Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

immunologia_zachet_1

.pdf
Скачиваний:
659
Добавлен:
11.03.2016
Размер:
3.13 Mб
Скачать

апоптогенных иммунодефицитов [Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н., 1998].

С другой стороны, проблема усиленной активации иммунной системы становится одной из важнейших в патогенезе многих заболеваний человека, включая ВИЧ-инфекцию, многие воспалительные процессы и другие патологии. Оказалось, что следствие приобретенной гиперактивации иммунной системы — иммунодефицит.

Для исследования пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток используют тесты на определение:

пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на митогены: фито-гемагглютинин, конканалин А, ЛПС и др.;

пролиферативного ответа лимфоцитов на специфические антигены и аллергены.

По пролиферативному ответу лимфоцитов на стимуляцию фитогемаг-глютинином и конканалином А судят о функции Т-клеток; по ответу на стимуляцию ЛПС — о функции В-лимфоцитов, а на стимуляцию митогеном лаконоса — о взаимодействии между Т- и В-клетками.

Для оценки эффекторных функций иммунокомпетентных клеток используют тесты на:

клеточную цитотоксичность (Т-киллеры, NK-клетки и др.);

образование иммуноглобулинов в культуре В-лимфоцитов in vitro;

образование клетками иммунной системы иммуноцитокинов и ответ на них in vitro.

4. Методы оценки Т-звена иммунной системы

Цитотоксические тесты проводят, чтобы оценить способность Т-килле-ров, NK-клеток, макрофагов убивать соответствующие клетки-мишени in vitro.

В настоящее время важное значение придают оценке иммунорегуляторного звена. Хотя до сих пор методы оценки числа и функций регуляторных Т-клеток трудоемки, некоторые из них находят применение в практике клинической иммунологии. Более доступны методы определения:

соотношения числа CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов;

соотношения про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке и различных биологических жидкостях;

количества регуляторных Т-клеток фенотипа CD4+ CD25MHOГО FoxP3+ и их функциональных свойств при совместном культивировании с клетками-мишенями in vitro.

Соотношения числа CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в периферической крови называют иммунорегуляторным индексом. В норме иммунорегуля-торный индекс составляет 1,6-2,2. В зависимости от природы иммунопа тологии значения этого показателя могут изменяться в сторону снижения (характерно для приобретенных форм иммунодефицитов, в частности для прогрессирующей ВИЧ-инфекции) или повышения (например, при аутоиммунных и других иммунопатологиях). Возможные варианты соотношения иммунорегуляторных клеток были изображены авторами в виде «иммунологического компаса. Наиболее показательно соотношение между ИФН-у и ИЛ-4. При аллергопатологии обычно возрастает уровень ИЛ-4 (продуценты - Т h2-клетки), а при многих воспалительных заболеваниях — ИФН-у (продуценты — Th1-клетки). Изменившееся под влиянием самых разнообразных факторов направление стрелки «иммунологического

компаса» может служить важным показателем вмешательства в иммуно-регуляторные механизмы.

Для определения количества Т- клеток чаще используют метод розеткообразования с эритроцитами барана. Метод основан на родстве рецептора CD2 с белками мембраны эритроцитов барана. При смешивании лимфоцитов с эритроцитами барана образуются фигуры в виде розеток. Количество розеткообразующих клеток (Е- РОК) соответствует количеству Т- лимфоцитов (CD2+ клеток).

Для оценки функциональной активности Тклеточного звена иммунитета используют 4 группы методов.

1.Постановка кожных проб ГЗТ.

2.Стимуляция лимфоцитов in vitro в РБТЛ.

3.Функциональная оценка CD4-лимфоцитов.

4.Функциональная оценка CD8-клеток (киллерных клеток и т.д.).

Для постановки кожных проб используется: очищенный туберкулин (реакция Пирке), паротитный, стрептококковый, столбнячный, дифтерийный Аг, трихофитин, кандидин, стрептокиназа, динитрохлорбензол и др.

Стимуляция лимфоцитов в РБТЛ основана на способности лимфоцитов при определенных условиях превращаться, в увеличенные бластоподобные клетки, активно синтезирующие ДНК.

