Журнал неврологии и психиатрии / 2007 / NEV_2007_02_14

В последние годы констатируется высокая распространенность злоупотребления наркотиками и алкоголем в российском обществе, особенно среди лиц трудоспособного возраста [4]. Это делает зависимость от алкоголя и наркотиков чрезвычайно актуальной не только медицинской, но и социальной проблемой.

Ситуация усугубляется тем, что эти заболевания, особенно наркомания, являясь тяжелым психическим расстройством, характеризуются высокой летальностью. Так, частота попыток самоубийства в популяциях больных наркоманиями составляет 9—12% в год [14] и только половина пациентов живут более 20 лет от начала наркотизации [8].

Нередко после значительных потерь в личной и профессиональной жизни больные демонстрируют искреннее желание избавиться от наркотической или алкогольной зависимости. Однако это не всегда удается.

Предлагались самые разные объяснения факта, что зна- чительная часть таких больных, ясно осознавая иррациональность своего влечения к алкоголю или наркотику и катастрофичность последствий подобного поведения, тем не менее идут буквально на все, лишь бы получить очередную «дозу». На начальных этапах изучения этой проблемы счи- талось, что причиной стремления больных к постоянному приему наркотика является желание избежать тяжелых симптомов физической зависимости [36]. Однако вскоре стало очевидно, что больные наркоманией часто оказываются неспособными противостоять патологическому влечению к наркотику даже спустя длительное время после купирования симптомов физической зависимости. Впоследствии высокую частоту рецидивов у наркологических пациентов стали связывать с развитием ангедонии вследствие хронического воздействия наркотиков на мозг и стремлением таких больных нормализовать свое психическое состояние с помощью вызывающих эйфорию химических агентов. Некоторые исследователи [18] рассматривают проявления психической зависимости от них в рамках гипотезы выученного поведения. По мнению других авторов [25], в основе неспособности больных контролировать свое поведение лежит дисфункция лобных отделов головного мозга.

Указанные гипотезы, к сожалению, способны объяснить лишь часть процессов, характерных для наркомании и алкоголизма. На наш взгляд, более адекватной полученным

âпоследние годы данным о нейробиологических механизмах компульсивного влечения больных к наркотикам является теория сенситизации к влечению, сформулированная

â1993 г. Т. Robinson и К. Berridge [41]. Именно эта теория сенситизации к влечению определила направление ведущих экспериментальных исследований психической зависимости последнего десятилетия во многих лабораториях мира,

© Коллектив авторов, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:2:70—75

позволив приблизиться к пониманию роли мезолимбиче- ской дофаминергической системы и пластичности мозга в формировании и реализации компульсивного влечения к наркотикам.

В настоящем обзоре представлены современные данные о функциях дофаминергической мезокортико-лимби- ческой системы в норме и в условиях хронического употребления аддиктивных веществ с учетом данных о нейропластичности мозга в условиях хронического воздействия наркотиков и нейровизуализационных исследований компульсивного влечения к ним.

Феномен сенситизации и влияние окружающей среды на «эффективность» наркотика

Âпоследние годы особое внимание исследователей формирования психической зависимости при хроническом воздействии наркотических веществ привлекает феномен сенситизации (гиперсенситивности), отчетливо наблюдаемый

âэкспериментах на животных и описываемый также наркозависимыми больными. Суть его — повышение чувствительности мозга к воздействию наркотика при его повторных введениях по сравнению с первичным: при повторном введении мозг получающего наркотик животного или человека проявляет «готовность» воспринимать эффекты хими- ческого агента, что можно констатировать на основании возникновения характерных двигательных реакций в эксперименте [9] или большей субъективной «эффективности» наркотика у опытных наркоманов по сравнению с новичками [7].

Âмногочисленных исследованиях [7, 9, 18, 41] показано, что феномен сенситизации (гиперсенситивности, гиперчувствительности) ярко выражен в «подходящей» ситуации. Иными словами, при введении наркотика окружающая обстановка может способствовать усилению его воздействия или же, напротив, снижать «эффективность».

