3. Зміст навчального матеріалу.

Внутрішньоутробні інфекції (ВУІ) - група інфекційно-запальних захворювань плоду та дітей раннього віку, які викликаються різними збудниками, але характеризуються подібними епідеміологічними параметрами і нерідко мають однотипні клінічні прояви. Вроджені інфекції розвиваються внаслідок внутрішньоутробного (анте- та/або інтранатального) інфікування плода. При цьому в переважній більшості випадків джерелом інфекції для плоду є мати. Проте використання інвазивних методів спостереження за жінками в період вагітності (амніоцентез, пунктування судин пуповини тощо) і внутрішньоматкове введення (через судини пуповини) препаратів крові плоду (еритроцитарна маса, плазма, імуноглобуліни) можуть привести до ятрогенного інфікування плода. Справжня частота вроджених інфекцій до теперішнього часу не встановлена, але, за даними ряду авторів, поширеність даної патології в людській популяції може досягати 10%. ВУІ відносяться до важких захворювань і багато в чому визначають рівень малюкової смертності. При цьому актуальність проблеми ВУІ обумовлена ​​не тільки суттєвими пери-і постнатальними втратами, а й тим, що у дітей, які перенесли важкі форми вродженої інфекції, дуже часто розвиваються серйозні порушення здоров'я, що нерідко призводять до інвалідизації та зниження якості життя в цілому. Беручи до уваги широке поширення і серйозність прогнозу, можна зробити висновок, що розробка високоточних методів ранньої діагностики, ефективного лікування та дієвої профілактики вроджених інфекцій є однією з першочергових задач сучасної педіатрії [1, 2, 8, 10-14, 18].

Епідеміологія, етіологія, патогенез. Основним джерелом інфекції при ВУІ, як вже було зазначено, є мати дитини, від якої збудник в анте- та/або інтранатальний період проникає в організм плода (вертикальний механізм передачі). При цьому вертикальна передача інфекції може бути здійснена висхідним, трансплацентарним і трансоваріальним шляхами в антенатальний період, а також контактним і аспіраційним безпосередньо під час пологів [1, 10, 18]. Антенатальне інфікування більшою мірою характерне для агентів вірусної природи (віруси цитомегалії (ЦМВ), краснухи, Коксакі та ін.) і внутрішньоклітинних збудників (токсоплазма, рідше - представники сімейства мікоплазм). Інтранатальна контамінація більш характерна для агентів бактеріальної природи. При цьому спектр потенційних збудників індивідуальний і залежить від особливостей мікробного пейзажу слизових оболонок пологових шляхів матері. Найбільш часто в цей період плід інфікується такими мікроорганізмами, як стрептококи (групи В), ентеробактерії, а також віруси простого герпесу (ВПГ) типів 1 і 2, мікоплазми, уреаплазми, хламідії та ін. [1, 10, 11, 18]. До недавнього часу вважалося, що найбільш частими збудниками ВУІ є віруси ЦМВ, ВПГ типів 1 і 2 та токсоплазми (Toxoplasma gondii). Проте результати досліджень, проведених в останнє десятиліття, багато в чому змінили наші уявлення як про етіологічну структуру ВУІ, так і про частоту внутрішньоутробного інфікування в цілому. Так, показано, що поширеність внутрішньоутробного інфікування серед новонароджених дітей значно вище, ніж вважалося раніше, і в ряді випадків може перевищувати 10%. При цьому встановлено, що етіологія внутрішньоутробного інфікування представлена ​​більш широким спектром мікроорганізмів, серед яких, крім традиційних збудників, певну роль грають ентеровіруси, хламідії (Chlamydia trachomatis), деякі представники сімейства Mycoplasmatacae (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis), а також віруси грипу і цілий ряд інших інфекційних агентів.

Слід особливо відзначити, що потенційна загроза внутрішньоутробної трансмісії інфекційних агентів від матері до її майбутній дитині істотно зростає в тих випадках, коли жінка має обтяжений соматичний, акушерсько-гінекологічний та інфекційний анамнез. При цьому чинниками ризику внутрішньоутробного інфікування є: запальні захворювання урогенітального тракту у матері, несприятливий перебіг вагітності (важкі гестози, загроза переривання, патологічний стан матково-плацентарного бар'єру, інфекційні захворювання).

Однак внутрішньоутробне інфікування не завжди призводить до розвитку маніфестних форм захворювання і багато в чому залежить від особливостей стану плода та новонародженого. Так, ризик реалізації вродженої інфекції значно зростає [1, 3, 5, 8, 10, 18]:

• при недоношеності; • затримці пренатального розвитку; • перинатальному ураженні ЦНС; • патологічному перебігу інтра- та/або раннього неонатального періоду.

Крім цього, прогноз внутрішньоутробної трансмісії залежить від терміну гестації, в якому відбулося інфікування, особливостей збудника (патогенних та імуногенних його властивостей), типу материнської інфекції (первинна або вторинна), функціонального стану імунної системи матері, цілісності матково-плацентарного бар'єру і ін.