Для характеристики функции CD4-лимфоцитов мононуклеарные клетки крови инкубируют с поликлональным активатором лимфоцитов митогеном лаконоса и количественно измеряют индуцированную им продукцию иммуноглобулинов. Далее в систему вносят клетки с предполагаемой хелперной способностью и определяют прирост образования иммуноглобулинов.

Для оценки функции CD8-лимфоцитов воспроизводится описанная выше методика, но добавляют в культуру клетки с супрессорной активностью, регистрируя снижение суммарных иммуноглобулинов.

5.Оценка В-клеточной системы иммунитета (гуморального иммунитета)

1.Определение числа В-лимфоцитов (CD20+ или CD19+ ).

2.Определение количества неспецифических иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgE).

3.Определение циркулирующих в крови иммунных комплексов.

4.Определение функциональной активности лимфоцитов с помощью реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на В- клеточный митоген.

5.Дополнительные уточняющие методы:

- определение количества специфических иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgE); - определение продукции интерлейкина-6;

- определение секреторного IgA.

6.Возрастные особенности иммунной системы ребенка.

1)Здоровый доношенный новорожденный ребенок имеет физиологическое ИДС.

2)С возрастом изменяется лейкоцитарная формула крови:

-у новорожденных соотношение нФ и лф такое же , как и у взрослых; -к 4-5 суткам соотношение нФ и лф = 45% - первый физиологический перекрест лейкоцитов;

-к моменту рождения сформированы механизмы адаптации (повышено содержание лц – обеспечивает защиту кожи и слизистых);

-среди циркулирующих лф преобладают наивные Т клетки (СD45RA), затем с возрастом возрастает уровень CD45RO Т-лф – клеток памяти;

-с 10 месяца до 2, 5 лет – максимальный физиологический лимфоцитоз (65%), происходит количественное увеличение лимфоидной ткани; -к концу 2 года может развиваться вторичный иммунный ответ;

К 4-5 году - повторное равновесие между лф и нФ – второй физиологический перекрест лейкоцитов; -в последующем происходит инволюция лимфоидной ткани, % лф снижается, нФ возрастает (как у взрослого);

Критические периоды:

I – период новорожденности:

-возрастание пропердина в течение 1 недели; -несовершенство барьеров кожи и слизистых; -ослаблена активация системы комплемента, дефицит С-5; -низкая опсонизирующая способность крови;

-незавершенный фагоцитоз (часто пневмонии); -слабая противовирусная активность (мало интерферонов); -мало NK-клеток(слабая противоопухолевая защита);

-снижена способность к антителообразованию(вирусные, бак. Инфекции); -снижен синтез IgA (снижена защита пищеварительной, дыхательной системы); -высокий уровень IgE(аллергопатологии);

-функционируют материнские IgG;

-функционируют Т-супрессоры(предупреждение аутоагрессии).

II – 3-6 месяцев:

-снижен уровень IgG;

-повышается секреция IgA, но еще недостаточно (ОРВИ, бронхиты , пневмонии); -физиологическая гипоиммуноглобулинемия; -снижен синтез интерферона(ОРВИ); -незавершенный фагоцитоз;

-развивается первичный иммунный ответ с IgM, стойкая иммунная память не формируется.

III-2-3 год:

-Характер первичного иммунного ответа; -дефицит IgG2,IgG4(вирусные инфекции);

-незрелость иммунных процессов в слизистых (инфекции ЛОР-органов); -созревает гуморальный иммунитет.

IV – 4-6 год:

-второй перекрест;

-формирование вторичного иммунного ответа; -IgM - к норме взрослого;

-недостаточность мукозального иммунитета;

-повышение IgE (иммунопатологические заболевания).

V – 12-13 лет:

-снижается масса лимфоидных образований; -у мальчиков – стимуляция секреции андрогенов (ингибирование клеточного иммунитета,

повышение чувствительность к микобактериям туберкулеза), облегчается течение аллергических, аутоиммунных заболеваний.

- у девочек – несовершенство соотношения эстрогенов, прогестеронов, снижение функции Т-супрессоров, утяжеление течения аллергических, аутоиммунных заболеваний.

7. Понятие о болезнях иммунной системы, патогенетическая классификация. Роль субпопуляций лимфоцитов в патогенезе иммунных заболеваний.

Иммунопатология - область иммунологии, изучающая патологические ПОЦССЫ (иммунопатогенез) и заболевания иммунной системы.