Феномен сенситизации особенно четко выявляется при введении наркотика в привычных для его употребления условиях (в одном и том же помещении, привычным способом и т.п.). Более того, попадание сенситизированных повторными инъекциями наркотика животных в среду, где они получали наркотик, является достаточным условием для развития локомоторных реакций, аналогичных по характеру и выраженности воздействию наркотика даже при пол-

ном отсутствии последнего [9, 41]. Установлено также достоверно большее нарастание δ-активности на ЭЭГ в центральных отведениях у опийных наркоманов после самостоятельного внутривенного введения фентанила по сравнению с введением того же вещества в аналогичной дозе медсестрой [24]. Однако привычная ситуация введения наркотика — не единственный фактор, способствующий проявлению феномена сенситизации. Выраженность последнего при действии наркотика может увеличиваться после стрессорных переживаний, употребления наркотических веществ из других групп и воздействия ряда иных факторов [9, 41].

Таким образом, выраженность феномена сенситизации в значительной степени модулируется факторами внешней обстановки в настоящем и прошлом, что свидетельствует о прямом участии механизмов памяти и обучения в его реализации.

Теория сенситизации к влечению Т. Robinson и К. Berridge

Авторы сформулировали гипотезу [41, 45], определив для феномена «сенситизации к влечению» (insentive-sensiti- zation) основную роль в механизме развития наркотиче- ской зависимости. По их мнению, повторное употребление наркотиков прогрессивно сенситизирует «нейросистему вле- чения» у наркоманов, причем обусловливающие это явление нейроадаптационные изменения сохраняются длительное время после прекращения употребления наркотиков и, возможно, являются необратимыми.

Т. Robinson и К. Berridge обратили внимание на хорошо известный парадокс: по мере увеличения длительности наркотизации желаемые эйфоризирующие эффекты наркотика в значительной степени ослабевают вследствие усиления толерантности, что, однако, не уменьшает стремления наркомана любой ценой достать наркотик и употребить его вновь и вновь. По мнению исследователей, наркоман со стажем ищет и употребляет наркотик не потому, что полу- чает удовольствие от его приема, а потому, что им движет практически непреодолимое влечение. Подчеркнем — многие больные наркоманией отчетливо осознают отсутствие желаемого эффекта наркотика и склонны расценивать свое влечение к наркотику как нечто иррациональное и неадекватное получаемому результату, но тем не менее компульсивно ищут и потребляют наркотики. По мнению авторов теории сенситизации к влечению, такое расхождение «желаемого с действительным» свидетельствует о существовании двух отдельных нейросистем, одна из которых поддерживает влечение к наркотику— «хотение», «жажда» его (wanting), а вторая реализует его желаемые эффекты — «удовольствие» (liking, pleasure). По мере увеличения длительности наркотизации активность первой системы нарастает, а второй угасает. Авторы предположили, что активация дофаминовых нейронов в прилегающем ядре (n. accumbens) «запускает» программу влечения (wanting) к привлекательному стимулу (incentive salience) и не имеет прямого отношения к ощущению удовольствия (liking). Результаты проводившегося в последнее десятилетие исследования функций дофаминергической мезокортико-лимбической системы в норме и в условиях хронического воздействия эйфоризирующих средств подтвердили значительную часть положений рассмотренной теории.

Функции дофаминергической мезокортико-лимбической системы в норме

Ключевую роль в формировании современных представлений о функциях мезокортико-лимбической дофаминергической системы сыграли эксперименты W. Schultz [48]. Он показал, что в обычных условиях дофаминовые нейроны демонстрируют слабовыраженную тоническую активность, которая необходима для поддержания (но не осуществления) двигательных и ряда других функций головного мозга на нормальном уровне. Фазическая активация дофаминовых нейронов среднего мозга регистрируется после усиливающих (индуцирующих) внимание или связанных с вознаграждением (reward) стимулов любой модальности (соматосенсорной, зрительной и/или слуховой). При этом сходные разряды возникают в 60—80% нейронов в области вентральной покрышки и в черной субстанции, в то время как дофаминовые нейроны в других областях не проявляют признаков активации. В некоторых ситуациях несколько больше выражена активация нейронов в области вентральной покрышки по сравнению с латеральными отделами черной субстанции. Таким образом, ответ популяции дофаминовых

НАРКОМАНИЯ

нейронов на определенный стимул представляет собой относительно гомогенный шкалированный сигнал, величина которого определяется степенью активации индивидуальных нейронов и числом активированных клеток.