Характер ушкоджень ембріона і плода, ступінь вираженості запальних змін, а також особливості клінічної симптоматики при вроджених інфекціях залежать від цілого ряду чинників: властивостей збудника, масивності інфікування, зрілості плода, стану його захисних систем, особливостей імунітету матері та ін. При цьому визначальними факторами вважають термін гестаційного періоду, в якому відбулося інфікування, і характер інфекційного процесу у матері (первинна інфекція або реактивація латентної інфекції). Інфекція називається первинною у тому випадку, якщо організм інфікується даними збудником вперше, тобто розвиток інфекційного процесу відбувається у раніше серонегативного пацієнта. Якщо ж інфекційний процес розвивається в результаті активізації збудника, який перебував до цього у організмі в латентному стані (реактивація), або через повторного інфікування (реінфекція), то таку інфекцію класифікують як вторинну.

Встановлено, що найбільш часто інфікування плода та розвитку тяжких варіантів ВУІ відзначаються в тих випадках, коли під час вагітності жінка переносить первинну інфекцію.

У випадках, коли інфікування відбувається в ембріональний період, частіше відзначаються мимовільні викидні або виникають важкі, несумісні з життям вади розвитку. Проникнення збудника в організм плода в ранній фетальний період може приводити до розвитку інфекційно-запального процесу, що характеризується переважанням альтеративного компонента з формуванням в пошкоджених органах фіброзно-склеротичних деформацій. Інфікування плода в пізній фетальний період може супроводжуватися запальним ушкодженням як окремих органів і систем (гепатит, кардит, менінгіт чи менінгоенцефаліт; хоріоретиніт, ураження кровотворних органів з розвитком тромбоцитопенії, анемії та ін.), так і генералізованим ураженням. В цілому при антенатальному інфікуванні клінічні симптоми захворювання, як правило, проявляються вже при народженні.

В той же час при інтранатальному зараженні терміни реалізації інфекційно-запального процесу можуть істотно відсуватися, в результаті чого клінічна маніфестація ВУІ може дебютувати не тільки в перші тижні життя, але навіть і в постнеонатальний період [1, 10, 18].

Класифікація та клінічні прояви. Враховуючи той факт, що ефективне лікування інфекцій, у тому числі і внутрішньоутробних, можливо тільки за умови адекватної етіотропної терапії, на практиці найбільш прийнятною слід вважати класифікацію, побудовану за етіологічним принципом. Даний підхід знайшов відображення в «Міжнародній статистичній класифікації хвороб і проблем, пов'язаних зі здоров'ям» 10-го перегляду (МКХ-10). Відповідно до МКХ-10, вроджені інфекції представлені в класі XVI «Окремі стани, що виникають у перинатальному періоді» у блоках Р35-Р39 «Інфекційні хвороби, специфічні для перинатального періоду». При цьому в таких рубриках, як Р36 (Бактеріальний сепсис новонародженого), P38 (Омфаліт новонародженого з невеликою кровотечею або без нього), Р39 (Інші інфекційні хвороби, специфічні для перинатального періоду), серед представлених нозологічних форм вроджені варіанти інфекції виділяють в тих випадках, якщо захворювання маніфестує протягом перших 3 діб життя. Слід звернути також увагу на наявність розділів, що вказують на можливість постановки діагнозу неуточнений вірусної (Р35.9), бактеріальної (Р36.9) і паразитарної (Р37.9) ВУІ.

Інфекційні хвороби, специфічні для перинатального періоду (Р35 - Р39)

• P35 Вроджені вірусні хвороби

P35.0 Синдром вродженої краснухи.

P35.1 Вроджена цитомегаловірусна інфекція.

P35.2 Вроджена інфекція, викликана вірусом простого герпесу [Herpes simplex].

P35.3 Природжений вірусний гепатит.

P35.8 Інші вроджені вірусні інфекції.

P35.9 Вроджена вірусна хвороба неуточнена.

• P36 Бактеріальний сепсис новонародженого.

P36.0 Сепсис новонародженого, зумовлений стрептококом групи В.

P36.1 Сепсис новонародженого, зумовлений іншими та неуточненими стрептококами.

P36.2 Сепсис новонародженого, зумовлений золотистим стафілококом [Staphylococcus aureus].

P36.3 Сепсис новонародженого, зумовлений іншими та неуточненими стафілококами.

P36.4 Сепсис новонародженого, зумовлений кишковою паличкою [Escherichia coli].

P36.5 Сепсис новонародженого, зумовлений анаеробними мікроорганізмами.

P36.8 Сепсис новонародженого, зумовлений іншими бактеріальними агентами.

P36.9 Бактеріальний сепсис новонародженого неуточнений.

• P37 Інші вроджені інфекційні та паразитарні хвороби

P37.0 Природжений туберкульоз.

P37.1 Природжений токсоплазмоз.

P37.2 Неонатальний (дисемінований) лістеріоз.

P37.3 Вроджена малярія, викликана Plasmodium falciparum.

P37.4 Інша вроджена малярія.

P37.5 Кандидоз новонародженого.

P37.8 Інші уточнені вроджені інфекційні та паразитарні хвороби.

P37.9 Вроджена інфекційна чи паразитарна хвороба неуточнена.

• P38 Омфаліт новонародженого з невеликою кровотечею або без нього

• P39 Інші інфекційні хвороби, специфічні для перинатального періоду

P39.0 Неонатальний інфекційний мастит.

P39.1 Кон'юнктивіт і дакріоцистит у новонародженого.

P39.2 Внутріамніотична інфекція плода, не класифікована в інших рубриках.

P39.3 Неонатальна інфекція сечових шляхів.

P39.4 Неонатальна інфекція шкірних покривів.

P39.8 Інша уточнена інфекція, специфічна для перинатального періоду.

P39.9 Інфекція, специфічна для перинатального періоду, неуточнена.