Аутоиммунные заболевания – болезни иммунной системы, обусловленные тем, что под влиянием генетических факторов и/или факторов внешней среды, утрачивается толерантность и АГ собственного организма.

Свойства АИЗ:

1)Иммунные процессы

2)Проявление зависит от механизмов:

a.Возможен клеточный ответ с участием ЦТЛ и Th1)

b.Возможен гуморальный ответ (с образованием аутоАГ)

3)Затяжной характер с признаками самоподдержания

4)Проявление АИЗ определяется локализацией аутоАГ в организме

Один из механизмов обеспечения аутоиммунной толерантности – элиминация аутоспецифичных колонов в период дифференцировки клеток в тимусе (стадия двойных позитивных Т-лимфоцитов – отрицательная селекция): важна роль отводится Е-клеткам-регуляторам, который блокируют функцию аутоагрессивных клонов.

В настоящее время выделяют ряд состояний и заболеваний, обусловленных нарушениями иммунной системы:

заболевания, обусловленные ослаблением функций иммунной системы, — иммунодефициты (первичные и приобретенные, или вторичные);

заболевания, обусловленные избыточным реагированием иммунной системы, аутоиммунные, аллергические;

инфекционные заболевания иммунной системы, при котор ых возбудители избирательно

поражают лимфоциты (ВИЧ нфекция, инфекционный мононуклеоз и др.);

лимфопролиферативные заболевания — опухоли иммунной системы: различные формы лейкоза, лимфогранулематоз, лимфома, лимфосаркома и др.;

болезни иммунных комплексов;

трансплантационная болезнь;

иммунопатология репродуктивной системы;

другие.

8. Основные типы иммунного повреждения тканей (1,2,3,4). Реакции ГНТ и ГЗТ. Характеристика каждого типа. Механизмы.

Иммунное повреждение тканей (реакции гиперчувствительности). Контакт организма с антигеном приводит не только к развитию защитного иммунного ответа, но и к появлению реакций, повреждающих ткани. Экзогенные антигены содержатся в пыли, пыльце растений, еде, лекарствах, микробах, химических веществах, во многих препаратах крови, используемых в клинической практике. Реакции гиперчувствительности могут быть инициированы взаимодействием антигена с антителом или клеточными иммунными механизмами, иммунные реакции, повреждающие ткани, могут быть связаны не только с экзогенными, но и эндогенными антигенами.

Болезни гиперчувствительности классифицируют на основе вызывающих их иммунологических механизмов. При I типе реакций гиперчувствительности иммунный ответ сопровождается освобождением вазоактивных и спазмогенных веществ. При II типе антитела участвуют в повреждении клеток, делая их восприимчивыми к фагоцитозу или лизису. При III типе реакций гиперчувствительности (иммунокомплексных болезнях) взаимодействие антител с антигенами приводит к образованию иммунных комплексов, активирующих комплемент. Фракции комплемента привлекают нейтрофилы, которые вызывают повреждение тканей. При IV типе реакций гиперчувствительности развивается клеточный иммунный ответ с участием сенсибилизированных лимфоцитов.

Таблица 8.1

Признак

 

Гиперчувствительность

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Немедленного типа

Замедленного

типа

 

 

 

 

 

 

Клинические проявления

Анафилаксия,

сывороточная

Туберкулез,

туляремия,

 

 

болезнь, сенная лихорадка,

бруцеллез,

реакция

на

 

 

астма, феномен Артюса

некоторые

гаптены,

 

 

 

 

трансплантационные реакции

 

 

 

 

 

 

 

 

Антиген

Сывороточные и

другие

Вирусы,некоторые

бактерии,

 

растворимые белки, пыльца

трансплантационные

 

растений и другие аллергены

антигены, некоторые гаптены

 

 

 

 

 

Антитела в крови

Присутствуют

 

Отсутствуют или

не играют

 

 

 

роли

 

 

 

 

 

 

Сроки проявления

Несколько минут

 

Не ранее 6—8 ч

 

 

 

 

 

 

I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип, , реагиновый, ГНТ, классическая аллергия) может развиваться местно и быть системным. Системная реакция развивается в ответ на внутривенное введение антигена, к которому организм хозяина предварительно сенсибилизирован. Местные реакции зависят от места проникновения антигена и имеют характер отека кожи (кожная аллергия, крапивница), выделений из носа и конъюнктив (аллергические ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая аллергия).

