immunologia_zachet_1

клона (сообщества) подчинены единой генетически детерминированной программе; не подвергаются негативной и позитивной селекции; участвуют в реакциях фагоцитоза, цитолиза, в том числе бактериолиза, нейтрализации, выработки цитокинов и др.

• Нейтрофилы и макрофаги образуются из полипотентных гемопоэтических стволовых клеток и дальнейшего дифференцирования миелоидного - предшественника (грану лоцито-моноцито колониеобразующей клетки).

нейтрофилы живут около суток, активируются при остром воспалении, и уничтожают только бактерии с использованием активных форм кислорода. Макрофаги, в отличие от нейтрофилов, живут недели, действуют при хроническом воспалении, атакуют многие микроорганизмы, презентируют антиген, секретируют множество цитокинов и используют оксид азота как реактивную форму кислорода.

Работа нейтрофилов – фагоцитировать чужое. Нейтрофилы широко представлены циркуляции и тканях, и они очень мобильны и поэтому обычно первыми реагируют на возбудителя. Для распознавания и связывания мишеней нейтрофилы используют в основном Fc рецепторы и рецепторы комплемента, рецепторы распознавания образов.

Макрофаги фагоцитируют патогены и презентируют антиген. Они могут что-то фагоцитировать, и освобождать антииммунные (толерогенные) сигналы, не секретировать сигналы, или секретировать проиммунные (иммуногенные) сигналы. В крови они циркулируют как моноциты в течение суток, затем мигрируют в ткани, где дифференцируются в макрофаги (больше цитоплазмы, гранул и складчатая мембрана). Макрофаги имеют рецепторы к комплементу, Fc и рецепторы распознавания образов.

• Естественны киллеры (ЕK) являются важными эффекторными

контакт-зависимых, не фагоцитарных процессах, которые не требует предварительной сенсибилизации антигеном. ЕК клетки имеют несколько свойств обычных цитотоксических Т-клеток (ЦЛТ), в том числе аналогичные механизмы цитолиза. Цитолитическая активность ЕК опосредована формированием пор в клетке-мишени с последующей секрецией в мишень белков, таких как гранзимы и перфорин, сериновые протеазы и другие. Их цитотоксическая активность позитивно регулируется с помощью IL-2, IL-15 и интерферонов, и негативно простагландинами и TGF-β.

Тучные клетки. Основной характерной особенностью этих клеток является наличие на их поверхности рецепторов для Fс-фрагмента IgЕ. Вырабатывающиеся в организме IgЕ связываются с этими рецепторами и, при последующем попадании в организм специфического антигена, вступают с ним во взаимодействие. Эта реакция антиген – антитело, происходящая на мембране базофилов обоих типов, приводит к активации тканевых базофилов и высвобождению активных компонентов гранул во внеклеточную среду (реакция дегрануляции). Так запускается один из мощнейших защитных механизмов – реакция

гиперчувствительности немедленного типа. В результате дегрануляции тканевых базофилов нарушается сосудисто-тканевая проницаемость с выходом из сосудистого русла через образовавшиеся в микрососудах «поры» форменных (клеточных) элементов и жидкой части крови, что приводит к появлению отека, гиперемии кожи, а также к возникновению зуда и боли.

дендритные клетки (так же как и макрофаги и эпителиальные клетки) имеют на клеточной поверхности специальные белковые комплексы — рецепторы. Гены, кодирующие эти рецепторы, аналогичны Toll-генам плодовой мушки дрозофилы. При взаимодействии РАМР(«патоген-ассоциированные молекулярные образы») с Toll-подобным рецептором на поверхности дендритной клетки

появляются белки-антигены, которые и запускают адаптивный иммунный ответ T-клеток.

3. Рецепторы клеток врожденного иммунитета

Распознавание патогенов клетками врожденного иммунитета реализуется через многочисленные рецепторные структуры, такие, как рецепторы-мусорщики (scavenger-рецепторы), маннозные рецепторы, рецепторы комплемента (CRl, CR3, CR4), лектиновые рецепторы и др. Особую группу рецепторов врожденного иммунитета составляют так называемые паттерн-распознающие рецепторы (англ. Pattern-Recognition Receptor — PRR). Они распознают консервативные, общие для многих типов микроорганизмов структуры, так называемые патогенассоциированные молекулярные паттерны (англ. Pathogen-Associated Molecular Patterns — PAMP). В настоящее время интенсивно изучают структуру и функции рецепторов врожденного иммунитета, таких, как Toll-подобные рецепторы

(TLR), NOD-1, NOD-2, RIG и др. Рецепторы врожденной иммунной системы эволюционно законсервированы. Toll-рецепторы впервые обнаружены у дрозофил.