Встановлено, що в переважній більшості випадків ВУІ різної етіології у новонароджених дітей мають подібні клінічні прояви. Найбільш типовими симптомами ВУІ, що виявляються в ранньому неонатальному періоді, є затримка внутрішньоутробного розвитку, гепатоспленомегалія, жовтяниця, екзантеми, дихальні розлади, серцево-судинна недостатність і важкі неврологічні порушення, тромбоцитопенія. При цьому спроби верифікації етіології вродженої інфекції тільки на підставі клінічних симптомів, як правило, рідко бувають вдалими [10, 14, 18]. Враховуючи низьку специфічність клінічних проявів вроджених інфекцій, в англомовній літературі для позначення ВУІ невстановленої етіології використовується термін «TORCH-синдром», котрий містить перші літери латинських назв найбільш часто верифікованих вроджених інфекцій: T позначає токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R - краснуху (Rubella), С - цитомегалію (Cytomegalia), Н - герпес (Herpes) і О - інші інфекції (Оther), тобто ті, які також можуть передаватися вертикально і призводять до розвитку внутрішньоутробних інфекційно-запальних процесів (сифіліс, лістеріоз, вірусні гепатити, хламідіоз , ВІЛ-інфекція, мікоплазмоз тощо) [1, 10, 14, 18].

Лабораторна діагностика. Відсутність специфічних симптомів і однотипність клінічних проявів вроджених інфекцій обґрунтовують необхідність своєчасного використання спеціальних лабораторних методів, спрямованих на достовірну верифікацію етіології ВУІ. При цьому обстеження новонароджених і дітей перших місяців має обов'язково включати методи, спрямовані як на безпосереднє виявлення збудника захворювання, його генома або антигенів («прямі»), так і на виявлення маркерів специфічної імунної відповіді («непрямі» методи діагностики). До прямих методів діагностики відносяться класичні мікробіологічні методики (вірусологічний, бактеріологічний), а також сучасні - молекулярно-біологічні (полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР), ДНК-гібридизація) і імунофлюоресценція. За допомогою непрямих методів діагностики проводять виявлення в сироватці крові дитини специфічних антитіл до антигенів збудника. В останні роки для цього найбільш широко використовують імуноферментний аналіз (ІФА). Для того щоб отримати достовірні результати серологічного обстеження новонароджених та дітей першого місяця життя і адекватно трактувати ці дані, необхідно дотримуватися певних правил.

• Серологічне обстеження має проводитися до введення препаратів крові (плазми, імуноглобулінів та ін.)

• Серологічне обстеження новонароджених і дітей перших місяців життя має проводитися з одночасним серологічним обстеженням матерів (для уточнення походження: "материнські" або "власні").

• Серологічне обстеження має проводитися методом "парних сироваток" з інтервалом в 2-3 тижні. При цьому дослідження необхідно виконувати з використанням однієї і тієї ж методики в одній і тій же лабораторії. Слід особливо відзначити, що в тих випадках, коли після первинного серологічного обстеження дитині вводилися препарати крові (імуноглобулін, плазма та ін), дослідження "парних сироваток" не проводять.

• Оцінка результатів серологічних досліджень повинна проводитися з урахуванням можливих особливостей характеру та фази імунної відповіді.

Особливо слід підкреслити, що сероконверсія (поява специфічних антитіл у раніше серонегативного пацієнта або наростання титрів антитіл в динаміці) з'являється пізніше дебюту клінічних проявів інфекції.

Таким чином, при наявності клініко-анамнестичних даних, що вказують на ймовірність ВУІ у новонародженої дитини, верифікацію захворювання необхідно проводити з використанням комплексу прямих і непрямих методів дослідження. При цьому ідентифікація збудника може бути проведена будь-яким з доступних методів. В останні роки для детекції збудника все частіше використовується ПЛР. Матеріалом при цьому може служити будь-біологічне середовище організму (пуповинна кров, слина, сеча, змиви трахеї, ротоглотки, мазки з кон'юнктиви, з уретри і т. д.). Однак у тих випадках, коли етіологія захворювання пов'язана з вірусними агентами, критерієм активного періоду ВУІ вважається виявлення збудника в крові або лікворі (якщо має місце ураження ЦНС). У тих випадках, коли геном вірусу виявляється в клітинах інших біологічних середовищ однозначно визначити період захворювання дуже важко. У даному випадку необхідна паралельна оцінка характеру специфічної імунної відповіді. При цьому для уточнення активності інфекційного процесу показано проведення серологічного дослідження методом ІФА з кількісним визначенням специфічних антитіл класів IgМ, IgG і оцінкою рівня їх авідності. Авідність - поняття, що характеризує швидкість і міцність зв'язування антигену з антитілом. Авідність є непрямою ознакою функціональної активності антитіл. У гострий період розвитку інфекції спочатку утворюються специфічні IgМ-антитіла, а трохи пізніше - специфічні низькоавідні IgG-антитіла. Таким чином, їх можна вважати маркером активного періоду захворювання. У міру стихання гостроти процесу авідність IgG-антитіл наростає, утворюються високоавідні імуноглобуліни, які практично повністю замінюють синтез IgM. Таким чином, серологічними маркерами гострої фази інфекційного процесу є IgM і низькоавідних IgG.