По данным W. Schultz, популяция дофаминовых нейронов демонстрирует активацию только при контакте индивида с неожиданным «вознаграждающим» стимулом, таким как вкусная еда, животное противоположного пола и пр. Однако по мере выработки и закрепления у животного ассоциации между условным стимулом (контекстом) и безусловным (вознаграждением) дофаминовый сигнал «маркирует» только предсказывающий условный стимул, в то время как дофаминовая реакция в момент получения предсказанного контекстом вознаграждения постепенно угасает

èв конце концов исчезает. Автор подчеркивает глобальность

èдивергентность воздействия активации дофаминовой популяции нейронов на функции стриатума, прилегающего ядра и фронтальной коры, когда одновременно задействуется 60—80% дофаминовых клеток. Он предполагает, что высвобождение дофамина в данных структурах имеет следующие последствия: 1) немедленный эффект проявляется изменениями кортико-стриарной нейротрансмиссии, т.е. модификацией циркулирующей в кортико-базальных петлях информации с соответствующими изменениями на поведенческом уровне; 2) замедленность воздействия дофамина на постсинаптические мембраны предоставляет организму некоторый промежуток времени, когда могут реализоваться определенные функции; 3) дофаминовый сигнал индуцирует пластические изменения в стриарных и кортикальных синапсах, активированных «вознаграждающим» событием.

Âдействительности неожиданные интенсивные стимулы любого эмоционально-мотивационного содержания (позитивные, нейтральные или негативные) способны вызывать «дофаминовый» ответ [27, 45, 48, 50]. В свете этих данных Р. Redgrave и соавт. [39] предположили, что одной из главных функций фазического дофаминового сигнала является переключение, перераспределение ограниченных ресурсов головного мозга на обработку информации и выработку/выбор поведенческих паттернов в отношении неожиданных и важных для индивида стимулов. По мнению авторов, приоритетный для организма паттерн поведения получает доступ ко всем необходимым двигательным и когнитивным ресурсам по принципу «победитель получает все»

èданная селекция и запуск приоритетной «программы» поведения осуществляются на уровне базальных ганглиев при помощи дофаминового сигнала [40].

Âнастоящее время ключевая роль дофаминового фази- ческого сигнала в формировании ассоциативных связей, ответственных за хранение важной для организма информации в долговременной памяти, признается практически всеми ведущими в данной области исследовательскими группами [10, 16, 28, 47]. По-видимому, речь идет преимущественно об имплицитной (неосознаваемой) долговременной памяти. Ряд авторов указывают на универсальность значе- ния дофаминового сигнала как индуктора образования долговременных межнейронных синаптических связей в процессе обучения, ссылаясь на результаты ряда экспериментальных исследований, в которых повышение концентрации дофамина в прилегающем ядре регистрировалось в процессе формирования между стимулами ассоциаций, не имевших каких-либо «вознаграждающих» свойств.

Суммируя сказанное, можно сделать вывод, что фазический дофаминовый сигнал выполняет в норме две основные функции: 1) активирует и мобилизует ограниченные двигательные и когнитивные ресурсы индивида для реализации приоритетного в определенном контексте паттерна поведения; 2) индуцирует формирование долговременных ассоциативных связей между признаками контекста, имеющими важное значение для жизнедеятельности индивида.

