Часть 2

Рис. 10-3. Клеточный атипизм и полиморфизм опухоли

гетерогенность митохондрий в значительной степени нивелирована митохондриями с низкой или отрицательной активностью цитохромоксидазы. Цитоплазма скудная, ядро крупное, с диффузным или маргинальным расположением хроматина. Выявляют многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и эндоплазматической сети, которые в нормальной клетке отмечаются крайне редко. Выражением атипизма клетки на ультра-

Рис. 10-4. Ультраструктурный атипизм опухолевой клетки: М — митохондрии; Я — ядро. Электронограмма, ×30 000

Рис. 10-5. Клетка-гибрид (рак легкого), признаки эндокринной клетки (секреторные гранулы — СГ) и пневмоцита II типа (осмиофильные мультиламеллярные тельца — МЛТ); Я — ядро. Электронограмма, ×12 500

структурном уровне являются клетки-гибриды (рис. 10-5). Среди атипичных недифференцированных клеток могут быть стволовые, полустволовые клетки и клетки-предшественники.

При электронно-микроскопическом исследовании выявляют не только ультраструктурный атипизм, но и специфическую дифференцировку опухолевых клеток, которая может быть высокой, умеренной и низкой.

При высокой степени дифференцировки в опухоли находят несколько дифференцированных типов опухолевых клеток (например, в раковой опухоли легкого пневмоциты I и II типа, реснитчатые или слизистые клетки). При умеренной степени дифференцировки обнаруживают один из типов опухолевых клеток или клетки-гибриды (например, в раковой опухоли легкого только пневмоциты или только слизистые клетки, иногда клетки-гибриды, имеющие ультраструктурные признаки одновременно как пневмоцита, так и слизистой клетки). При низкой степени дифференцировки в опухоли находят единичные ультраструктурные признаки дифференцировки, причем в немногих клетках.

Группа дифференцированных опухолевых клеток, выявляемых при электронно-микроскопическом исследовании, неоднородна и по степени выраженности специфических ультраструктурных признаков — признаков дифференцировки. Одни клетки опухоли ничем не отличаются от нормальных элементов того же типа, другие имеют лишь некоторые специфические признаки, позволяющие говорить о принадлежности опухолевой клетки к определенному типу.

Установление степени дифференцировки опухолевой клетки при элек- тронно-микроскопическом исследовании имеет значение для дифференциальной диагностики опухолей. Ультраструктурный анализ опухолевых

клеток свидетельствует о том, что в незрелой опухоли с высокой степенью злокачественности преобладают недифференцированные клетки типа стволовых, полустволовых и клеток-предшественников. Увеличение в опухоли содержания дифференцированных клеток, как и степени их дифференцировки, свидетельствует о нарастании зрелости опухоли и снижении степени ее злокачественности.

Биохимический атипизм опухолевой ткани выражается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных. Спектр биохимических характеристик каждой из опухолей неповторим и включает разные комбинации отклонений от нормы. Такая вариабельность злокачественной опухоли закономерна.

Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, т.е. цитохромоксидов, каталаз. Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой тоже преобладает анаэробный гликолиз.

Гистохимический атипизм отражает биохимические особенности опухоли — изменения обмена в опухолевой клетке белков и, в частности, их функциональных групп (сульфгидрильных и дисульфидных), накопление нуклеопротеидов, гликогена, липидов, гликозаминогликанов и изменения окислительно-восстановительных процессов. В клетках разных опухолей картина гистохимических изменений неоднородна, и каждая опухоль гисто-

ибиохимически неповторима. Для ряда опухолей выявлены специфические ферменты (ферменты-маркеры), определен так называмый ферментный профиль, характерный для определенного вида опухоли.

Так, в клетках рака предстательной железы обнаружена высокая активность кислой фосфатазы, эстеразы и неспецифической Х-экзонуклеазы — ферментов, свойственных эпителию этого органа в норме. В гепатоцеллюлярном раке выявляют аминопептидазу; в опухолях из экзокринной части поджелудочной железы сохранена высокая активность эстеразы. Количественное гистохимическое исследование показало, что однозначные в гистологическом отношении

ипо степени дифференцировки формы рака легкого, желудка и молочной железы отличаются друг от друга активностью ряда ферментов — оксидоредуктаз.

Антигенный атипизм опухоли проявляется в том, что она содержит ряд свойственных только ей антигенов.

•Антигены вирусных опухолей, которые детерминированы вирусным геномом ДНК- и РНК-содержащих вирусов, но принадлежат опухолевой клетке, — это ядерные мембранные антигены, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом.

•Антигены опухолей, вызванных канцерогенами, индивидуальны как в отношении носителей опухоли, так и ее характера.

•Изоантигены трансплантационного типа, которые обнаруживают в опухолях, индуцированных онкорнавирусами, — это лейкозы, рак молочной железы.