Виявлення специфічних IgM у пуповинній крові, а також у крові дитини перших тижнів життя, є одним з важливих критеріїв діагностики ВУІ. Підтвердженням активного періоду вродженої інфекції служить також виявлення низькоавідних специфічних антитіл IgG з наростанням їх титрів в динаміці. Слід підкреслити, що повторне серологічне дослідження повинне здійснюватися через 2-3 тижнів («парні сироватки»). При цьому обов'язково проводиться співставлення з результатами проведеного паралельно серологічного обстеження матері.

Особливо слід відзначити, що ізольоване виявлення антитіл класу IgG в сироватці крові новонародженого без уточнення індексу авідності і без порівняння з материнськими титрами не дозволяє однозначно трактувати отримані дані, тому що антитіла можуть мати материнське походження (надходження в організм плода за рахунок трансплацентарного їх перенесення). Тільки при динамічному (з інтервалом в 14-21 день) порівнянні рівнів специфічних IgG-антитіл новонародженої дитини і матері можна судити про їх природу. Якщо титри специфічних IgG-антитіл у дитини при народженні рівні материнським, а при повторному обстеженні відзначається їх зниження, то висока ймовірність, що вони мають материнське походження.

Сукупність результатів прямих і непрямих методів дослідження дозволяє встановити етіологію захворювання, а також визначити його гостроту і стадію. В якості основного способу етіологічної верифікації інфекційного захворювання в даний час використовується молекулярно-біологічний метод - ПЛР. Численні дослідження підтвердили достовірність результатів ПЛР при пошуку збудників ВУІ. Можливості, закладені в методі ПЛР, дозволяють домагатися максимальної специфічності аналізу. Йдеться про відсутність перехресних реакцій з подібними мікроорганізмами, а також про здатність виявляти типові нуклеотидні послідовності конкретного інфекційного агента в присутності інших мікроорганізмів. Перевагами методу ПЛР є можливість раннього виявлення збудника в організмі пацієнта ще до початку формування імунної відповіді, а також можливість детекції інфекційних агентів при латентних формах інфекційного процесу. Ці переваги методу ПЛР перед непрямими способами діагностики інфекційного процесу (ІФА) особливо очевидні у новонароджених дітей, що пов'язано зі специфікою їхньої імунної системи. При цьому найбільш значимими є наявність в сироватці крові новонароджених материнських антитіл, переданих трансплацентарно, імунологічна толерантність і транзиторна незрілість імунітету. Останнє особливо характерно для недоношених дітей, у яких виражена незрілість імунітету обумовлює неадекватність імунного реагування. Крім того, внутрішньоутробне інфікування плода може створювати передумови для розвитку імунологічної толерантності до цього збудника з формуванням тривалої його персистенції і реактивації в постнатальному періоді. Деякі автори вказують також на здатність збудників TORCH-групи пригнічувати імунну відповідь [19].

Серед найбільш добре вивчених ВУІ можна виділити такі захворювання, як краснуха, цитомегаловірусна інфекція (ЦМВІ), герпес-інфекція та токсоплазмоз.

Синдром вродженої краснухи

Вірус краснухи відноситься до родини Togaviridae, роду Rubivirus. Геном вірусу представлений однонитковим РНК. Вірус краснухи належить до факультативних збудників повільних вірусних інфекцій. Вроджена краснуха - це повільна вірусна інфекція, що розвивається в результаті трансплацентарного зараження плода [1, 8, 9, 18]. Рубеолярная інфекція, перенесена жінкою в перші місяці вагітності, особливо до 14- 16-й тижня гестації, призводить до викиднів, важких уражень плода, мертвонародження, недоношеності і різних порушень здоров'я в постнатальний період. У дітей, народжених живими, нерідко виявляються важкі вади розвитку та ембріофетопатіі, що призводять до несприятливого результату вже в неонатальний період. Так, Л. Л. Нісевіч (2000) зазначає, що антигени вірусу краснухи виявляються у 63% плодів та померлих новонароджених дітей з ознаками ембріофетопатіі [9]. При цьому встановлено, що найбільш поширеними клінічними ознаками маніфестних форм вродженої краснухи у новонароджених є: вроджена вада серця (у 75%), недоношеність та / або пренатальна гіпотрофія (у 62-66%), гепатоспленомегалія (у 59-66%), тромбоцитопенічна пурпура (у 58%) і ураження органів зору (у 50-59%). Слід особливо відзначити, що при маніфестних формах захворювання високий рівень несприятливого результату зберігається і в постнеонатальний періоді. Так, загальна летальність серед цих пацієнтів протягом перших 18 місяців життя досягає 13% [9].

Маніфестний перебіг вродженої краснухи в неонатальний період має місце тільки у 15-25% дітей з внутрішньоутробним інфікуванням. При цьому наявність у дитини вроджених вад серця, аномалій органів зору (катаракта, рідше мікроофтальмія, глаукома) та порушень слуху, описаних як тріада Грегга, дозволяють з високою часткою ймовірності припустити, що причиною даних уражень є природжена рубеолярная інфекція. Однак слід звернути увагу на те, що класична тріада Грегга зустрічається вкрай рідко. У більшості випадків має місце розвиток інших - неспецифічних клінічних проявів TORCH-синдрому (затримка внутрішньоутробного росту і розвитку, гепатоспленомегалія, тромбоцитопенія, жовтяниця та ін.) Верифікація етіології вродженої інфекції при цьому можлива тільки на підставі результатів лабораторного обстеження (вірусологічні, імунологічні, молекулярно-біологічні методи).