ОБЗОРЫ

Роль дофаминергической мезолимбической системы в формировании и реализации психической зависимости при наркомании

Можно считать, что в настоящее время доказана зна- чимость дисфункции дофаминергической мезолимбической системы и как фактора риска развития алкоголизма и наркомании [2, 3], и как важнейшего патогенетического звена

âразвитии соответствующей психической и физической зависимости [1, 3]. Действительно, большинство наркотиков в той или иной степени стимулируют дофаминергиче- скую мезолимбическую систему, воздействуя на нее через разные для каждого класса веществ механизмы [1, 16, 41, 50, 52]. Однако если психостимуляторы (кокаин, амфетамины) и опиоиды (героин, морфин) значительно повышают уровень экстрацеллюлярного дофамина в прилегающем ядре, то такие вещества, как алкоголь, бензодиазепины и барбитураты, вызывают значительно менее выраженный дофаминовый ответ [50]. При этом кофеин практиче- ски не влияет на концентрацию экстрацеллюлярного дофамина в прилегающем ядре, обладая, несмотря на это, психостимулирующими и «вознаграждающими» свойствами при минимальной аддиктивности [16]. Таким образом, существует определенный градиент между способностью того или иного вещества стимулировать мезолимбическую дофаминергическую систему и степенью аддиктивности данного психотропного агента.

Показано также — на скорость развития психической зависимости влияет скорость введения наркотика, что, повидимому, можно объяснить различиями в мощности дофаминового сигнала [46]. В экспериментальном нейровизуализационном исследовании с использованием показателя утилизации глюкозы в ткани мозга L. Porrino [38] было установлено, что внутривенное введение кокаина вызывает значительно более обширную активацию головного мозга у животных по сравнению с интраперитонеальным введением. Если при интраперитонеальном введении наркотика изменения метаболизма регистрировались только в нигростриарной системе (ретикулярная часть черной субстанции и бледный шар) и сенсомоторной коре, то после внутривенного введения кокаина утилизация глюкозы повышалась и

âтаких структурах мезокортико-лимбической системы, как прилегающее ядро, медиальная префронтальная (цингулярная) кора, обонятельный бугорок и др.

G. Di Chiara [16] обратил внимание на тот факт, что в отличие от натуральных удовольствий (еда и др.) стимулирующее влияние аддиктивных веществ на мезолимбическую дофаминергическую систему не истощается, приобретая патологический характер. Если при потреблении животным вкусной пищи выброс дофамина в оболочке прилегающего ядра регистрируется только при наличии фактора новизны, то наркотики индуцируют дофаминовый сигнал в данной структуре напрямую как при первом, так и при каждом повторном введении. Соответственно наркотики индуцируют формирование ассоциативных связей, отличающихся от физиологических значительно большей мощностью, что в конце концов ставит наркотизирующегося субъекта под практически полный контроль от своего пристрастия.

В настоящее время большинство исследователей в данной области, включая авторов теории сенситизации к вле- чению, придерживаются точки зрения о ключевой роли дофаминергической мезолимбической системы в формировании долговременных ассоциативных связей, ответственных за компульсивное влечение больных наркоманией к употреблению аддиктивных веществ [1, 19, 28, 34, 50].

По мнению T. Robinson и K. Berridge [41, 45], выброс дофамина в прилегающем ядре после введения аддиктивных психостимуляторов (кокаин, амфетамины) или опиоидов является ключевым фактором, «запускающим программу» компульсивного поиска и употребления наркотика. Авторы ссылаются на ряд экспериментальных и клинических исследований, где показано, что введение психостимуля-

72

торов или морфина в дозах, не способных вызвать удовольствия, индуцирует поисковую активность у животных и приводит к эскалации переживаемого влечения (wanting) к наркотику у людей. Хорошо известно употребляемое наркоманами выражение «догнаться», означающее стремление потребить еще какие-либо из психоактивных веществ после приема обычной дозы наркотика. В этом случае, как правило, в ход могут пойти любые психотропные средства в максимально доступных дозах, что указывает на автоматизированный характер подобного поведения наркозависимых в состоянии интоксикации. Также хорошо известно, что на- чавшие выпивать алкоголики или возобновившие наркотизацию наркоманы «уже не могут остановиться», — это тоже указывает на автоматизированность, неподконтрольность данных форм поведения у больных наркоманией или алкоголизмом, причем толчком к эскалации влечения становится первичное введение психоактивного вещества, вероятно, запускающее «программу влечения» на уровне подкорковых структур с помощью дофаминового сигнала.

