Часть 2

Рис. 6-2. Гиперплазия и плазмоцитарная трансформация фолликулов селезенки при антигенной стимуляции

Наследственную недостаточность периферической лимфоидной ткани определяют в селезенке и особенно в лимфатических узлах. В селезенке размеры фолликулов значительно уменьшены, светлые центры и плазматические клетки отсутствуют. В лимфатических узлах отсутствуют фолликулы и корковый слой (В-зависимые зоны), сохранен лишь околокорковый слой (Т-зависимая зона). Эти изменения характерны для наследственных иммунодефицитных синдромов, связанных с дефектом гуморального иммунитета.

Основные типы патологических состояний иммунной системы:

–реакции гиперчувствительности — механизмы иммунологического повреждения при ряде заболеваний;

–аутоиммунные болезни — иммунные реакции против собственного организма;

–синдромы иммунного дефицита, возникающие вследствие врожденного или приобретенного дефекта нормального иммунного ответа;

–амилоидоз.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности — это местные иммунные (аллергические) реакции в сенсибилизированном организме. Одни иммунологические механизмы являются проявлением гуморального иммунитета (антитела, компоненты комплемента, циркулирующие комплексы «антиген−антитело»), другие —

Рис. 6-4. Схема реакции токсических иммунных комплексов

ные микробиологические агенты, особенно на микобактерии туберкулеза, на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты1.

Этот же механизм лежит в основе реакции отторжения трансплантата, которая связана с распознаванием хозяином пересаженной ткани как чужеродной. Ответственны за это отторжение человеческие лейкоцитарные антигены (HLA). Отторжение трансплантата — сложный процесс, во время которого имеют значение как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела.

Инициация реакций, опосредованных Т-лимфоцитами, происходит при контакте лимфоцитов реципиента с HLA донора. Наиболее важный иммуноген — дендритические клетки донорских органов. Т-клетки хозяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе, а затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники CD8+-цитолитических Т-лимфоцитов, обладающих рецепторами к классу I HLA, дифференцируются в зрелые цитолитические Т-лимфоциты, которые лизируют пересаженную ткань. Кроме специфических цитолитических Т-лимфоцитов, образуются СD4+-лимфоциты, которые играют важную роль в отторжении трансплантата. Как и при ГЗТ, активированные СD4+-лимфоциты выделяют цитокины, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и местное скопление лимфоцитов и макрофагов. ГЗТ,

1 В современной номенклатуре этот механизм называется «IV тип гиперчувствительности».

Кнему относится и гранулематоз.

проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией тканей, — наиболее важный механизм отторжения трансплантата.

Реакции, обусловленные антителами, протекают в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается, если в крови реципиента существуют антитела против донора. Такие антитела встречаются, например, у реципиентов, у которых уже произошло отторже-

ние почечного трансплантата. Рис. 6-5. Цитопатическое действие Т-лимфоци-

В таких случаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антите-

ла образуют иммунные комплексы, оседающие в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса.

У реципиентов, которые не сенсибилизированы антигенами трансплантата, экспозиция донорских HLA вызывает образование антител. Образованные реципиентами антитела вызывают повреждение ткани посредством нескольких механизмов: комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимого, обусловленного клетками цитолиза и отложения комплексов «антиген−антитело». Изначальная мишень для этих антител — сосуды трансплантата. Феномен антителозависимого отторжения, например в почке, гистологически представлен васкулитом.

Примером той же реакции ГЗТ является ответ организма на внутрикожно введенный туберкулин — компонент из стенок микобактерии туберкулеза. У сенсибилизированного пациента через 8–12 ч возникают покраснение и уплотнение в месте введения, а пик реакции наступает через 24–72 ч. У значительно сенсибилизированных больных в зоне инъекции развивается некроз. ГЗТ характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в подкожной ткани и дерме, преимущественно вокруг мелких вен и венул с образованием характерных периваскулярных манжеток. Выход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличивает отек дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции. При персистенции антигена макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, окруженные валом из лимфоцитов, — формируется гранулема.