Ще важче завдання - діагностика субклінічних форм вродженої краснухи. Слід зазначити, що даний варіант перебігу вродженої рубеолярной інфекції відзначається у переважної більшості дітей (75-85%).

У новонароджених при цьому відсутня симптоматика TORCH-синдрому, а різні порушення здоров'я виявляються лише на подальших етапах постнатального розвитку. Проспективне спостереження за даним контингентом дітей дозволяє в наступні місяці та роки життя виявити серйозні ураження різних органів і систем в 70-90% випадків. Препарати для специфічного лікування краснухи не розроблені.

Першочерговим завданням профілактики є захист жінок дітородного віку. При цьому краснуха є однією з небагатьох перинатальних інфекцій, які можна попередити за допомогою планової вакцинації. Вагітні жінки, особливо в ранні терміни вагітності, повинні уникати контактів з хворими на краснуху, а також з дітьми першого року життя, у яких при народженні були ознаки вродженої рубеолярної інфекції.

Вроджена цитомегаловірусна інфекція

Збудник Cytomegalovirus hominis - ДНК-вірус сімейства Herpesviridae, підродини Betaherpesviridae. Відповідно до класифікації, запропонованої Міжнародним комітетом з таксономії вірусів (1995), ЦМВ відноситься до групи «Human Herpesvirus-5». Частота вродженої ЦМВІ коливається від 0,21 до 3,0% залежно від типу досліджуваної популяції.

При внутрішньоутробному інфікуванні ЦМВ, що відбувається на ранніх термінах вагітності, можливі тератогенні ефекти дії вірусу з розвитком дис-і гіпоплазії органів плоду. Однак слід зазначити, що порівняно з іншими вірусами (ентеровіруси, вірус краснухи та ін.) ЦМВ характеризується менш вираженим тератогенним ефектом. Вроджена ЦМВІ протікати може в клінічній і субклінічній формах [1-3, 6, 16, 19-22]. Симптоматичні форми ЦМВІ спостерігаються рідко і не перевищують 10% від загального числа всіх випадків внутрішньоутробного інфікування ЦМВ. Маніфестні форми внутрішньоутробної ЦМВІ характеризуються вираженою симптоматикою і важким перебігом. При цьому найбільш часто відзначаються жовтяниця, гепатоспленомегалія, ураження нервової системи, геморагічний синдром, тромбоцитопенія [6, 19, 22]. Важкі варіанти маніфестних форм вродженої ЦМВІ характеризуються високим рівнем летальності (більше 30%) [1, 18]. В дітей, що вижили, часто спостерігаються серйозні порушення здоров'я у вигляді грубої затримки психічного розвитку, нейросенсорна приглухуватість, хоріоретиніти і т. д. Факторами, які зумовлюють несприятливий психоневрологічний прогноз, є наявність мікроцефалії, хориоретиніту, внутрішньочерепних кальцифікатів, гідроцефалії. Встановлено, що важкі форми ЦМВІ розвиваються, як правило, в тих випадках, коли мати під час вагітності перенесла первинну інфекцію. Значно рідше внутріутробне інфікування відбувається, якщо мати під час вагітності переносить рекурентну ЦМВІ. Відзначено, що діти з безсимптомною формою внутрішньоутробної ЦМВІ також можуть мати порушення здоров'я. Так, наприклад, K. W. Fowler і співавтори (1999) у 15% дітей з безсимптомними варіантами внутрішньоутробної ЦМВІ виявляли нейросенсорну приглухуватість [16].

Лікування вродженої ЦМВІ складається з етіотропної і синдромальної терапії. Показанням до проведення етіотропної терапії вродженої ЦМВІ є активний період клінічно манифестної форми захворювання. Критеріями активності ЦМВ-інфекційного процесу є лабораторні маркери активної реплікації вірусу (віремія, ДНКемія, АГемія). Серологічні маркери активності ЦМВІ (сероконверсія, анти-ЦМВ-IgM і / або наростання в динаміці концентрації низькоавідних анти-ЦМВ-IgG) менш надійні [6, 10]. Це пов'язано з тим, що результати серологічного обстеження нерідко виявляються як псевдопозитивними (наприклад, анти-ЦМВ-IgG, виявлені у дитини, можуть бути материнськими, переданими трансплацентарно тощо), так і помилково негативні (наприклад, відсутність у сироватці крові дитини специфічних антитіл до ЦМВ за рахунок імунологічної толерантність або через низьку концентрацію антитіл до ЦМВ (за межею чутливості тест-систем) в початковий період імунної відповіді та ін.)

Препаратом вибору для етіотропного лікування природженої ЦМВІ є цитотект. Цитотект - специфічний гіперімунний антицитомегаловірусний імуноглобулін для внутрішньовенного введення. Терапевтична ефективність цитотекту обумовлена ​​активною нейтралізацією вірусу цитомегалії специфічними анти-ЦМВ-антитілами класу IgG, що містяться в препараті, а також активацією процесів антитілозалежної цитотоксичності.

Цитотект випускається у вигляді 10% розчину, готового до застосування. Новонародженим цитотект вводиться внутрішньовенно за допомогою перфузійного насоса зі швидкістю не більше 5-7 мл/год. При маніфестних формах ЦМВІ цитотект призначається: по 2 мл / кг/добу з введенням через 1 день, на курс - 3-5 введень або по 4 мл/кг/добу - введення через кожні 3 дні - в 1-й день терапії, на 5-й і 9-й день терапії. Надалі добова доза знижується до 2 мл/кг/добу, і залежно від клінічної симптоматики та активності інфекційного процесу цитотект вводиться ще 1-3 рази з тим же інтервалом.