Реакции гиперчувствительности I типа проходят в своем развитии две фазы. Фаза инициального ответа развивается через 5—30 мин после контакта с аллергеном и характеризуется расширением сосудов, повышением их проницаемости, а также спазмом гладкой мускулатуры или секрецией желез. Поздняя фаза наблюдается через 2—8 ч без дополнительных контактов с антигеном и продолжается несколько дней. Она характеризуется интенсивной инфильтрацией тканей эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и моноцитами, а также повреждением эпителиальных клеток слизистых оболочек.

Особенности реакций гиперчувствительности

Развитие I типа гиперчувствительности у человека обеспечивают IgE (схема 8.1) Сенсибилизированные Fc-фрагментом IgE тучные клетки и базофилы активируют компоненты комплемента СЗа и С5а (анафилотоксины). Секрецию тучных клеток стимулируют также цитокины макрофагов (ИЛ-8), некоторые лекарства (кодеин и морфин) и физические воздействия (тепло, холод, солнечный свет). Связывание молекул IgE инициирует дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов, а также синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. С этими медиаторами связано появление новых симптомов реакции гиперчувствительности I типа.

Схема 8.

Реакция гиперчувствительности I типа

Гистамин и лейкотриены выделяются из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов, обеспечивая немедленно развивающиеся реакции, характеризующиеся отеком слизистой оболочки, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, представленные фактором активации тромбоцитов (ФАТ), ФНОа, включаются в позднюю фазу ответа, увеличивая количество базофилов, нейтрофилов и эозинофилов. Среди клеток, которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Их набор медиаторов так же обширен, как и в тучных клетках. Кроме того, они продуцируют главный основной белок и эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителиальных клеток.

II тип реакций гиперчувствительности (цитотоксический, фиксированные антитела). При II типе гиперчувствительности в организме появляются антитела, направленные против компонентов собственных тканей, выступающих в роли антигенов (схема 8.2). Антигенные детерминанты могут быть связаны с плазмолеммой или представляют собой экзогенный антиген, адсорбированный на поверхности клетки. В любом случае, реакция гиперчувствительности возникает как следствие связывания антител с нормальными или поврежденными структурами клетки. Известны три антителозависимых механизма развития реакции этого типа.

Схема 8.

Реакция гиперчувствительности II типа, опосредованная антителами

1. Комплемент-зависимые реакции. Существуют два механизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызывать гиперчувствительность II типа: прямой лизис и опсонизация. В первом случае, антитело (IgM или IgG) реагирует с антигеном на поверхности клетки, вызывая активацию системы комплемента. Оно приводит в действие мембранно-атакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны. Во втором случае клетки фагоцитируются после фиксации антитела или компонента комплемента СЗb к поверхности клетки (опсонизация).

Клинически такие реакции возникают при: переливании крови несовместимого донора и реакции с антителами хозяина; эритробластозе плода и антигенных различиях между матерью и плодом, когда антитела (IgG) матери проникают сквозь плаценту и вызывают разрушение эритроцитов плода; аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитозе и тромбоцитопении, когда происходит образование антител против собственных клеток крови, которые затем разрушаются; некоторых реакциях на лекарства, когда образующиеся антитела реагируют с препаратами и формируют комплексы с эритроцитарным антигеном.

2.Антитело-зависимая клеточная цитотоксичностъ не сопровождается фиксацией комплемента, однако вызывает кооперацию лейкоцитов. Клетки-мишени, покрытые IgG-антителами в низких концентрациях, уничтожаются несенсибилизированными клетками, обладающими Fc-рецепторами. Эти клетки связывают клетки-мишени с помощью рецепторов для Fc-фрагмента IgG, а лизис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичности участвуют моноциты, нейтрофильг, эозинофилы и NK. Этот вид цитотоксичности также имеет значение при реакции отторжения трансплантата.

3.Антитело-опосредованная дисфункция клеток. В некоторых случаях антитела, направленные против рецепторов на поверхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления. Например, при миастении антитела вступают в реакцию с ацетилхолиновыми рецепторами в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, нарушая нервно-мышечную передачу и вызывая, таким образом, мышечную слабость.

