Часть 2

та одним и тем же путем: одни опухоли приобретают свои окончательные свойства сразу (прямой путь), другие — пройдя ряд промежуточных стадий (непрямой путь). В ходе прогрессии происходит отбор альтернативного пути развития. При этом развитие опухоли по пути прогрессии никогда нельзя считать завершенным.

По теории прогрессии опухолей доброкачественные опухоли — одна из фаз прогрессии, не всегда реализующихся в виде злокачественной опухоли. Именно поэтому доброкачественные опухоли разделяют на опухоли с высоким и минимальным риском малигнизации. Независимость прогрессии различных признаков опухоли позволяет объяснить непредсказуемость поведения опухоли, например наличие метастазов при гистологически доброкачественной опухоли с инвазивным ростом. Из этого следует, что в ряде случаев при определенных опухолях может появиться относительная самостоятельность признаков опухоли — клеточный атипизм, инвазивный рост и способность к метастазированию. Но это не является правилом для большинства злокачественных опухолей. Положение Л. Фулдса о независимой прогрессии различных признаков опухоли далеко не всегда оправданно. Например, как правило, наблюдают зависимость между уровнем дифференцировки злокачественной опухоли и ее клиническим поведением. На этом основано прогнозирование течения опухоли исходя из определенных морфологических признаков.

ИММУННАЯ РЕАКЦИЯ ОРГАНИЗМА НА ОПУХОЛЬ

На антигены опухолевых клеток (опухолевые антигены) возникают обе формы иммунного ответа: гуморального — с появлением антител, и клеточного — с накоплением Т-лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных против опухолевых клеток. Противоопухолевые антитела не только защищают организм от опухоли, но и могут содействовать ее прогрессированию, обладая эффектом усиления. Лимфоциты и макрофаги при контакте с опухолевыми клетками оказывают на них цитолитическое или цитотоксическое влияние. Кроме того, макрофаги и нейтрофилы способны вызывать цитостатический эффект, в результате которого в опухолевых клетках снижаются синтез ДНК и митотическая активность. Таким образом, противоопухолевая иммунная защита подобна трансплантационному иммунитету.

Морфологически иммунная реакция на антигены опухоли проявляется накоплением в строме опухоли и особенно по ее периферии иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Клинико-морфологические наблюдения показывают, что если строма опухоли богата иммунокомпетентными клетками, наблюдают сравнительно медленное развитие опухоли. Опухоли с отсутствием в строме иммунокомпетентных клеток растут быстро и рано дают метастазы.

На ранних стадиях развития опухоли, еще до возникновения метастазов в регионарных лимфатических узлах, отмечают признаки антигенной стимуляции. Гиперплазируются лимфатические фолликулы с увеличени-

ем размеров их центров размножения, ретикулярные и гистиоцитарные элементы по ходу синусов: возникает синусный гистиоцитоз — выражение противоопухолевой защиты и благоприятный прогностический признак при отсутствии метастазов опухоли.

Вилочковая железа участвует в противоопухолевой защите, осуществляет иммунологический надзор, обеспечивающий элиминацию опухолевых клеток. Частота развития опухолей у человека зависит от состояния этой железы — учащение опухолей при удалении вилочковой железы, а также по мере усиления ее возрастной инволюции.

Иммунный ответ при опухолях несостоятелен. Причины этой несостоятельности:

–усиливающее рост опухоли действие циркулирующих противоопухолевых антител по типу эффекта усиления;

–блокада специфических противоопухолевых рецепторов на поверхности лимфоцитов циркулирующими в крови опухолевыми антигенами.

Не исключено влияние иммунологической толерантности, иммунодепрессивного действия самой опухоли, дисбаланса между скоростью иммунного ответа и ростом опухоли, генетически детерминированной «неотвечаемости» на определенные опухолевые антигены, недостаточности иммунного надзора со стороны вилочковой железы.

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Существует четыре основные теории этиологии опухолей: вирусногенетическая, физико-химическая, дизонтогенетическая и полиэтиологическая.

Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии опухолей онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории заключается в представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки, т.е. в объединении нуклеиновой кислоты вируса с генетическим аппаратом клетки, которая превращается в опухолевую. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими (онкорнавирусы). Среди экзогенных ДНК- и РНК-содержащих вирусов в этиологии опухолей человека имеют значение герпесподобный вирус Эпштейна–Барр (лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки), вирус гепатита В (рак печени) и некоторые другие. Наряду с экзогенными обнаружены и онкогенные эндогенные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. В обычных условиях они составляют интегральную часть клеточного генома. Однако при определенных воздействиях они способны вызывать опухоли у человека.

Согласно вирусно-генетической теории, канцерогенез распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза — поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые клетки. Опухолеродные ДНК-геномные вирусы и РНК-геномные ретровирусы, подобно возбудителям вирусных инфекций, являются циклическими

внутриклеточными паразитами. Для размножения им необходимо проникнуть в клетку и встроить свой геном в ее геном. При первом попадании в клетку опухолеродные вирусы включают свой геном в ту часть генома клетки, где находится онкоген (протоонкоген) — нормальные последовательности нуклеотидов клеточной ДНК. Протоонкогены входят в состав генома каждой нормальной клетки и участвуют в регуляции ее деления и дифференцировки. Дочерние вирусы, уже содержащие онкоген, попадают затем в клетки-мишени. Онкоген, входящий в состав вирусного генома, активируется и трансформирует клетку в опухолевую. Вторая фаза — размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет существенной роли.

Согласно современным представлениям канцерогенез может быть связан и с бактериями. Так, бактерия Helicobacter pylori, обитающая в желудке, признана этиологическим фактором лимфом желудка.

Физико-химическая теория сводит причину возникновения опухоли к действию различных физических и химических веществ. Уже много лет назад замечено, что под влиянием разных раздражителей возникает рак. Такие наблюдения дали повод Р. Вирхову еще в 1885 г. создать теорию раздражения для объяснения причин возникновения рака. По существу физико-химическая теория — это дальнейшее развитие теории Вирхова с рядом дополнений и изменений. Известна большая группа опухолей, относящихся к профессиональному раку: рак легкого в результате заполнения их пылью, содержащей канцерогенные вещества на кобальтовых рудниках; рак кожи рук у рентгенологов, у людей, работающих на парафиновых производствах; рак мочевого пузыря у людей, работающих с анилиновыми красителями. Установлено несомненное влияние курения на частоту рака легкого. Имеются бесспорные доказательства значения радиоактивных изотопов для возникновения опухолей. Следовательно, развитие опухоли может быть связано во многих случаях с действием канцерогенных веществ — канцерогенов.

Особое внимание привлекают химические канцерогены, среди которых наиболее активны полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и другие продукты жизнедеятельности растений и грибов. Химические канцерогены могут иметь эндогенное происхождение — метаболиты триптофана и тирозина. Химические канцерогены действуют на генетический аппарат клетки. Они вызывают ряд качественных изменений генома клеток-мише- ней (точечные мутации, транслокации), которые приводят к превращению клеточных протоонкогенов в активные онкогены. Посредством своих продуктов — онкобелков — они трансформируют клетку в опухолевую.

К химическому канцерогенезу примыкает дисгормональный канцерогенез. В возникновении и стимуляции роста опухолей играют роль нарушения гормонального равновесия. Дисбаланс тропных гормонов может быть пусковым механизмом канцерогенеза. Особенно велико участие эстрогенов, которые обладают прямым действием на орган-мишень и осуществляют гормональную регуляцию пролиферативных процессов в организме.

Дизонтогенетическую теорию (от англ. disontogenesis — порочное развитие) создал немецкий патолог Ю. Конгейм (1839–1884), согласно которой опухоли возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений и порочно развитых тканей при действии ряда провоцирующих факторов. Этой теорией можно объяснить возникновение небольшого количества опухолей.

Полиэтиологическая теория подчеркивает роль разнообразных факторов (химических, физических, дисгормональных факторов, вирусов, паразитов) в возникновении опухолей. Комплекс этих факторов ведет к появлению клонов опухолевых клеток. Полиэтиологическая теория объединяет все перечисленные теории происхождения опухолей.

Вопрос о механизме перехода нормальной клетки в опухолевую окончательно не решен, в познании этого вопроса лежит разгадка всей проблемы развития опухоли. Вероятно, опухолевая клетка возникает в результате мутации, т.е. внезапного превращения генома, но изменение генома клетки в процессе малигнизации осуществляется и стадийно, будучи растянуто во времени (опухолевая трансформация).