Крім того, в якості противірусної і імуномодулюючої терапії використовують рекомбінантний інтерферон альфа-2b (віферон та ін.) Віферон випускається у вигляді ректальних супозиторіїв, що містять 150 000 МО інтерферон альфа-2b (віферон-1) або 500 000 МО інтерферон альфа-2b (віферон-2). Спосіб застосування: ректально. Режим дозування: по 1 свічці 2 рази на добу - щодня, протягом 7-10 днів з наступним введенням по 1 свічці 2 рази на добу через 1 день протягом 2-3 тижнів.

Через високу токсичність анти-ЦМВ-препаратів (ганцикловір, фоскарнет натрій) вони не застосовуються для лікування неонатальної ЦМВІ. Питання необхідності етіотропного лікування новонароджених з безсимптомним перебігом вродженої ЦМВІ остаточно не вирішене. Доцільність призначення при цьому різних імуномодуляторів також визнається не усіма.

Профілактика вродженої ЦМВІ базується на виявленні серонегативного прошарку серед жінок дітородного віку. Профілактичні заходи включають обмеження контакту серонегативних вагітних жінок з потенційними джерелами ЦМВІ. Так як найбільш високий рівень захворюваності ЦМВІ відзначається у дітей раннього та дошкільного віку, таких жінок не допускають до роботи з дітьми (в дитячих садах, школах, лікарнях та ін.) До догляду за дітьми з вродженою ЦМВІ серонегативні вагітні також не повинні допускатися через високий ризик їх інфікування.

Ефективних способів активної специфічної імунопрофілактики ЦМВІ до теперішнього часу не розроблено.

Вроджена і неонатальна герпетична інфекція

Терміни «вроджений» і «неонатальний» герпес вживаються тільки стосовно захворювань, викликаним ВПГ типів 1 і 2, хоча в даний час доведено можливість вертикальної трансмісії та інших представників сімейства Herpesviridae (типи 4 і 6) [3, 15, 17]. Внутрішньоутробний і неонатальний герпес частіше викликається ВПГ типу 2 (75% всіх випадків), хоча обидва типи збудника можуть призводити до формування схожої патології плода та новонародженого.

Частота неонатального герпесу суттєво відрізняється в різних регіонах і в залежності від досліджуваної популяції становить від 1,65 до 50 випадків на 100 000 населення. Незважаючи на невисоку поширеність неонатального герпесу, він представляє серйозну проблему в зв'язку з підвищеним ризиком розвитку несприятливих наслідків. Встановлено, що серйозні неврологічні ускладнення при цьому можуть виникати надалі навіть при призначенні противірусної терапії. Так само як і у випадку ЦМВІ, неонатальна ВПГ-інфекція частіше зустрічається у дітей, матері яких перенесли первинну інфекцію під час вагітності. У тих випадках, коли жінка під час вагітності переносить рекурентну герпес-інфекцію ризик антенатального інфікування значно нижче. Рівень внутрішньоутробного інфікування при первинному генітальному герпесі у матері в період гестації становить від 30 до 80%, тоді як при рецидивуючому - не більше 3-5%. У той же час встановлено, що в тих випадках, коли рецидив генітального герпесу відзначається в кінці вагітності, а пологи відбуваються природним шляхом, ризик інтранатального інфікування досягає 50%. Особливо слід підкреслити, що навіть наявність специфічних антитіл при цьому не запобігає розвитку важких форм захворювання. Так, у 60-80% інфікованих новонароджених при цьому розвивається герпетичний енцефаліт. Серед факторів ризику розвитку герпетичної інфекції у новонародженого виділяють: перший епізод материнської інфекції в третьому триместрі вагітності, інвазивні заходи при веденні вагітності, пологи до 38-го тижня гестації, вік матері до 21 року [1, 18, 24].

Виділяють три клінічні форми неонатального герпесу: локалізована форма з ураженням шкіри, слизових ротової порожнини і очей; генералізована форма з поліорганним ураженням і герпетичне ураження ЦНС у вигляді енцефалітів і менінгоенцефалітів. У тих випадках, коли мала місце пренатальна трансмісія збудника, клінічні прояви герпетичної інфекції можуть бути виявлені вже при народженні. У той же час при інтранатальному інфікуванні клінічна маніфестація виникає не відразу, а через 5-14 днів. При цьому локалізовані та генералізовані форми неонатального герпесу, як правило, дебютують в кінці першого, рідше - на початку другого тижня життя. Найбільш важко неонатальний герпес протікає у вигляді генералізованих форм і особливо несприятливо в тих випадках, коли при цьому приєднуються герпетичні ураження ЦНС. Слід зазначити, що на відміну від локалізованих форм, при яких завжди є типові шкірні або шкірно-слизові прояви герпес-інфекції, генералізовані форми нерідко ховаються «під маскою» септичного процесу, стійкого до традиційної терапії. Ізольовані герпетичні ураження ЦНС (менінгіт, менінгоенцефаліт) частіше розвиваються на 2-3-му тижнях життя. При цьому в клінічній картині превалюють неврологічні зміни (судомний синдром, порушення свідомості і т. д.), а при дослідженні ліквору виявляють високий рівень білка і лімфомоноцитарний плеоцитоз.