Toll-подобные (TLR) рецепторы у млекопитающих имеют сходную с ними структуру и функцию. Рецепторы этого семейства широко представлены на различных клетках иммунной системы (моноциты, ДК, лейкоциты и др.), а также на многих клетках организма (фибробласты, эндотелий, эпителий, кардиомиоциты и др.).

неонатальный Fc-рецептор для IgG — Fc-связывающая молекула, структурно и функционально отличающаяся от FcyR. FcRn относят к белкам семейства HLA класса I. Этот рецептор состоит из тяжелой цепи, связанной с р9-микроглобулином, и связывает два главных лиганда: IgG и сывороточный альбумин Главная функция FcRn заключается в защите IgG и сывороточного альбумина от катаболизма (переводит их в безопасные зоны) после интернализации клеткой.

Рецепторы компонентов комплемента. Известно 5 типов рецепторов для компонентов комплемента (CR - Complement

Receptor) на различных клетках организма.

-CR1 экспрессирован на макрофагах, нейтрофилах и эритроцитах. Он связывает C3b и C4b и при наличии других стимулов к фагоцитозу (связывания комплексов антиген-антитело через FcyR или при воздействии ИФНу - продукта активированных T-лимфоцитов) оказывает пермиссивное действие на фагоциты. CR1 эритроцитов через C4b и C3b связывает растворимые иммунные комплексы и доставляет их к макрофагам селезёнки и печени, обеспечивая тем самым клиренс крови от иммунных комплексов. При нарушении этого механизма иммунные комплексы выпадают в осадок - прежде всего в базальных мембранах сосудов клубочков почек (CR1 есть и на подоцитах клубочков почек), приводя к развитию гломерулонефрита.

-CR2 B-лимфоцитов связывает продукты деградации C3 - C3d и iC3b. Это в 10 000-100 000 раз увеличивает восприимчивость B-лимфоцита к своему антигену. Эту же мембранную молекулу - CR2 - использует в качестве своего рецептора вирус Эпштейна-Барр - возбудитель инфекционного мононуклеоза.

-CR3 и CR4 также связывают iC3b, который, как и активная форма C3b, служит опсонином. В случае если CR3 уже связался с растворимыми полисахаридами типа бета-глюканов, связывания iC3b с CR3 самого по себе достаточно для стимуляции фагоцитоза.

-C5aR состоит из семи доменов, пенетрирующих мембрану клетки. Такая структура характерна для рецепторов, связанных с G-белками (белки, способные связывать гуаниновые нуклеотиды, в том числе ГТФ).

4. гуморальные факторы врожденного иммунитета

Лизоцим (мурамидаза) – фермент, синтезируемый и секретируемый нейтрофилами, моноцитами и макрофагами. Этот катионный белок, открытый Флемингом, содержится во всех биологических жидкостях человеческого организма (слюне, слезах, ликворе, плазме крови и др.) и обуславливает их бактерицидные свойства. Лизоцим расщепляет муреин, входящий в состав клеточной стенки бактерий, что приводит к лизису этих микроорганизмов. По сути, это своеобразный

человеческий аналог пенициллина, широко используемого в клинической практике в качестве антибактериального средства.

Лактоферрин – белок сыворотки крови и разнообразных секретов человеческого организма, связывающий ионы железа Fe3+ и предотвращающий тем самым их поступление в клетки микроорганизмов. Тропность лактоферрина к этим ионам в 250 раз выше, чем у трансферрина. Благодаря этому,

лактоферрин тормозит рост и размножение бактерий и грибков, т.е. оказывает бактерио- и фунгистатический эффект. Впервые такой гуморальный фактор обнаружен в молоке, из-за чего и получил указанное название. Также лактоферрин способен влиять бактерицидно на Streptococcus mutans и Vibrio cholerae, однако механизм такого воздействия до сих пор остаётся неизученным. Напротив, Bordetella pertussis резистентна к лактоферрину и даже может потреблять те ионы железа, которые связал этот антимикробный белок

Комплемент представляет собой систему белков в сыворотке крови, принимающих участие в уничтожении разнообразных патог енов. Указанные белки наделены ферментативной (эстеразной) активностью и способны последовательно активировать друг друга, образуя тем самым сложный молекулярный каскад, за счёт которого существенно повышается сила цитотоксического удара по мишени. Активация комплемента возможна по классическому,

альтернативному илектиновому путям.