Морфологическая характеристика

Реакция гиперчувствительности немедленного типа имеет морфологию острого иммунного воспаления, для которого характерны быстрота раз-

Рис. 6-6 Реакция гиперчувствительности немедленного типа: а – острое иммунное воспаление: участки фибриноидного набухания и фибриноидного некроза капилляров почечного клубочка при волчаночном гломерулонефрите; б — в участках фибриноида фиксация IgG (иммунолюминесцентное исследование)

вития, преобладание альтеративных и сосудисто-экссудативных изменений, медленное течение репаративных процессов. Альтеративные изменения: плазматическое пропитывание, мукоидное и фибриноидное набухание, фибриноидный некроз — касаются преимущественно стенок сосудов, основного вещества и волокнистых структур соединительной ткани (рис. 6-6). С ярко выраженными плазморрагическими и сосудисто-экссу- дативными реакциями связано появление в очаге иммунного воспаления грубодисперсных белков, в том числе фибрина, нейтрофилов, «переваривающих» иммунные комплексы, и эритроцитов. В связи с этим наиболее характерен для ГНТ фибринозный или фибринозно-геморрагический экссудат. Пролиферативно-репаративные реакции при ГНТ развиваются позже и выражены слабее. Они проявляются пролиферацией клеток эндотелия и перителия (адвентиции) сосудов и во времени совпадают с появлением мононуклеарно-гистиоцитарных элементов, что отражает элиминацию иммунных комплексов и начало репаративных процессов. Оценка морфологических изменений при ГНТ, их принадлежность к иммунной реакции требуют доказательств иммуногистохимическим методом.

Наиболее типична динамика морфологических изменений при феномене Артюса, который возникает у сенсибилизированных животных после введения местно-разрешающей дозы антигена. В патологии человека ГНТ — сущность многих бактериальных инфекций, аллергических заболеваний и процессов. Проявления ГНТ с преобладанием альтерации постоянны

при туберкулезе, сифилисе; они лежат в основе сосудистых изменений при ревматизме, системной красной волчанке, гломерулонефрите, узелковом периартериите. Сосудисто-экссудативные проявления реакции ГНТ ярко выражены при крупозной пневмонии.

К реакциям ГНТ относят и реагиновые реакции, в которых участвуют аллергические антитела, или реагины (IgE), фиксированные на клетках. Они отличаются поверхностной альтерацией клеток и тканей. Это обусловлено отсутствием в реакции участия комплемента и преобладанием сосудисто-экссудативных изменений, связанных с массивной дегрануляцией тканевых базофилов (лаброцитов) и выбросом гистамина. В инфильтрате преобладают эозинофилы — ингибиторы базофилов. Пример реагиновой реакции — изменения при атопической бронхиальной астме.

В реакции гиперчувствительности замедленного типа участвуют два вида клеток — сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги. Лимфоцитарная

имакрофагальная инфильтрация в очаге иммунного конфликта — выражение хронического иммунного воспаления, лежащего в основе реакции ГЗТ.

Разрушение клетки-мишени — это иммунологически обусловленный клеточный цитолиз, который обычно связан с действием белков-перфоринов Т-лимфоцитов (киллеров) (см. рис. 6-3). Макрофаги вступают в специфическую реакцию с антигеном медиаторами клеточного иммунитета

ицитофильными антителами, адсорбированными на поверхности клеток. При этом между лимфоцитами и макрофагами появляются контакты в виде цитоплазматических мостиков, которые, по-видимому, служат для обмена между клетками информацией об антигене. Иммунологически обусловленный клеточный цитолиз может быть связан и с клеточными антителами — NK- и К-клетками.

Доказательством участия цитолитических Т-лимфоцитов в ГЗТ служит передача ГЗТ сенсибилизированными Т-лимфоцитами.

Воспаление в виде лимфогистиоцитарной и макрофагальной инфильтрации ткани в сочетании с сосудисто-плазморрагическими и паренхиматознодистрофическими процессами можно считать иммунным, т.е. отражающим ГЗТ, лишь при доказательствах связи клеток инфильтрата с сенсибилизированными лимфоцитами. Эти доказательства находят при гистохимическом

иэлектронно-микроскопическом исследованиях (см. рис. 6-5).

