Глава 13. Аутоиммунные механизмы развития болезней

Патогенез аутоиммунных болезней характеризует образование или антител (аутоантител) или Т-лимфоцитов-эффекторов, которые реагируют с нормальными антигенами организма, повреждая его ткани и органы. Аутоиммунные болезни - это следствия нарушений иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность - это состояние ареактивности системы иммунитета в ответ на взаимодействие какого-либо антигена с иммунокомпетентными клетками. Аутоантигены - это нормальные антигены здорового организма, постоянно распознаваемые в качестве “своих” его иммунной системой. В основном иммунологическая толерантность по отношению к аутоантигенам поддерживается через отсутствие иммунной реакции на уровне Т- лимфоцитов-хелперов (рис. 13.1.). Следует учитывать, что В-клетки сохраняют способность вырабатывать аутоантитела в ответ на прямое взаимодействие с теми аутоантигенами, к которым есть устойчивая толерантность на уровне хелперов. Антигенной стимуляцией в обход Т-лимфоцитов-хелперов (общий механизм аутоиммунных болезней) называют индукцию аутоантигенами образования и высвобождения аутоантител при непосредственном воздействии данных антигенов на В-клетки.

Рис. 13.1. Принципиальная схема поддержания иммунологической толерантности по отношению к аутоантигену через отсутствие стимулирующих влияний со стороны аутрреактйвньйх T-xeлперов

В частности, аутоантителами являются антитиреоидные антитела, действие которых вызывает аутоиммунный тиреоидит, антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте, а также к антигенам эритроцитов и тромбоцитов больного, которые циркулирует с кровью при системной красной волчанке.

Свойство образовывать аутоантитела присущe нормальной иммунной системе. Его проявление в фенотипе по ходу онтогенеза приводит к аутоиммунным болезням. Иммунная система предотвращает проявление свойства аутоиммунных реакций посредством действия соответствующего клона Т-супрессоров или отсутствия действия аутореактивных хелперов на В-лимфоциты. Тем самым задерживается окончательная дифференциация В-клетки в плазматическую, образующую и высвобождающую аутоантитела. Дисбаланс влияний на В-клетки хелперов и супрессоров может привести к образованию аутоантител, Так, в основе некоторых аутоиммунных болезней (системная красная волчанка и др.) лежит снижение содержания в крови Т-лимфоцитов супрессоров как причина большей вероятности обратного развития иммунологической толерантности на уровне Т-лимфоцитов хелперов.

Некоторые из экзогенных антигенов и в особенности те из них, которые имеют полисахаридную природу, способны к перекрестной реакции с аутоантигенами. В результате нормальная реакция системы иммунитета на экзогенную антигенную стимуляцию становится аутоиммунной.

Каждое антитело обладает присущим только его клону строением вариабельной по молекулярной структуре части молекулы иммуноглобулина (идиотипом). Антитела, комплементарные по отношению к идиотипу, называют антиидиотипическими. Антиидиотипические антитела к идиотипам “своих” иммуноглобулинов - это аутоантитела. В частности, регуляторная роль антиидиотипических аутоантител состоит в торможении окончательной дифференциации В-клеток в ответ на стимуляцию экзогенными антигенами. Например, таким образом тормозится реакция образованна антител к столбнячному анатоксину.

Антиидиотипические антитела могут участвовать в появлении аутоиммунных болезней по-разному:

1. играя роль в расстройствах идиотип-антиидиотипических взаимодействий, приводящих к неконтролируемой конечной дифференциации В-клеток;

2. являясь одновременно антиидиотипическими антителами по отношению к идиотипам аутоантител и аутоантителами по отношению к антигенам рецепторов. Данный механизм возникновения аутоиммунных болезней играет свою роль в патогенезе тяжелой псевдопаралитической миастении, инсулинзависимого сахарного диабета и аутоиммунного гипертиреоза, при котором вырабатываются aтоaнтитела по отношению к тиреотропным рецепторам.

Идиотип антитела - это антигенная детерминанта вариабельной по структуре части его молекулярного комплекса, определяющая специфичность иммуноглобулина определенного клона (комгглементарность по отношению к определенному антигену).

Идиотии Т-клетки - это антигенная детерминанта вариабельной по структуре части ее рецептора, определяющая специфич­ность Т-лимфоцита-индуктора по отношению к определенному антигену.

Взаимодействие антиидиотипических антител с идиотипами Т-клеток может подвергнуть обратному развитию их иммунологическую толерантность, то есть отсутствие реакции в ответ на действие аутоантигена. Идиотипы Т-клеток могут стимулировать систему иммунитета и тем самым вызывать образование антиидиотипических аутоантител.

Реакция образования антиидиотипических антител к идиотипам иммуноглобулинов может быть перекрестной, то есть реакцией образования антител к идиотипам рецепторов Т-лимфоцитов. В результате идиотип-антиидиотипические взаимодействия на уровне Т-хелперов могут приводить к утрате иммунологической толерантности по отношению к аутоантигенам. Это обусловливает аутоиммунные реакции и болезни.

Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как причину аутоиммунных реакций и болезней в частности вызывают:

1. стимуляция микробным антигеном системы иммунитета как причина образований аутоантител к идиотипам аутореактивных Т-хелперов;

2. образование антимикробных антител с идиотипом, идентичным идиотипу аутореактивных Т-лимфоцитов. Стимуляция данными антителами системы иммунитета вызывает образование аутоантител к идиотипам аутореактивных Т-хелперов.

В основе предрасположенности к аутоиммунным реакциям лежит взаимодействие экспрессии многих генов, которое предположительно приводит к гиперреактивности В-клеток в ответ на прямую стимуля­цию аутоантигенами. Об этом свидетельствует связь многих аутоиммунных болезней с антигенами из главного комплекса тканевой совместимости, то есть с маркерами сцепленного наследования определенной совокупности генов иммунореактивности. Известно, что тяжелая псевдопаралитическая миастения ассоциирована (достоверно связана) с антигенами из системы лейкоцитов человека В8 (из первого класса молекул главного комплекса) и DR3 (из второго класса).

Гаптены - это молекулы, которые сами по себе не способны вызвать специфическую реакцию системы иммунитета, но вызывают ее, встраиваясь в структуру поверхности иммуногена. В результате поверхность иммуногена начинает содержать эпитопы, способные к антигенной стимуляции системы иммунитета и вызывающие образование антител. Полагают, что некоторые из лекарственных средств (альфа-метилдофа и др.), находясь в связи с аутоантигенами в качестве гаптенов, меняют структуру поверхности нормальных клеток таким образом, что возникает аутоиммунная реакция.