Альтернативный путь запускается микробными продуктами (например, липополисахаридами грамотрицательной бактериальной микрофлоры), классический – иммунными комплексами, а лектиновый – белками, связывающими углеводные остатки микроорганизмов (например, маннозо-связывающим протеином). Собственно повреждающее действие на клетки-мишени оказывают так называемые

мембрано-атакующие комплексы, представляющие собой системы, состоящие из С6-С7-С8-С9 компонентов каскада. При этом С8 осуществляет удар по атакуемому объекту (скомпрометированной собственной клетке, бактерии, грибку, вириону сложного вируса), образуя патологическую пору, а несколько компонентов С9 выстилают стенки отверстия, придавая ему стабильность. Клетка при этом гибнет путём осмотического лизиса, т.е. из-за перегрузки водой.

Классический путь активации комплемента инициируется перекрёстным связыванием С1q-компонентом комплемента, по крайней мере, двух Fс-участков смежных антител класса G, фиксированных на клетке-мишени. Свободные антитела не могут связывать C1q, так как их Fc-участки имеют конформационные отличия. В результате вовлечения в каскад ряда промежуточных компонентов (C4b, C2a, C3b, C5b), происходит образование мембран-атакующего комплекса (С6, С7, С8, С9), в котором непосредственной эффекторной функцией обладают факторы С8 и С9. Альтернативный путь инициируется взаимодействием С3b компонента (продукта спонтанного гидролиза С3) с липополисахаридами (LPS) бактериальной клетки. При этом активированный связыванием С3b присоединяет фактор Bb, а пропердин стабилизирует образованный комплекс. В результате вовлечения в каскад ряда промежуточных компонентов (C3b, C5b) происходит образование мембран-атакующего комплекса (МАК).

В то же время, комплемент также запускает развитие воспалительной реакции в месте пребывания патогена, в основе чего лежит ряд механизмов: индукция расширения сосудов микроциркуляторного русла, повышение проницаемости стенок капилляров, отёк тканей и стимуляция миграции клеток крови в очаг воспаления.

Острофазовые белки – это неоднородная группа белковых субстанций, концентрация которых в сыворотке крови резко изменяется при развитии острой фазы воспаления в организме. Все острофазовые белки условно разделены на пять групп.

В первую группу включены С-реактивный белок,

маннозо-связывающий протеин, сывороточный белок-А

амилоида и интерлейкин 1β. Их концентрация при воспалении увеличивается почти в 1000 раз в первые 6-12 часов. Это наиболее чувствительные маркеры воспаления.

Вторую группу составляют орозомукоид, α1-антитрипсин, α1

-антихимотрипсин, гаптоглобин и фибриноген. В острой фазе воспаления их концентрация повышается в 2-5 раз на протяжении 24 часов.

В третью группу включены церулоплазмин и С3- и С4-компоненты комплемента. При развитии воспаления их концентрация в плазме крови возрастает всего на 25-50% от исходного уровня за 48 часов.

Четвёртую группу составляют нейтральные реактанты, концентрация которых во время острой фазы воспаления практически не изменяется. Этоиммуноглобулины и α2 -макроглобулин. Они участвуют в иммунном ответе, который реализуется вслед за воспалением.

К пятой группе относятся негативные реактанты, сывороточная концентрация которых при воспалении не повышается, а снижается. Это преальбумин, альбумин, фибронектин, трансферрин. Резкое снижение концентрации этих веществ во время воспалительной реакции – неблагоприятный прогностический признак.

3 тема

1)Антигены-

вещ-ва несущие признаки генетически чужеродной информации, которые при попадании в организм способны вызывать иммунный ответ, направленный на их удаление.

Чужеродностьосновополагающее свойство. Выделяют

аутологичные(собствнный), сингенные(изологический), аллогенные(гомологичный), ксеногенные(гетерологичные) антигены по отношению к организму.

Антигенность определяется способностью молекулы вызывать иммунный ответ в конкретном организме.