•Эмбриональные антигены — антигены опухоли, специфичные для эмбриональных стадий развития организма и отсутствующие в постнатальном периоде:

–α1-фетопротеин обнаруживают часто в клетках печеночно-клеточного рака и эмбрионального рака яичка;

–α2-фетопротеин выявляют у детей при нейробластоме и злокачественной лимфоме;

–карциноэмбриональный антиген определяют при раке кишечника или поджелудочной железы.

•Эмбриональные антигены выявляют не только в опухоли, но и в крови больных.

•Гетероорганные антигены — органоспецифические, не соответствующие органу, в котором развивается опухоль (например, появление специфического почечного антигена в карциноме печени или, напротив, печеночного антигена — в карциноме почек).

Помимо атипичных антигенов, опухолевые клетки содержат и типичные видоспецифические, органоспецифические, изоантигены и другие антигены.

В недифференцированной злокачественной опухоли происходит антигенное упрощение, которое, как и появление эмбриональных антигенов, отражает катаплазию опухолевой клетки. Выявление типичных и атипичных антигенов в опухоли иммуногистохимическими методами, в том числе с использованием моноклональных антител, служит дифференциальной диагностике и установлению гистогенеза опухоли.

Функциональные свойства опухолевой клетки, которые отражают тканевую и органную специфику, зависят от степени морфологической и биохимической (гистохимической) катаплазии. Более дифференцированные опухоли сохраняют функциональные особенности клеток исходной ткани. Например, опухоли, исходящие из клеток островков поджелудочной железы, выделяют инсулин; опухоли надпочечников, передней доли гипофиза — большое количество соответствующих гормонов и дают характерные клинические синдромы, позволяющие высказывать предположение об опухолевом поражении этих эндокринных желез. Опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и нередко окрашены в зеленый цвет. Малодифференцированные и недифференцированные клетки опухоли характеризуются функциональным атипизмом — потерей этими клетками способности выполнять функции исходной ткани (органа) или появлением новой функции, не свойственной клеткам этого типа.

Главные фенотипичные признаки опухолевой клетки злокачественного новообразования: опухолевая клетка в той или иной мере агрессивна (инфильтрирующий рост), некоммуникабельна (потеря межклеточных контактов, выход клеток из комплексов и т.д.), но не полностью автономна. Она может достигать различной, даже высокой степени дифференцировки, функционируя с разными, иногда минимальными отклонениями от нормы.

Рис. 10-6. Схематическое изображение инфильтрирующего (инвазивного) роста раковой опухоли: 1 — атипизм и полиморфизм клеток; 2 — инфильтрирующий рост; 3 — прорастание подлежащих тканей; 4 — атипичные митозы; 5 — врастание в лимфатические сосуды — лимфогенные метастазы; 6 — врастание в кровеносные сосуды — гематогенные метастазы; 7 — перифокальное воспаление

Доброкачественная, или зрелая, опухоль состоит из дифференцированных клеток, по которым почти всегда определяют, из какой ткани она растет. Это гомологичная опухоль. Для нее характерны тканевый атипизм, экспансивный и медленный рост. Опухоль обычно не оказывает общего влияния на организм, как правило, не дает метастазов. В связи с особенностью локализации (головной и спинной мозг) доброкачественная опухоль иногда опасна. Доброкачественная опухоль может малигнизироваться (от лат. malignum — злокачественный), т.е. озлокачествляться.

Злокачественная, или незрелая, опухоль состоит из малоили недифференцированных клеток, утрачивает сходство с тканью (органом), из которой исходит, и является гетерологичной опухолью. Для нее характерны клеточный атипизм, инфильтрирующий и быстрый рост. Выделяют высо- ко-, умеренно и низкодифференцированные опухоли — менее злокачественные, и недифференцированные — более злокачественные. Определение степени дифференцировки, а значит, и степени злокачественности опухоли имеет прогностическое значение.

Злокачественная опухоль дает метастазы, рецидивирует, оказывает не только местное, но и общее влияние на организм.

Процесс метастазирования следующий: опухолевые клетки попадают в кровеносные и лимфатические сосуды, образуют опухолевые эмболы, уно-

сятся током крови и лимфы от основного узла, задерживаются в капиллярах органов или в лимфатических узлах и там размножаются. Так возникают метастазы, или вторичные (дочерние) опухолевые узлы, в печени, легких, головном мозге, лимфатических узлах и других органах. Образование метастазов нельзя свести лишь к механической закупорке капилляров опухолевыми эмболами. В метастазировании имеют значение особенности клеток опухоли: наличие фенотипов клеток с высоким метастазированием и фенотипов неметастазирующих клеток. Для выбора опухолевыми клетками органа при метастазировании они используют рецепторную систему, которой при циркуляции распознают органоспецифическую аффинность кровеносного или лимфатического русла.