Проявления феномена сенситизации в виде нарастания психомоторной активности в условиях ассоциирующейся с наркотиком ситуации (но в отсутствие собственно наркотика) также являются следствием выброса дофамина в мезостриарной системе [9]. Соответственно запускающий «программу влечения» дофаминовый сигнал (а не дефицит дофамина, как считалось ранее) является ключевым фактором, объясняющим неспособность многих больных противостоять влечению при попадании в обстановку, ассоциирующуюся с употреблением наркотика.

Относительно роли мезолимбической дофаминергиче- ской системы в возникновении ощущения удовольствия на фоне введения наркотического вещества подобного единодушия у ученых нет. Показано, что ощущение удовольствия при воздействии наркотиков опийной группы имеет недофаминовую природу и является следствием прямой стимуляции опиатных рецепторов наркотиком [27, 50]. Во всяком случае деструкция дофаминовых нейронов не прекращает самовведения опийных наркотиков крысами [50]. Аналогич- ное отсутствие эффекта деструкции дофаминовых нейронов наблюдалось в опытах с самовведением алкоголя [50]. Однако в экспериментах с самовведением кокаина животные прекращали вводить наркотик после деструкции дофаминовых нейронов, что указывало на связь ощущения эйфории в кокаиновой интоксикации с прямым эффектом дофамина [50]. В действительности активирующее влияние психостимуляторов значительно отличается от удовольствия («неги»), возникающего при воздействии опиоидов [7].

Таким образом, данные современных исследований свидетельствуют о наличии по меньшей мере двух форм удовольствия, или вознагражения (reward), индуцируемых наркотиками и реализуемых разными нейросистемами: дофаминергическое «удовольствие — активация» и опиатное «удовольствие — нега».

Исследование компульсивного влечения к наркотику у больных наркоманией людей

При изучении механизмов компульсивного влечения к наркотику у больных наркоманией людей используются преимущественно методы функциональной нейровизуализации (позитронная эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная томография, функциональная МРТ, электроэнцефалография). К сожалению, разрешающая способность большинства томографов, использовавшихся в опубликованных к настоящему времени исследованиях, не позволяла визуализировать такие небольшие по объему структуры головного мозга, как прилегающее ядро или область вентральной покрышки мозга. Тем не менее полученные в этой области результаты указывают на центральную роль структур лимбической системы в возникновении и поддержании компульсивного влечения к наркотику при наркоманиях.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2007

ОБЗОРЫ

ке прилегающего ядра или медиальной префронтальной (цингулярной) коре, которые в свою очередь выявлялись у всех наркотизировавшихся животных независимо от проявлений сенситизации [35]. Авторы предположили, что именно пластические изменения нейронов сердцевины прилегающего ядра представляют собой морфологический субстрат «программы» компульсивного влечения к наркотику.

В настоящее время можно только предполагать причи- ны столь разнонаправленных пластических изменений в корковых и подкорковых структурах головного мозга, выявленных группой Т. Robinson у животных, получавших морфин или психостимуляторы. На наш взгляд, возможны два объяснения. Во-первых, морфин является более «злока- чественным» с точки зрения быстроты формирования компульсивного влечения к наркотику веществом по сравнению с психостимуляторами [52]. Поскольку дизайн экспериментов с морфином и психостимуляторами был аналогичным по временным параметрам, то мозг получавших морфин животных к концу эксперимента претерпевал изменения, характерные для более поздней стадии патологиче- ского процесса [6] по сравнению с группой получавших психостимуляторы. Во-вторых, выявленные различия в изменениях пластичности мозга под воздействием морфина или психостимуляторов, вероятно, являются коррелятами различий в изменениях личности, формирующихся у больных с данными формами наркоманий. Клиницисты издавна отме- чают тот факт, что хроническое злоупотребление опиоидами приводит к формированию шизофреноподобного негативного личностного дефекта, в то время как изменения личности при злоупотреблении психостимуляторами характеризуются психопатоподобными расстройствами [5, 7].