Слід зазначити, що у значної частини дітей з генералізованими формами неонатального герпесу, а також при ізольованому герпетичному ураженні ЦНС шкірно-слизові прояви відзначаються вкрай рідко, а материнський анамнез у більшості з них не має вказівок на перенесену герпетичну інфекцію. В світлі вищесказаного стає зрозумілою роль сучасних діагностичних технологій, що дозволяють в найкоротші терміни і з високою мірою достовірності верифікувати етіологію захворювання.

Герпетична етіологія захворювання підтверджується виявленням вірусу (класичний або прискорений вірусологічні методи), його генома (ПЛР) або антигенів методом ІФА в крові, лікворі, сечі, виділень з носоглотки. Виявлення специфічних антитіл, що відносяться до IgM, свідчить про наявність герпетичної інфекції у новонародженого, проте терміни їх появи в сироватці крові нерідко «відстають» від клінічних проявів захворювання.

Лікування. При всіх формах неонатальної герпетичної інфекції показана специфічна противірусна терапія ацикловіром, при цьому препарат повинен вводитися внутрішньовенно. Ацикловір у всіх випадках, навіть при локалізованій формі, вводиться внутрішньовенно, так як при цьому є високий ризик генералізації герпетичної інфекції.

При локалізованих формах захворювання ацикловір застосовують у добовій дозі 45 мг / кг / добу, при генералізованій інфекції та менінгоенцефаліті - в дозі 60 мг / кг / добу. Препарат вводиться в три прийоми внутрішньовенною інфузією. Тривалість лікування ацикловіром залежить від форми неонатального герпесу: локалізована форма вимагає проведення терапії протягом 10-14 днів, генералізована форма і менінгоенцефаліт - не менше 21 дня.

Крім того, для лікування генералізованої форми в комплексну терапію новонароджених можуть бути включені стандартні внутрішньовенні імуноглобуліни та імуноглобуліни з високим титром антитіл до ВПГ, а також віферон в свічках в дозі 150 000 МО 1 раз на добу протягом 5 днів.

Профілактика. В профілактиці неонатального герпесу істотна роль належить ранньому виявленню вагітних високого ризику, їх своєчасному і адекватному лікуванню, а також розродженню. При цьому необхідно дотримуватися наступних рекомендацій [10, 18]:

• при виникненні у жінки первинної герпес-інфекції менш ніж за 6 тижнів до передбачуваних пологів її необхідно готувати до планового кесаревого розтину;

• якщо первинна герпес-інфекція мала місце більш як за 6 тижнів до пологів, то можливо розродження через природні родові шляхи. При цьому для зниження ризику загострення захворювання до моменту пологів доцільне застосування ацикловіру з 36-го тижня вагітності;

• дисемінована і важка первинна материнська інфекції вимагають терапії ацикловіром незалежно від терміну вагітності;

• в тих випадках, коли жінка народжувала природним шляхом і в неї в цей період був виявлений генітальний герпес, новонародженому призначається профілактична терапія ацикловіром і проводиться додаткове обстеження на герпетичну інфекцію. При отриманні негативного результату лабораторного обстеження і на тлі відсутності клінічних проявів захворювання противірусна терапія припиняється.

Вроджений токсоплазмоз. Це інфекційне захворювання, що викликається внутрішньоклітинним паразитом Toxoplasma gondii, який відноситься до типу найпростіших. Основним господарем збудника є тварини сімейства котячих. У клітинах кишечника кішок відбувається статеве розмноження паразита з утворенням ооцист, які після дозрівання в землі (при сприятливих умовах у теплу пору року - близько тижня) потрапляють аліментарним шляхом у кишечник проміжних господарів - різних ссавців, у тому числі людини. За даними серологічних досліджень, поширеність токсоплазмозу серед населення і тварин різних районів світу коливається в дуже широких межах (5-80%) [7, 10]. Інфікування і паразитемія у дітей і дорослих, включаючи вагітних жінок, в більшості випадків безсимптомне і лише у 10% інфікованих людей відзначається малосимптомна картина захворювання: головний біль, невелика лихоманка, локальний лімфаденіт, легкий міозит. У рідкісних випадках зустрічаються генералізована лімфаденопатія, збільшення печінки, селезінки, екзантема. Досить часто відмічається ураження очей (хоріоретиніт, увеїт) пов'язане, мабуть, з тропізмом збудника та особливостями місцевого імунітету [18]. Дуже важкі варіанти захворювання (дифузна енцефалопатія, енцефаліт, пневмонія, міокардит) зустрічаються тільки у дорослих з імунодефіцитами (СНІД) та у внутрішньоутробно інфікованих недоношених дітей.