Метастазы могут быть гематогенными, лимфогенными, имплантационными, периневральными и смешанными. Для одних злокачественных опухолей (саркомы) характерны гематогенные метастазы, для других (рака) — лимфогенные. Имплантационные (контактные) метастазы — распространение клеток по серозным оболочкам, прилежащим к узлу опухоли. Периневральное метастазирование характерно для опухолей периферической нервной системы, при этом злокачественная опухоль распространяется по оболочкам нервов.

Часто метастазы имеют то же строение, что и основной узел опухоли. Клетки метастаза продуцируют те же секреты и инкреты, что и клетки основного узла опухоли. Однако клетки метастаза становятся более зрелыми или, напротив, приобретают большую степень катаплазии относительно первичного узла опухоли. В таких случаях по гистологической структуре метастаза установить природу и локализацию первичного узла опухоли трудно. В метастазах нередки вторичные изменения — некроз, кровоизлияние. Метастатические узлы, как правило, растут быстрее и нередко крупнее основного узла опухоли.

Время, необходимое для метастазирования, различно. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичного узла, в других — через несколько лет после его появления. Возможны поздние латентные, или дремлющие, метастазы, которые возникают через 7–10 лет после радикального удаления первичного узла опухоли. Такие метастазы особенно характерны для рака молочной железы.

Рецидив опухоли — появление ее на прежнем месте после удаления или лучевой терапии. Опухоль развивается из отдельных опухолевых клеток, оставшихся в области опухолевого поля. Рецидивы опухоли возникают и из ближайших лимфогенных метастазов, которые не были удалены во время операции.

Влияние опухоли на организм может быть местным и общим. Местное влияние зависит от ее характера: доброкачественная опухоль лишь сдавливает окружающие ткани и соседние органы, злокачественная — разрушает их, приводит к тяжелым последствиям. Общее влияние на организм характерно для злокачественных опухолей — нарушения обмена веществ, развитие кахексии (раковой кахексии). Опухоль влияет на состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови. Это способству-

ет развитию тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты, небактериальный тромбоэндокардит) и афибриногенемии. При гормонально-активных опухолях возникают эндокринопатии: синдром Иценко−Кушинга — при опухоли передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях легкого, гиперкальциемия и остеопароз — при аденомах паращитовидных желез и раке легкого. При опухолях существует много иммунопатологических процессов, формируется клеточный и гуморальный противоопухолевый иммунитет. Его осуществляют цитотоксические Т-лимфоциты, способные распознавать опухолевые антигены; NK-клетки, разрушающие клетки опухоли, макрофаги, осуществляющие неспецифическое (выделением ФНО-α и др.) и специфическое иммунное повреждение опухолевых клеток присоединением к FC-фрагментам противоопухолевых антител; активацией Т-лимфоцитов, выделяющих γ-ИФ и другие цитокины.

Опухоли с местно-деструирующим ростом занимают промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными. Они имеют признаки инфильтрирующего роста, но не метастазируют.

МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Морфогенез опухолей разделяют на стадии предопухолевых изменений и формирования и роста опухоли.

Предопухолевые изменения в подавляющем большинстве случаев предшествуют развитию опухоли, однако существует возможность развития злокачественной опухоли de novo, «с места в карьер», без предшествующих предопухолевых изменений.

Выявление предопухолевых изменений чрезвычайно важно, поскольку оно позволяет выделять группы повышенного риска опухолей различной локализации, предупреждать возникновение опухоли и осуществлять раннюю ее диагностику.

Среди предопухолевых изменений морфологи выделяют фоновые изменения, проявляющиеся дистрофией, атрофией, склерозом, гиперплазией, метаплазией и дисплазией. Очаги гиперплазии, метаплазии и дисплазии — собственно предопухолевые очаги. Наибольшее значение среди них придают дисплазии.

Предраковые состояния делят на облигатный и факультативный предрак. Облигатный предрак почти всегда завершается развитием рака, часто связан с наследственным предрасположением — врожденный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма, нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), нейробластома сетчатки. Факультативный предрак — гипер- и диспластические процессы и некоторые дисэмбриоплазии. Выделяют латентный период рака — период существования предрака до развития рака. Для опухолей разной локализации он различен и исчисляется иногда многими годами (до 30–40 лет). Понятие «латентный период рака» приложимо лишь к облигатному предраку.

Формирование опухоли, или переход предопухолевых изменений в опухоль, изучено недостаточно. На основании экспериментальных данных можно предположить схему развития опухоли:

–нарушение регенерации;

–предопухолевые изменения — гиперплазия и дисплазия;

–возникающая стадийно малигнизация пролиферирующих клеток;

–образование опухолевого зачатка;

–прогрессия опухоли.