КЛАССИФИКАЦИЯ И МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Классификация опухолей построена по гистогенетическому принципу с учетом их морфологии, локализации, особенностей структуры в отдельных органах (органоспецифичности), доброкачественности или злокачественности. Эта классификация предложена Комитетом по номенклатуре опухолей Интернационального противоракового объединения. По этой классификации выделяют 7 групп опухолей, а их общее число превышает

200наименований.

•Эпителиальные опухоли без специфической локализации — органонеспецифические опухоли.

•Опухоли экзо- и эндокринных желез и эпителиальных покровов — органоспецифические опухоли.

•Мезенхимальные опухоли.

•Опухоли меланинообразующей ткани.

•Опухоли нервной системы и оболочек мозга.

•Опухоли системы крови.

•Тератомы.

Эпителиальные опухоли без специфической локализации

Опухоли этого типа развиваются из плоского или железистого эпителия, не выполняющего какой-либо специфической функции, — эпидермиса, эпителия полости рта, пищевода, эндометрия, мочевыводящих путей и т.д.

Эти опухоли разделяют на доброкачественные и злокачественные (табл. 10-1).

клеток, комплексность, собственная мембрана. Тканевый атипизм — неравномерное развитие эпителия и стромы и избыточное образование мелких кровеносных сосудов.

Папиллома встречается на коже и слизистых оболочках, выстланных переходным или плоским неороговевающим эпителием: слизистой оболочке полости рта, истинных голосовых связках, в лоханках почек, мочеточниках, мочевом пузыре.

При травме папиллома легко разрушается и воспаляется, в мочевом пузыре может давать кровотечение. Папилломы после удаления редко рецидивируют, иногда при постоянном раздражении малигнизируются.

Аденома (от греч. aden — железа, оmа — опухоль) — доброкачественная опухоль из железистых клеток. Аденома развивается в органах, паренхима которых состоит из эпителия (печени, почках, эндокринных органах), и в полых органах, имеющих железы в слизистых оболочках. Опухоль имеет вид хорошо отграниченного узла мягкой консистенции, на разрезе ткань бело-розовая, иногда в опухоли обнаруживают кисты. Размеры различные — от нескольких миллиметров до десятков сантиметров. Аденома слизистой оболочки выступает над ее поверхностью и носит название

аденоматозный (железистый) полип.

Аденома имеет органоидное строение и состоит из клеток призматического или кубического эпителия, формирующего железистые образования, иногда с сосочковыми выростами. Соотношение между железистыми структурами и стромой опухоли различно. Опухоль с преобладанием стромы над железистой паренхимой — фиброаденома. Эпителий сохраняет комплексность и полярность, расположен на собственной мембране. Клетки аденомы морфологически и функционально подобны клеткам исходной ткани. В зависимости от особенностей строения, помимо фиброаденомы и аденоматозного полипа, различают:

–ацинарную аденому, развивающуюся из альвеолярной паренхимы желез, — альвеолярную аденому;

–тубулярную аденому, растущую из протоков железистых структур (рис. 10-8);

–трабекулярную аденому, имеющую балочное строение;

–сосочковую аденому, которую характеризуют сосочковые разрастания в кистозных образованиях (цистаденому) (рис. 10-9).

Аденома может переродиться в рак.

Злокачественные опухоли

Злокачественная опухоль, развивающаяся из малоили недифференцированных клеток эпителия, называется «рак». Опухоль обычно имеет вид узла мягкой или плотной консистенции, границы ее нечеткие, иногда сливаются с окружающей тканью. С белесоватой поверхности разреза опухоли соскабливают мутноватую жидкость — раковый сок. Рак слизистых оболочек

икожи рано изъязвляется. Гистологические формы рака:

–«рак на месте» (carcinoma in situ);

–плоскоклеточный (эпидермальный) рак с ороговением и без ороговения;

Рис. 10-8. Тубулярная аденома

Рис. 10-9. Сосочковая аденома

–аденокарцинома (железистый рак);

–слизистый (коллоидный) рак;

–солидный (трабекулярный) рак;

–мелкоклеточный рак;

–фиброзный рак (скирр);

–медуллярный (аденогенный) рак.

