posobia2 / Лекции по биоорганической химии (2011 г

ЛЕКЦИЯ № 5

Конкурентные реакции нуклеофильного замещения и элиминирования у насыщенного атома углерода

В реакциях нуклеофильного замещения в качестве субстратов выступают спирты, тиолы, амины, галогенпроизводные, т.е. соединения, в молекулах которых содержатся sp3-гибридизированные атомы углерода, связанные ковалентной полярной связью с более электроотрицательным атомом функциональной группы. В качестве нуклеофильных частиц в этих реакциях выступают анионы и нейтральные молекулы, имеющие атом с одной или несколькими парами электронов.

Существование большого количества потенциальных нуклеофилов (Nu) и уходящих групп (Z) позволяет широко использовать SN2 -реакции в органическом синтезе:

61

Реакционная способность субстрата зависит:

От полярности связи С + Z - (статический фактор). Чем выше электроотрицательность заместителя Z, тем больше полярность связи, тем больший положительный заряд возникает на атоме углерода, тем он больше предрасположен к нуклеофильной атаке.

От способности заместителя Z к отщеплению и образованию устойчивой частицы (динамический фактор). Чем длиннее связь

С + Z -, тем она менее прочная и тем легче она подвергается разрыву. Длина связи С + Z - увеличивается с ростом атомного радиуса заместителя; одновременно с увеличением радиуса заместителя увеличивается также стабильность уходящей группы. Хорошо уходящими группами являются галогенид–ионы: F < Cl < Br < I . С увеличением ионных радиусов возрастает стабильность анионов, так как отрицательный заряд делокализуется в большем объеме. Плохо уходящими группами являются анионы, являющиеся сильными основаниями: Н ; ОН ; СН3О ; NH2 ; СН3 и др.

Реакционная способность нуклеофильных частиц тем выше, чем легче они предоставляют пару электронов для образования связи с электронодефицитным атомом углерода. У галогенид-ионов реакционная способность в ряду F < Cl < Br < I увеличивается, что объясняется уменьшением электроотрицательности и ростом радиуса. С ростом радиуса увеличивается поляризуемость ионов, при этом пара электронов слабее удерживается ядром и легче предоставляется для образования связи с электрофильной частицей. Аналогичным образом объясняется разная реакционная способность гидроксид-ионов и гидросульфид-ионов и их аналогов: HS > HO ; CH3S > CH3O .

62

Нуклеофильное замещение может идти по одному из двух механизмов – SN2 или SN1. По механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения SN2 реагируют субстраты, содержащие уходящую группу, связанную с первичным атомом углерода.

В качестве субстратов в реакциях, идущих по механизму SN2, могут выступать алкилгалогениды, спирты, тиолы, амины, содержащие первичные углеводородные радикалы.

Общая схема бимолекулярного нуклеофильного замещения SN2 :

переходное состояние

Реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения представляют собой согласованный процесс, так как образование связи с нуклеофилом и разрыв связи с уходящей группой происходит одновременно, атакующая нуклеофильная частица постепенно вытесняет уходящую группу. При этом часть энергии, необходимая для разрыва связи С-Z, возмещается за счет энергии, выделяющейся при образовании связи С-Nu. Эти реакции являются бимолекулярным процессом, так как в образовании переходного состояния (самая медленная стадия) участвуют обе частицы и скорость реакции зависит от концентрации как нуклеофила, так и субстрата.

В переходном состоянии изменяется тетраэдрическое расположение связей атома углерода, подвергающегося нуклеофильной атаке: три заместителя R1, R2, R3 располагаются в одной плоскости,

63

перпендикулярной плоскости рисунка, а уходящая группа и нуклеофильная частица расположены на одной линии, перпендикулярной этой плоскости. Наличие объемных заместителей R1, R2, R3, связанных с атакуемым атомом углерода, затрудняет нуклеофильную атаку, так как атаке подвергается тыльная сторона связи С-Z.

Увеличение полярности растворителя также снижает скорость реакции. Это объясняется тем, что полярный растворитель стабилизирует нуклеофильную частицу, имеющую отрицательный заряд, лучше, нежели переходное состояние, в котором отрицательный заряд распределен между нуклеофилом и уходящей группой. Это приводит к тому, что реакционная способность нуклеофила уменьшается и увеличивается разность энергий исходного вещества и переходного состояния, что ведет к увеличению энергии активации реакции.

Рассмотрим в качестве примеров реакции гидролиза галогеналканов и реакции превращения спиртов в галогеналканы.

Гидролиз галогеналканов осуществляется действием водных растворов щелочей. В качестве нуклеофильной частицы в этой реакции выступает гидроксид-ион, образующийся при диссоциации щелочи.

64

Однако превращение спиртов в галогенпроизводные не удается осуществить действием на спирты солями галогеноводородных кислот:

C2H5OH + KBr C2H5Br + KOH

Это объясняется наличием в субстрате (спирте) плохо уходящей группы ОН . Протекание реакции возможно при переводе плохо уходящей группы (ОН ) в хорошо уходящую группу (Н2О), что достигается действием на спирты соответствующих кислот:

Ион водорода протонирует атом кислорода гидроксильной группы (быстрая стадия), что приводит к возникновению на атоме кислорода полного положительного заряда. Вследствие этого связь С ОН становится более полярной, а на атоме углерода увеличивается частичный положительный заряд, что делает его более восприимчивым к нуклеофильной атаке.

В качестве субстратов в реакциях, идущих по механизму мономолекулярного нуклеофильного замещения SN1, могут выступать алкилгалогениды, спирты, тиолы, амины, содержащие третичные углеводородные радикалы.