Иммуногенностьспособность антигена сформировать иммунитет(иммунологическая память)

Толерантностьспособность антигена вызывать развитие неотвечаемости(анергии) или иммунной толерантности

Специфичность определяют структурные особенности антигена, в частности стуктура антигенной детерминанты или эпитопа.

2) Эпитоп-

участок молекулы антигены из нескольких аминокислотных остатков , специфически взаимодействующий с антигенсвязывающим центром(паратоп) антигенраспознающих рецепторов т и в-лимфоцитов, а также с вариабельным регионом(активный центр) антитела.

иммунная сис расп через TCR не весь антиген а часть молекулы, определяемую как доминантный эпитоп.

Существуют линейные и конформационные эпитопы. Линейные образованы последовательностью аминокислотных остатков . Конформационныеотдельными остатками белковой молкулы антигена, сближающимися при образовании третичной структуры.

Гаптенынизкомолекулярные хим соединения (наприм динитро хлорбензол). Гаптены в отличие от антигенов не индуцируют выработку антител непосредственно, но реагируют с антителами образующимия в ответ на иммунизацию гаптеном, связвнным с иммуногенным носителем. Реагирование иммунной сис на гаптены

- расп ситуация , в ряде случаев они служат причиной развития аллергических реакций немедленного или замедленного типа.

3)Антитела (иммуноглобулины)-это белки семейства глобулинов, предназначенные для связывания с антигеном.Антитела

–эффекторные молекулы гуморального иммунитета.

Специфичность взаимодействия антител с антигенами не абсолютна, и они могут в разной степени перекрестно реагировать с другими антигенами. Антисыворотка , полученная к одному антигену, может перекрестно реагировать с родственным антигеном, несущим одну или несколько идентичных или похожих детерминант . Таким образом, каждое антитело может реагировать не только с антигеном, вызвавшим его образование, но и с другими, иногда совершенно неродственными молекулами. Способность к перекрестной реактивности можно установить по соотношению авидностей(суммарная сила взаимодействия цельной молекулы антитела со всеми антигенными эпитопами) . Специфичность антител определяется аминокислотной последовательностью вариабельных областей Ig

Аффинность – сила связывания одного эпитопа(участок молекулы антиг аминокислотных

остатков) с одним активным центром иммуноглобулина.

Механизм взаимодействия антитела с антигеном:

В процессе взаимодействия с антигеном принимает участие

антигенсвязывающий центр молекулы Ig, или паратоп, который способен связываться со строго определенной антигенной детерминантой. Эта связь осуществляется за счет слабых взаимодействий (ван-дер-ваальсовы силы, водородные связи, злектростатические взаимодействия) и отличается неустойчивостью - образовавшийся иммунный комплекс (ИК) может легко диссоциировать↔ИК. : АГ + АТ

Продолжительность существования иммунного комплекса определяется целым рядом факторов. При этом важное значение имеют особенности антитела, антигена и условия, в которых происходит их взаимодействие. К особенностям антитела следует отнести его аффинность и авидность.

Чем больше образуется связей между эпитопом и паратопом, тем выше будут устойчивость и продолжительность жизни образовавшегося иммунного комплекса. Иммунный комплекс, образованный низкоаффинными антителами, чрезвычайно неустойчив и имеет малую продолжительность существования.

Установлено, что в условиях макроорганизма с одной и той же антигенной детерминантой способны одновременно прореагировать и образовать иммунный комплекс около 100 различных клонов антител. Все они будут отличаться структурой антигенсвязывающего центра, специфичностью и аффинностью. Аффинность антител существенно меняется в процессе иммунного ответа в связи с селекцией наиболее специфичных клонов В-лимфоцитов. Наименее аффинными считаются нормальные антитела.

Еще важна прочность связывания антитела и антигена это авидностьНаибольшей авидностью обладают антитела класса М, так как они имеют 10 антигенсвязывающих центров.

Эффективность взаимодействия антитела с антигеном существенно зависит от условий, в которых происходит реакция, прежде всего от pH среды, осмотической плотности, солевого состава и температура среды. Оптимальными для реакции антиген-антитело являются физиологические условия внутренней среды макроорганизма: близкая к нейтральной реакция среды, присутствие фосфат-, карбонат-, хлорид- и ацетат-ионов, осмолярность физиологического раствора, а также температура

36-37 °С.

4)Принципиальное строение антител

Молекулы Ig имеют универсальное строение .Они состоят из 2 пар