Клинико-морфологические проявления ГЗТ: реакция туберкулинового типа на коже в ответ на введение антигена, контактный дерматит (контактная аллергия), аутоиммунные заболевания, реакции при многих вирусных и некоторых бактериальных (вирусном гепатите, туберкулезе, бруцеллезе) инфекциях. Морфологическим проявлением ГЗТ является и гранулематоз.

Для определения ГЗТ в клинике и эксперименте разработан ряд критериев и тестов. В клинике ГЗТ определяют внутрикожной пробой с антигеном путем пассивного переноса ГЗТ от одного животного другому клетками лимфоидных органов. Для определения ГЗТ in vitro используют:

–реакцию бласттрансформации лимфоцитов под действием антигена или неспецифического антигенного раздражителя:

–феномен цитопатического действия лимфоцитов на нормальные фибробласты в культуре ткани в присутствии антигена;

–реакцию угнетения макрофагов под действием антигена и реакцию адсорбции на лимфоцитах аутоэритроцитов, нагруженных антигеном.

Реакции ГНТ и ГЗТ нередко сочетаются или сменяют друг друга, отражая динамику иммунопатологического процесса.

Проявление трансплантационного иммунитета — реакция организма реципиента на генетически чужеродный трансплантат донора, или реакция отторжения трансплантата (гиперчувствительность IV типа). Антигены трансплантата индуцируют выработку специфических антител, которые циркулируют в крови, и продукцию сенсибилизированных лимфоцитов, осуществляющих клеточную инвазию трансплантата. Основную роль

вреакции отторжения играют сенсибилизированные Т-лимфоциты, проявления трансплантационного иммунитета подобны ГЗТ.

Морфологическое проявление реакции отторжения — нарастающая инфильтрация трансплантата в основном лимфоцитами и гистиоцитами

врезультате инвазии этих клеток и их размножения на месте. Клеточная инфильтрация сопровождается расстройством кровообращения и отеком трансплантата. В финале среди клеток инфильтрата появляется много нейтрофилов и макрофагов. Иммунные лимфоциты, разрушая клетки трансплантата, способны насыщаться его антигенами; гуморальные антитела, направленные против трансплантационных антигенов, не только связываются клетками трансплантата, но и лизируют лимфоциты. Высвобождаемые из активированных лимфоцитов ферменты разрушают клетки трансплантата, что ведет к высвобождению новых трансплантационных антигенов. Так осуществляется нарастающая ферментативная деструкция трансплантата. Реакцию отторжения подавляют иммунодепрессивными средствами. Это позволяет при пересадке органов и тканей пользоваться не только изотрансплантатом (реципиент и донор — близнецы), но и аллотрансплантатом (реципиент и донор чужеродны), как от живого человека, так и от трупа.

Аутоиммунизация и аутоиммунные заболевания

Аутоиммунизация (аутоаллергия, аутоагрессия) — появление реакции иммунной системы на нормальные антигены собственных тканей.

Аутоиммунизация тесно связана с понятием иммунологической толерантности (от лат. tolerare — переносить, терпеть) — состоянием ареактивности (терпимости) лимфоидной ткани к антигенам, способным вызывать иммунный ответ. В эмбриональном периоде при созревании лимфоидной ткани возникает иммунологическая толерантность к антигенам всех собственных органов и тканей, кроме хрусталика глаза, щитовидной железы, семенников, надпочечников, головного мозга, яичек и нервов. Антигены этих органов и тканей отграничены от лимфоидной ткани физиологическими барьерами, что и обусловливает отсутствие к ним толерантности иммунокомпетентной системы. Иммунная система начинает распознавать свои и чужие тканевые антигены у новорожденного

через несколько недель после рождения. При этом продукция незначительного количества аутоантител происходит постоянно, на протяжении всей жизни. Аутоантитела принимают участие в регуляции различных функций о- рганизма. Их действие находится под контролем Т-супрессоров и антиидиотипических антител, что не позволяет развиться аутоиммунному процессу.