Отметим также, что хроническая стимуляция дофаминовых нейронов наркотиками приводит к их истощению и, возможно, даже повреждению, что проявляется уменьшением размеров дофаминовых нейронов у экспериментальных животных на 25% по сравнению с контрольной группой на 5-й день подкожного введения морфина [49]. Дисбаланс метаболитов дофамина у больных опийной наркоманией людей описан также в патологоанатомических исследованиях [30].

Таким образом, полученные к настоящему времени данные экспериментальных исследований подтвердили формирование выраженных долговременных изменений межнейрональных связей в структурах мезокортико-лимбиче-

ской дофаминергической системы под влиянием хрониче- ского воздействия опиоидов и психостимуляторов. Ряд данных указывает на особую значимость пластических изменений нейронов прилегающего ядра в запуске и реализации «программы» компульсивного влечения к наркотику у зависимых животных.

Заключение

Результаты современных экспериментальных и клини- ческих исследований указывают на формирование выраженных долговременных изменений межнейрональных связей и соответственно морфофункциональной организации структур мезокортико-лимбической дофаминергической системы под влиянием хронического воздействия наркотических средств. Реорганизация синапсоархитектоники нейронов передней поясной извилины, прилегающего ядра, миндалин и других структур лимбической системы индуцируется фазическим выбросом дофамина в ответ на каждое введение наркотического средства, что приводит к формированию чрезмерно мощных по сравнению с физиологическими межнейрональных ассоциативных связей в структурах лимбической системы наркоманов. Нейровизуализационные исследования позволили установить гиперактивацию передних отделов поясной извилины наркозависимых людей при контакте с ассоциирующимися с наркотиками стимулами в сочетании с минимальной активностью данной структуры в процессе выполнения когнитивных проб, что указывает на выраженную реорганизацию системы «приближающего поведения» у больных наркоманией. В настоящее время нет данных о степени обратимости нейропластических изменений в мезокортико-лимбической системе вследствие хронического воздействия наркотиков при полном прекращении наркотизации. Клинические наблюдения указывают на возможность частичного регресса гиперсенситивности наркозависимых больных к ассоциирующимся с наркотиком стимулам, однако полного возвращения к «донаркотиче- скому» состоянию, по-видимому, не происходит. Нейропластическая ремодуляция подкорковых структур у наркозависимых людей может объяснять автоматизированность поведения и слабость сознательного контроля над совершаемыми действиями у таких больных в процессе поиска и потребления наркотиков, а также значительные трудности, возникающие при попытке «излечиться» от наркотической зависимости.

мании. В кн.: Руководство по наркологии. Под ред. Н.Н. Иванца. М: Медпрактика 2002; 1: 140—160.

3.Анохина И.П., Веретинская А.Г., Векшина Н.Л. Функциональные особенности дофаминовой нейромедиаторной системы у инбредных линий мышей с высокой и низкой алкогольной и наркотической мотивацией. Вопр наркол 2003; 6: 62—68.

4.Иванец Н.Н., Винникова М.А. Героиновая наркомания (постабстинентное состояние: клиника и лечение). М: Медпрактика 2000.

5.Козлов А.А., Рохлина М.Л. «Наркоманическая» личность. Журн неврол и психиат 2000; 100: 7: 23—27.

6.Морозов Г.В., Боголепов Н.Н. Морфинизм. М: Медицина 1984.

7.Пятницкая И.Н. Наркомании: руководство для врачей. М: Медицина 1994.

8.Чирко В.В. Течение и исходы наркомании по данным отдаленного катамнеза. Журн неврол и психиат 1998; 98: 6: 19—22.