Плід заражається лише у випадку, якщо жінка інфікована в період вагітності [10, 22]. Типовими ознаками вродженої інфекції є хоріоретиніт, вогнища звапнення в головному мозку, груба затримка психомоторного розвитку, гідро- або мікроцефалія і судомний синдром. При цьому існує взаємозв'язок між тяжкістю захворювання у плода та терміном вагітності, в якому відбулося зараження [7]. При важких формах захворювання плід гине або народжується передчасно. Ознаки захворювання можуть виявлятися при народженні або залишатися непомітними протягом багатьох днів після пологів. Клінічна симптоматика може полягати в затримці внутрішньоутробного розвитку, генералізованій лімфаденопатії, гепатоспленомегалії, жовтяниці, гідроцефалії, мікрофтальмії і судомах ізольовано або в комбінації. Внутрішньочерепні кальцифікати і хоріоретиніт можуть бути виявлені вже до моменту народження дитини, але часто з'являються пізніше. За результатами досліджень G. Desmonts і J. Couvreur, 63% жінок, хворих під час вагітності токсоплазмозом, народили здорових дітей. Клінічні прояви захворювання у більшості новонароджених були мінімальними або були відсутні. Всього лише у 16% інфікованих новонароджених захворювання було важким, у 20% - середньої тяжкості, а у 64% - симптоматика відсутня. Для підтвердження діагнозу використовують метод ПЛР, визначення антигенів токсоплазми (Toxoplasma gondii) в крові методом реакції імунофлуоресценції, а також серологічні способи встановлення титру антитіл до токсоплазми, індекс авідності цих антитіл [22].

Лікування. Найбільш ефективні препарати піриметаміну (тиндурин, дарапрім, хлорідін) в комбінації з сульфаніламідами; препарати блокують функцію ферментів (редуктази і синтетази), що беруть участь в синтезі фолієвої кислоти паразита. Добова доза тиндурин - 1 мг / кг (у два прийоми), сульфаніламідів короткої дії - 0,1 мг / кг (у три-чотири прийоми).

Виправдала себе схема застосування лікарських засобів циклами: 5 днів тиндурин, сульфаніламід - на 2 дні більше (7 днів); проводять три таких циклу з перервами між ними в 7-14 днів.

За показами (хронічна, рецидивуюча форма при імунодефіцитних станах, загостренні хориоретиніту) такий курс терапії повторюють через 1-2 міс. Протипаразитарний ефект препаратів ко-тримоксазолу (бісептол, бактрим тощо) також обумовлений дією на метаболізм фолієвої кислоти збудника. Суспензію бісептола, наприклад, призначають дітям 3-6 міс по 2,5 мл 2 рази на день, а дітям 7 міс - 3 років - по 2,5-5 мл 2 рази на день протягом 5-7 днів. Крім того, існує бісептол в таблетках (120 мг), доза якого розраховується відповідно до віку дитини. Побічні дії всіх антифолатів усувають призначенням фолієвої кислоти, активні і похідні фолієвої кислоти; препарат заповнює дефіцит фолієвої кислоти хворого і сприяє відновленню біосинтезу нуклеїнових кислот. Офіційний препарат лейковорин (кальцію фолінат) призначають у дозі 1-5 мг на 3 дні (в таблетках 0,005) протягом всього курсу терапії.

На другому місці за ефективністю стоять макроліди, які гальмують синтез білка на рибосомах збудника; враховують також їх меншу токсичність і дію на внутрішньоклітинні форми паразита.

Спіраміцин призначають у два прийоми протягом 10 днів при масі тіла до 10 кг 2 пакетика гранул по 0,375 млн МО; рокситроміцин (рулід) - 5-8 мг / кг / добу протягом 7-10 днів.

Є дані про ефективність кліндаміцину (при хоріоретиніті в пізньому його прояві); у дітей у віці старше 8 років може бути використаний препарат тетрациклінового ряду - доксицикліну моногідрат (Юнідокс Солютаб): у перші 2 доби 4 мг / кг на прийом, потім 2 мг / кг 1 раз на день - протягом 7-8 днів. Є рекомендації, що стосуються застосування таких антикокцидійних препаратів, як амінохінол, хімікокцид, проте ступінь їх ефективності та побічні дії перевірені недостатньо.

Профілактика вродженого токсоплазмозу спрямована на виявлення груп високого ризику - серонегативних дівчат і молодих жінок, з подальшим їх клініко-серологічним спостереженням до та під час вагітності. Крім того, питання профілактики піднімаються при плановій санпросвітроботі. При цьому особлива увага звертається на необхідність дотримання гігієнічних правил (не пробувати сирий м'ясний фарш при приготуванні страв, вживати в їжу тільки термічно оброблене м'ясо, добре вимиті фрукти та овочі, санувати котячі випорожнення і т. д.). Активна специфічна імунопрофілактика токсоплазмозу не розроблена.

Таким чином, вроджені інфекції як і раніше залишаються одними з найбільш серйозних захворювань у новонароджених та дітей раннього віку. Різноманітна етіологія і однотипність симптомів утруднюють клінічну верифікацію ВУІ, що навіть визначається необхідність своєчасного проведення спеціальних досліджень. При цьому цілеспрямоване обстеження на ВУІ повинно проводитися у дітей з групи ризику по внутрішньоутробному інфікуванню та реалізації вродженої інфекції. До групи ризику по внутрішньоутробному інфікуванню відносять новонароджених, народжених від матерів з обтяженим урологічним і гінекологічним анамнезом, патологічним перебігом вагітності. У свою чергу, виявлення у новонароджених дітей таких станів, як недоношеність, затримка пренатального розвитку, важкий перебіг інтра- та/або раннього неонатального періоду, повинні розглядатися як фактори ризику реалізації ВУІ. У цих випадках показане негайне обстеження новонароджених на ВУІ для своєчасної верифікації етіології захворювання. Вибір методів обстеження новонароджених дітей на ВУІ повинен ґрунтуватися на комплексній оцінці клінічних та лабораторних показників. При цьому для лабораторної діагностики ВУІ оптимальним є поєднання молекулярних (ПЛР) та імунологічних (ІФА) методів діагностики.