Эта схема близка таковой Л.М. Шабада (1979), который одним из первых предположил роль мутаций соматических клеток в происхождении злокачественных опухолей.

Согласно теории В. Уиллиса (1953), в органе возникают множественные точки роста — очаговые пролифераты, которые составляют опухолевое поле. Причем опухолевая трансформация (малигнизация) очаговых пролифератов происходит последовательно из центра к периферии до слияния очагов малигнизации в один опухолевый узел, однако возможен и первичномножественный рост. Теория В. Уиллиса предусматривает существование в период формирования опухоли ее аппозиционного роста, т.е. трансформацию неопухолевых клеток в опухолевые и их пролиферацию. После того как опухолевое поле истрачено, опухоль растет сама из себя. Эта теория дискуссионна.

В формировании опухоли несомненна роль нарушения взаимоотношений эпителия и соединительной ткани. В.Г. Гаршин (1939) показал, что рост эпителия определяется структурно-функциональным состоянием подлежащей соединительной ткани. В норме эпителий никогда не врастает в зрелую соединительную ткань, а только стелется по ней. Врастание эпителия в подлежащую ткань наблюдают в случае разобщения в системе «эпителий—соединительная ткань».

ГИСТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Гистогенез опухоли — ее тканевое происхождение.

Выяснение гистогенеза опухоли имеет большое практическое значение не только для точной морфологической диагностики опухоли, но и для выбора обоснованного лечения. Опухоли разного тканевого происхождения проявляют неодинаковую чувствительность к лучевой терапии и химическим препаратам.

Гистогенез опухоли и ее гистологическая структура — понятия неоднозначные. По гистологической структуре опухоль может приближаться к той или иной ткани, хотя гистогенетически с этой тканью не связана. Это объясняется возможностью крайней изменчивости структуры клетки в онкогенезе, отражающей морфологическую катаплазию.

Гистогенез опухоли устанавливают путем морфологического изучения строения и сравнением клеток опухоли с разными этапами онтогенетического развития клеток органа или ткани. В опухолях, построенных из дифференцированных клеток, гистогенез устанавливают сравнительно легко,

так как сохраняется сходство опухолевых клеток с клетками ткани или органа. В опухолях из недифференцированных клеток, потерявших сходство с клетками исходной ткани и органа, установить гистогенез очень трудно, а иногда невозможно. Существуют опухоли неустановленного гистогенеза, хотя их количество уменьшается благодаря использованию новых методов исследования. На основании электронно-микроскопических данных и исследований культуры тканей показано, что клетки организма при опухолевом превращении не утрачивают сложившихся в фило- и онтогенезе специфических свойств.

Обычно опухоль возникает в участках тканей и органов, где в ходе регенерации наиболее интенсивно идет размножение клеток, — пролиферативных центрах роста. Здесь встречаются менее дифференцированные клетки — камбиальные элементы: стволовые, полустволовые клетки, бласты, клетки-предшественники — и часто появляются условия для развития клеточной дисплазии с последующей трансформацией в опухоль. Такие центры наблюдают в периваскулярной ткани, базальной зоне многослойного плоского эпителия, криптах слизистых оболочек. Источники возникновения опухоли — участки метаплазии эпителия. Иногда опухоль возникает из отщепившихся в эмбриогенезе тканевых зачатков, тканевой дистопии.

В зависимости от происхождения из дериватов различных зародышевых листков опухоли разделяют на эндо-, экто- и мезодермальные. Опухоли, состоящие из дериватов двух или трех зародышевых листков, — смешанные опухоли, относятся к группе тератом и тератобластом (от греч. teratos — чудовище). При возникновении опухоли сохраняется закон специфической производительности тканей: эпителиальная опухоль развивается только из эпителия, мышечная — из гладких или поперечнополосатых мышц, нервная — из различных клеток нервной системы, костная — из костной ткани и т.д.

ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ

В 1969 г. Л. Фулдс на основании данных экспериментальной онкологии создал теорию прогрессии опухолей. Согласно этой теории, опухоль рассматривают как образование, непрерывно прогрессирующее через качественно отличные стадии, наследуемые изменения необратимого характера одного или нескольких отчетливо проявляющихся признаков. Приобретение опухолевых свойств происходит стадийно, в результате замены одной популяции клеток другой отбором клеточных клонов или мутации опухолевых клеток. Так создается основа для большей автономности клеток и максимальной приспособленности их к среде.

По теории прогрессии опухолей сроки прохождения стадий, отдельные свойства, характеризующие злокачественную опухоль, могут значительно варьировать, появляться независимо друг от друга и создавать разные комбинации признаков — это независимая прогрессия различных признаков опухоли. Опухоли одного и того же типа не достигают конечного результа-