9. Anagnostaras S.G., Schallert T., Robinson T.E. Memory processes governing amphetamine-induced psychomotor sensitization. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 703—715.

cue-induced cocaine craving. Am J Psychiat 1999; 156: 11—18.

12.Crombag H.S., Gorny G., Li Y. et al. Opposite effects of amphetamine self-administration experience on dendritic spines in the medial and orbital prefrontal cortex. Cerebral Cortex 2005; 15: 341—348.

13.Daglish M.R., Weinstein A., Malizia A.L. et al. Changes in regional cerebral blood flow elicited by craving memories in abstinent opi- ate-dependent subjects. Am J Psychiat 2001; 158: 1680—1686.

14.Darke S., Williamson A., Ross J., Teesson M. Attempted suicide among heroin users: 12-month outcomes from the Australian Treatment Outcome Study (ATOS). Drug Alcohol Depend 2005; 78: 2: 177—186.

15.Davydov D.M., Polunina A.G. Heroin abusers’ performance on the Tower of London Test relates to the baseline EEG alpha2 mean frequency shifts. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2004;

28:7: 1143—1152.

16.Di Chiara G. Drug addiction as dopamine-dependent associative learning disorder. Eur J Pharmacol 1999; 375: 13—30.

17.Everitt B.J., Parkinson J.A., Olmstead M.C. et al. Associative processes in addiction and reward. The role of amygdala-ventral striatal subsystems. Ann N Y Acad Sci 1999; 877: 412—438.

18.Everitt B.J., Dickinson A., Robbins T.W. The neuropsychological basis of addictive behaviour. Brain Res Rev 2001; 36: 2—3: 129—138.

19.Everitt B.J., Robbins T.W. Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. Nat Neurosci 2005;

8:11: 1481—1489.

20.Forman S.D., Dougherty G.G., Casey B.J. et al. Opiate addicts lack error-dependent activation of rostral anterior cingulate. Biol Psychiat 2004; 55: 531—537.

21.Franken I.H.A., Stam C.J., Hendriks V.M., Van den Brik W. Neurophysiological evidence for abnormal cognitive processing of drug cues in heroin dependence. Psychopharmacology 2003; 170: 205— 212.

22.Galynker I.I., Watras-Ganz S., Miner C. et al. Cerebral metabolism in opiate-dependent subjects: effects of methadone maintenance. Mt Sinai J Med 2000; 67: 5—6: 381—387.

23.Garavan H., Pankiewicz J., Bloom A. et al. Cue-induced cocaine craving: neuroanatomical specificity for drug users and drug stimuli. Am J Psychiat 2000; 157: 11: 1789—1798.

24.Greenwald M.K., Roehrs T.A. Mu-opioid self-administration vs passive administration in heroin abusers produces differential EEG activation. Neuropsychopharmacology 2005; 30: 212—221.

25.Goldstein R.Z., Volkow N.D. Drug addiction and its underlying neurobiological basis: neuroimaging evidence for the involvement of the frontal cortex. Am J Psychiat 2002; 159: 1642—1652.

26.Kaufman J.N., Ross T.J., Stein E.A., Garavan H. Cingulate hypoactivity in cocaine users during a GO-NOGO task as revealed by eventrelated functional magnetic resonance imaging. J Neurosci 2003; 23:

21:7839—7843.

35.Li Y., Acerbo M.J., Robinson T.E. The induction of behavioural sensitization is associated with cocaine-induced structural plasticity in the core (but not shell) of the nucleus accumbens. Eur J Neurosci 2004; 20: 1647—1654.

36.London E.D., Grant S.J., Morgan M.J., Zukin S.R. Neurobiology of Drug Abuse. In: B.S. Fogel, R.B. Schiffer, S.M. Rao (eds.). Neuropsychiatry. Baltimore 1996; 635—678.

37.Maas L.C., Lukas S.E., Kaufman M.J. et al. Functional magnetic resonance imaging of human brain activation during cue-induced cocaine craving. Am J Psychiat 1998; 155: 1: 124—126.