65

Общая схема мономолекулярного нуклеофильного замещения

SN1:

Реакции SN1 не являются согласованным процессом и состоят из двух отдельных стадий. На первой стадии происходит ионизация (медленная стадия) исходного соединения с образованием катиона и аниона. На второй стадии (быстрая стадия) образовавшийся катион реагирует с нуклеофильной частицей, давая конечный продукт. Скорость реакции в целом зависит от скорости образования катиона. Геометрия карбкатиона, отвечающая минимуму энергии, характеризуется плоским расположением связей относительно положительно заряженного sp2- гибридизированного атома углерода. Скорость взаимодействия катиона с нуклеофилом не зависит от того, с какой стороны плоскости происходит атака. В результате реакции образуется эквимолярная смесь стереоизомеров (энантиомеров). Протеканию реакций по этому механизму способствует наличие объемных заместителей у электронодефицитного атома углерода, которые затрудняют нуклеофильную атаку с тыла. Проведение реакций в полярных растворителях также способствует протеканию реакции по механизму SN1, так как под действием полярных молекул растворителя легче происходит гетеролитический разрыв связи С-Z (ионизация), а также лучше стабилизируется уходящая группа Z . Субстраты, у которых уходящая группа связана с вторичным атомом углерода, реагируют либо по механизму SN1, либо по механизму SN2.

66

В качестве примера рассмотрим реакцию превращения третбутанола в трет-бутилбромид. Как и в случае с первичными спиртами, необходимо реакцию проводить в кислой среде для превращения плохо уходящей группы – гидроксид-иона (НО ) в хорошо уходящую группу – молекулу Н2О.

1) протонирование спирта – быстрая стадия; 2) гетеролитический разрыв связи С-О, приводящий к отщеплению воды и образованию карбкатиона

–медленная стадия реакции, определяющая скорость реакции в целом; 3) нуклеофильная атака бромид-ионом образовавшегося на предыдущей стадии карбкатиона, в результате которой образуется конечный продукт

–быстрая стадия.

Механизм реакции:

На механизм нуклеофильного замещения большое влияние оказывают заместители при электронодефицитном атоме углерода. При изучении реакций гидролиза в ряду галогеналканов

67

(C6H5)3CCl - выражена настолько сильно, что растворы этого соединения в жидком SO2 обладают электропроводностью. Причиной столь сильного облегчения ионизации, и связанного с этим быстрого перехода к механизму SN1 является значительная стабилизация карбкатиона, обусловленная делокализацией положительного заряда:

При переходе от бензилхлорида к дифенилхлорметану и трифенилхлорметану эффект стабилизации карбкатиона становится все более отчетливо выраженным и атака по механизму SN1 облегчается еще сильнее, так как возможность делокализации положительного заряда возрастает. Аналогичная стабилизация наблюдается также для аллильных карбкатионов:

Схема реакции гидролиза бензилхлорида имеет вид:

Реакция протекает в три последовательные стадии:

1)гетеролитический разрыв связи С-Сl, протекающий под действием полярных молекул растворителя – медленная стадия реакции;

2)нуклеофильная атака молекулой воды образующегося карбкатиона с образованием оксониевого катиона – быстрая стадия;

68

3) отщепление протона от оксониевого катиона с образованием спирта – быстрая стадия.

Механизм реакции:

Аллилгалогениды, подобно бензилгалогенидам, обладают значительно большей реакционной способностью по сравнению с соединениями, для которых невозможна стабилизация карбкатионов за счет делокализации положительного заряда. Однако особенностью аллилгалогенидов и бензилгалогенидов является то, что группа СН2 в этих соединениях значительно легче атакуется также по механизму SN2, чем группа СН2 в хлорэтане (замещение идет в 100 раз быстрее). Такой эффект объясняется тем, что sp2-гибридизированный атом углерода в переходном SN2 состоянии использует свою негибридную р- орбиталь для взаимодействия не только с атакующей нуклеофильной частицей и отщепляющейся уходящей группой, но также с -орбиталью двойной связи, что приводит к стабилизации переходного состояния.

Рассмотрев оба механизма нуклеофильного замещения, можно сделать некоторые обобщения о влиянии различных факторов на механизм реакции:

69

Реакция протекает по SN1 механизму в случае тех соединений, которые способны образовывать достаточно стабильные катионы. Триалкилметильные и мезомерно стабилизированные катионы обеспечивают преимущественное протекание реакции мономолекулярного замещения. Увеличение числа алкильных заместителей облегчает мономолекулярное и затрудняет бимолекулярное замещение.

Растворители с высокой диэлектрической проницаемостью (Н2О, НСООН, водноорганические смеси) стабилизируют ионы и поэтому способствуют мономолекулярному замещению, растворители с низкой диэлектрической проницаемостью (диметилформамид), не вызывающие стабилизации ионов, способствуют бимолекулярному замещению.

Реакции элиминирования у насыщенного атома углерода

Реакциям нуклеофильного замещения очень часто сопутствуют конкурирующие с ними реакции отщепления (элиминирования). Реакциям SN1 сопутствуют реакции мономолекулярного элиминирования Е1, реакциям SN2 сопутствуют реакции бимолекулярного элиминирования Е2. Это обусловлено основностью нуклеофильных частиц. Одна и та же частица может проявлять одновременно свойства основания (предоставлять пару электронов для образования связи с протоном) и свойства нуклеофила (предоставлять пару электронов для образования связи с электрофилом – атомом углерода, или другим атомом, имеющим частичный положительный заряд).

70