Рис. 10-10. «Рак на месте» (carcinoma in situ)

«Рак на месте», или carcinoma in situ (интраэпителиальная, неинвазивная карцинома), — форма рака без инвазивного (инфильтрирующего) роста, но с выраженным атипизмом и пролиферацией эпителиальных клеток с атипичными митозами (рис. 10-10). Эту форму рака следует дифференцировать от тяжелой дисплазии. Рост опухоли происходит в пределах эпителиального пласта без перехода в подлежащую ткань. Однако неинвазивный рак — лишь этап роста опухоли, со временем он становится инфильтрирующим (инвазивным).

Плоскоклеточный (эпидермальный) рак развивается в коже и слизистых оболочках, покрытых плоским или переходным эпителием: в полости рта, пищеводе, шейке матки, влагалище. В слизистых оболочках, покрытых призматическим эпителием, плоскоклеточный рак развивается только после предшествующей метаплазии эпителия. Опухоль состоит из тяжей атипичных клеток эпителия, врастающих в подлежащую ткань, разрушающих ее и образующих в ней гнездные скопления. Клетки опухоли могут сохранять способность к ороговению, тогда возникают образования, напоминающие жемчужины, — раковые жемчужины. При меньшей степени дифференцировки клеток ороговения не происходит. В связи с этим плоскоклеточный рак может быть ороговевающим и неороговевающим (рис. 10-11, 10-12).

Аденокарцинома (железистый рак) развивается из призматического эпителия слизистых оболочек и эпителия желез. Она встречается в слизистых оболочках и железистых органах. Эта аденогенная опухоль имеет структуру, подобную аденоме, но в отличие от нее в аденокарциноме отмечают атипизм клеток эпителия: они разной формы, ядра гиперхромны. Клетки опухоли формируют железистое образование, которое врастает в окружающую ткань, разрушая ее, при этом базальную мембрану она утрачивает. Различают следующие варианты аденокарциномы:

Рис. 10-11. Плоскоклеточный рак с ороговением

Рис. 10-12. Плоскоклеточный рак без ороговения

–ацинарную — преобладание в опухоли ацинарных структур;

–тубулярную — преобладание трубчатых образований;

–сосочковую — представленную атипичными сосочковыми разрастаниями.

Аденокарцинома имеет разную степень дифференцировки.

Слизистый (коллоидный) рак — аденогенная карцинома, клетки которой имеют признаки морфологического и функционального атипизма, — извращенное слизеобразование. Раковые клетки продуцируют много слизи и в ней погибают. Опухоль имеет вид слизистой, или коллоидной, массы,

Рис. 10-13. Мелкоклеточный рак

в которой обнаруживают атипичные клетки. Слизистый (коллоидный) рак — одна из форм недифференцированного рака.

Солидный (трабекулярный) рак (от лат. solidus — единый, плотный) — форма недифференцированного рака с выраженным атипизмом. Клетки рака расположены в виде трабекул (трабекулярный рак), разделенных прослойками соединительной ткани. В клетках опухоли довольно часты митозы. Растет солидный рак быстро и рано дает метастазы.

Мелкоклеточный рак — форма недифференцированного рака, который состоит из мономорфных лимфоцитоподобных клеток, не образующих каких-либо структур; строма крайне скудная (рис. 10-13). В опухоли много митозов, часты некротические изменения. Рост быстрый, метастазы возникают рано. Иногда установить гистогенез опухоли не представляется возможным — неклассифицируемый рак.

Фиброзный рак, или скирр (от греч. scirros — плотный), — форма недифференцированного рака с крайне атипичными гиперхромными клетками, расположенными среди пластов и тяжей грубоволокнистой соединительной ткани. Основная черта этой формы рака — явное преобладание стромы над паренхимой. Опухоль отличается большой злокачественностью, часто возникают ранние метастазы.

Медуллярный (аденогенный) рак — форма недифференцированного рака, его основная черта — преобладание паренхимы над стромой, которой очень мало. Опухоль мягкая, бело-розового цвета, напоминает ткань головного мозга (мозговидный рак). Она состоит из пластов атипичных эпителиальных клеток, содержит много митозов, быстро растет и рано некротизирует, дает ранние и множественные метастазы.