38.Porrino L.J. Functional consequences of acute cocaine treatment depend on route of administration. Psychopharmacology 1993; 112: (2—3): 343—351.

39.Redgrave P., Prescott T.J., Gurney K. Is short-latency dopamine response too short to signal reward error? TINS 1999; 22: 4: 146— 151.

40.Redgrave P., Prescott T.J., Gurney K. The basal ganglia: a vertebrate solution to the selection problem. Neuroscience 1999; 89: 4: 1009— 1023.

41.Robinson T.E., Berridge K.C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Rev 1993; 18: 3: 247—291.

42.Robinson T.E., Kolb B. Morphine alters the structure of neurons in the nucleus accumbens and neocortex of rats. Synapse 1999; 33: 160— 162.

43.Robinson T.E., Gorny G., Mitton E., Kolb B. Cocaine self-administra- tion alters the morphology of dendrites and dendritic spines in the nucleus accumbens. Synapse 2001; 39: 257—266.

vance to addictive drugs. J Neurosci 2002; 22: 9: 3306—3311.

28.Kelley A.E. Memory and addiction shared neural circuitry and molecular mechanisms. Neuron 2004; 44: 161—179.

29.Kilts C.D., Schweitzer J.B., Quinn C.K. et al. Neural activity related to drug craving in cocaine addiction. Arch Gen Psychiat 2001; 58: 4: 334—341.

30.Kish S.J., Kalasinsky K.S., Derkach P. et al. Striatal dopaminergic and serotonergic markers in human heroin users. Neuropsychopharmacology 2001; 24: 5: 561—567.

31.Kolb B., Gorny G., Söderpalm A.H.V., Robinson T.E. Environmental complexity has different effects on the structure of neurons in the prefrontal cortex versus the parietal cortex or nucleus accumbens. Synapse 2003; 48: 149—153.

32.Kolb B., Gorny G., Li Y. et al. Amphetamine or cocaine limits the ability of later experience to promote structural plasticity in the neocortex and nucleus accumbens. PNAS 2003; 100: 10523—10528.

33.Lee T.M.C., Zhou W., Luo X. et al. Neural activity associated with cognitive regulation in heroin users: a fMRI study. Neuroscience Letters 2005; 382: 211—216.

34.Li Y., Kolb B., Robinson T.E. The location of persistent amphetamineinduced changes in the density of dendritic spines on medium spiny neurons in the nucleus accumbens and caudate-putamen. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1082—1085.

ally specific effects of experimenter — versus self-administered morphine on dendritic spines in the nucleus accumbens, hippocampus, and neocortex of adult rats. Synapse 2002; 46: 271—279.

45.Robinson T.E., Berridge K.C. Addiction. Ann Rev Psychol 2003; 54: 25—53.

46.Samaha A.N., Robinson T.E. Why does the rapid delivery of drugs to the brain promote addiction? Trends in Pharmacological Sciences 2005; 26: 2: 82—87.

47.Schlaepfer T.E., Strain E.C., Greenberg B.D. et al. Site of opioid action in the human brain: mu and kappa agonists’ subjective and cerebral blood flow effects. Am J Psychiat 1998; 155: 4: 470—473.

48.Schultz W. The reward signal of midbrain dopamine neurons. News Physiol Sci 1999; 14: 249—255.

49.Sklair-Tavron L., Shi W.X., Lane S.B. et al. Chronic morphine induces visible changes in the morphology of mesolimbic dopamine neurons. Proc Nat Acad Sci USA 1996; 93: 20: 11202—11207.

50.Spanagel R., Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status. TINS 1999; 22: 521—527.

51.Wexler B.E., Gottschalk C.H., Fulbright R.K. et al. Functional magnetic resonance imaging of cocaine craving. Am J Psychiat 2001; 158: 86—95.

52.Wise R.A. Brain reward circuitry: insights from unsensed incentives. Neuron 2002; 36: 10: 229—240.