types of myoclonus. Clin Neuropharmacol 1988; 11: 529— 536.

23.Rasmussen Ò., Obszewski J., Lloyd-Smith D. Focal seizures due to chronic localized encephalitis. Neurology (Minneap) 1958; 8: 435— 445.

24.Remy C., Genton P. Effect of high dose piracetam on myoclonus in progressive myoclonus epilepsy (Mediterranean myoclonus). Epilepsia 1991; 32: Suppl 3: 6.

25.Terwinghe G., Daumiere J., Nicaice C. et al. Effeñt therapeutique dans un cas de myoclonies d’action post anoxique. Act Neurol Belg 1978;

78:30—36.