Ведущие этиологические факторы аутоиммунизации — хроническая вирусная инфекция, радиация и генетические нарушения. В патогенезе аутоиммунных заболеваний различают предрасполагающие, инициирующие и способствующие факторы. Предрасполагающие факторы — соответствующие гены системы HLA, определяющие количественные и качественные индивидуальные особенности иммунного ответа; гормональный фон, связанный прежде всего с полом (у женщин аутоиммунные болезни встречаются в 6–9 раз чаще); генетически обусловленные особенности клеток органовмишеней аутоиммунного процесса. Неблагоприятное сочетание этих факторов определяет 50% риска развития болезни. Инициирующие факторы — вирусные и бактериальные инфекции, физические, химические воздействия как на органы иммунной системы, так и на органы-мишени. Способствующий фактор аутоиммунизации — дисфункция иммунной системы, т.е. снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов и антиидиотипических антител.

Аутоиммунные заболевания — болезни, в основе которых лежит аутоиммунизация, т.е. агрессия аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов, содержащих аутоантигены, и эффекторных иммунных клеток (лимфоцитов-киллеров) в отношении антигенов собственных тканей организма. Поэтому аутоиммунные болезни называют также аутоагрессивными.

Руководствуясь механизмом аутоиммунизации, различают две группы аутоиммунных заболеваний. Первая группа — органоспецифические аутоиммунные заболевания, которые связаны с повреждением физиологических барьеров иммунологически обособленного органа, что позволяет иммунной системе реагировать на неизмененные антигены выработкой аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов. При этом в органе развиваются морфологические изменения, характерные преимущественно для ГЗТ: ткань органа инфильтрирована лимфоцитами, паренхиматозные элементы погибают, в финале развивается склероз. В эту группу входят тиреоидит (болезнь Хашимото) (рис. 6-7), энцефаломиелит, полиневрит, рассеянный склероз, идиопатическая аддисонова болезнь, асперматогения, симпатическая офтальмия.

Вторая группа — органонеспецифические аутоиммунные заболевания. Ведущие изменения заключаются в нарушении контроля иммунного гомеостаза лимфоидной системой. Аутоиммунизация при этом развивается по отношению к антигенам многих органов и тканей, не обладающих органной специфичностью и неспособных вызывать продукцию антител при парентеральном введении. Морфологические изменения в органах и тканях характерны для реакций гиперчувствительности как замедленного, так и особенно немедленного типа. Аутоиммунные заболевания этой группы — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит (группа ревматических болезней), вторичная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковича).

Рис. 6-7. Тиреоидит Хашимото: а – инфильтрация лимфоцитами ткани щитовидной железы, разрушение паренхиматозных элементов (микроскопическая картина); б — миграция лимфоцита (Лц) между клетками фолликула (КФ); множественные контакты и переплетения цитоплазматических отростков лимфоцита и фолликулярных клеток; Пр — просвет фолликула. Электронограмма, ×10 000 (по Ирвину и Муру)

Существуют аутоиммунные болезни промежуточного типа, близкие аутоиммунным заболеваниям первой или второй группы: миастения гравис, сахарный диабет 1-го типа, тиреотоксикоз, синдромы Шегрена и Гудпасчера.

Помимо аутоиммунных заболеваний, выделяют болезни с аутоиммунными нарушениями. Появление аутоантигенов при этих заболеваниях связывают с изменением антигенных свойств тканей и органов — денатурацией тканевых белков при ожоге, облучении, травме, хроническом воспалении, вирусной инфекции. Образование аутоантигена возможно при действии бактериального антигена, особенно реагирующего перекрестно, например, при гломерулонефрите, ревматизме. В образовании аутоантигена большую роль играет гаптенный механизм, причем роль гаптена выполняют как продукты обмена тела, так и микроорганизмы, токсины и лекарственные средства. Аутоиммунизация в этих условиях определяет не возникновение заболевания, а прогрессирование характерных для него локальных (органных) изменений, которые отражают морфологию реакций гиперчувствительности замедленного и немедленного типов. В эту группу заболеваний входят определенные формы гломерулонефрита, гепатита, хронического