III тип реакций гиперчувствительности (иммунокомплексный – циркулирующие АТ). Развитие реакций гиперчувствительности III типа вызывают комплексы антиген-антитело, образующиеся в результате связывания антигена с антителом в кровеносном русле (циркулирующие иммунные комплексы) или вне сосудов (иммунные комплексы in situ) (схема 8.3). Циркулирующие иммунные комплексы вызывают повреждение при попадании в стенку кровеносных сосудов или в фильтрующие структуры (гломерулярный фильтр в почках). Известны два типа иммунокомплексных повреждений, которые формируются при поступлении в организм экзогенного антигена (чужеродный белок, бактерия, вирус) и при образовании антител против собственных антигенов. Заболевания, обусловленные иммунными комплексами, могут быть генерализованными, если иммунные комплексы образуются в крови и оседают во многих органах, или связанными с отдельными органами, такими как почки (гломерулонефрит), суставы (артрит) или мелкие кровеносные сосуды кожи (местная реакция Артюса) (табл.8.2).

Системная иммунокомплексная болезнь. Однойиз ее разновидностей является острая сывороточная болезнь, возникающая в результате многократного введения больших количеств чужеродной сыворотки крови, используемой для пассивной иммунизации.

Патогенез системной иммунокомплексной болезни складывается из трех фаз: образования в крови комплексов антиген-антитело; осаждения иммунных комплексов в различных тканях; воспалительной реакции (схема 8.4). Первая фаза начинается с попадания антигена в кровь и образования антител. Во вторую фазу эти

Схема 8.

Реакция гиперчувствительности III типа, опосредованная иммунными комплексами

Таблица 8.2

Антигены

Заболевания, синдромы, реакции

 

 

 

 

иммунного

 

 

 

 

 

 

комплекса

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Источник

Характер

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эндогенные

Ig-антигеныЯдерныеСпецифи

Ревматоидный

артрит,

проявления

 

ческиеклеточные

смешанной

 

криоглобулинемии,

 

 

гипергаммаглобулинемия

 

Системная

 

 

красная

волчанкаПараонкологические

 

 

синдромы,

аутоиммунные реакции

 

 

 

 

 

Экзогенные

ЯтрогенныеАнтигеныокружаю

Сывороточная

болезнь,

лекарственная

 

щейсредыАнтигены

аллергияАллергический

 

альвеолит,

 

вирусовАнтигены

герпетический

дерматитВирусный

 

бактерийАнтигены

гепатит,

геморрагическая

лихорадка

 

простейшихАнтигены

ДенгеСтрептококковый гломерулонефрит,

 

гельминтов

бактериальный

 

 

эндокардит,

 

 

лепраМалярия,

трипаносомозОнкоцеркоз,

 

 

альвеококкоз, шистозоматоз

 

 

 

 

 

Неустановленны

 

Хронический

гломерулонефрит,

е

 

первичные

васкулиты,

сухой синдром

 

 

(болезнь) Шегрена

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Классификация

иммунокомплексных болезней

 

 

 

 

 

комплексы оседают в различных тканях. Дальнейшее течение болезни определяют два фактора: размеры иммунных комплексов и состояние системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ). При значительном избытке антител образуются очень крупные комплексы, которые быстро удаляются из кровотока клетками СМФ и относительно безвредны. Наиболее патогенны комплексы мелких и средних размеров, которые образуются при незначительном избытке антител и долгое время остаются в кровотоке. Как только иммунные комплексы оседают в тканях, они инициируют острую воспалительную реакцию. В эту фазу (приблизительно через 10 дней после введения антигена) наблюдаются клинические проявления болезни, такие как лихорадка, крапивница, артралгии, увеличение лимфатических узлов и протеинурия. Вслед за осаждением иммунных комплексов происходит активация системы комплемента с образованием ее биологически активных компонентов. Активация комплемента сопровождается провоспалительными эффектами: выбросом СЗb-опсонина, способствующего фагоцитозу; образованием хемотаксических факторов, вызывающих миграцию полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов (С5); выбросом анафилотоксинов (СЗа и С5а), которые увеличивают проницаемость сосудов и вызывают сокращение гладких мышц; образованием комплекса (С5b-9), вызывающего разрушение клеточных мембран и цитолиз.

Схема 8.

Патогенез иммунокомплексной болезни

Соседние файлы в предмете Иммунология