ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

651

ет Х-протеин, не вовлеченный в репликацию НВV, но регулирующий процессы гепатоканцерогенеза.

НВV существует в нескольких биологических вариантах, называемых мутантными формами. Чаще всего обнаруживается мутант НВV – HВeAg-негативный вариант вируса. Образование данной мутантной формы вируса происходит в результате мутаций в пре-ядерном регионе генома НВV. Сегодня установлены мутации остальных генов НВV, однако клиническое значение их еще недостаточно понятно.

Особое значение имеет мутация (замещение глицина аргинином) ДНК-региона, кодирующего «а»-детерминанту HBsAg. В результате подобной мутации происходит значительное снижение антигенности данной специфической детерминанты HBsAg («ускользающий мутант»). Инфицирование подобным мутантом НВV приводит к развитию заболевания даже у вакцинированных лиц, поскольку существующие в настоящее время вакцины состоят из продуктов S-гена «классического» (или «дикого») типа НВV.

Эпидемиология

Источники HBVинфекции - больные острым и хроническим гепатитом В и вирусоносители. Механизм передачи инфекции - кровноконтактный. Он реализуется искусственными и естественными путями передачи - парентеральным, половым, от матери к плоду. Реализация этих путей передачи способствует такая особенность HBVинфекции, как продолжительная и интенсивная вирусемия у источников инфекции, часто не имеющих внешних признаков болезни. Для эффективного заражения достаточно 10-7 мл инфицированной сыворотки крови.

Парентеральный путь заражения реализуется при переливании крови и ее препаратов, при использовании медицинских инструментов, контаминированных вирусом, а также при тесном бытовом контакте с источником инфекции (при использовании общих мочалок, зубных щеток, бритв, носовых платков и т.п.). Следует подчеркнуть, что передача HBV может осуществляться и безигольными инъекторами, используемыми при массовой иммунизации населения, при нарушении правил их эксплуатации.

Половой путь реализуется при гомо-, би-, гетеросексуальных контак-

тах.

Передача вируса от матери ребенку может произойти во время беременности, во время родов и в постнатальном периоде. Как любой возбудитель, HBV сохраняется как вид за счет естественных путей передачи (половой и от матери к ребенку).

Показателем широты распространения HBVинфекции служит частота выявления НВsAg. Выделяют регионы с низкой (менее 1 % населения) частотой носительства HBsAg (Северная, Западная, Центральная Европа, Австралия, Северная Америка), со средней (2-7 % населения) частотой носительства HBsAg (Восточная Европа, Россия, Республика Беларусь

652

идр.) и высокой (8-20 % населения) частотой носительства HBsAg (ЮгоВосточная Азия, тропическая Африка и др.). Неоднородность распространения HBVинфекции связывают с комплексом поведенческих, средовых

ибиологических факторов.

Патогенез

Механизм активной репликации (воспроизведения) вируса гепатита В в настоящее время представляется следующим. HB-вирус проникает в гепатоцит, где более короткая по сравнению с наружной внутренняя цепь ДНК HBV достраивается с помощью фермента ДНКполимеразы. Затем вирус проникает в ядро, в ДНК гепатоцита. ДНК вируса встраивается в ДНК гепатоцита, и с нее начинают синтезироваться новые вирусные частицы. Сначала образуется РНК вируса (так называемый preгеном). С этой РНК синтезируется затем ДНК HBV, которая попадает в новую вирусную частицу. Вирусная частица выходит из клетки, достройка внутренней цепи ДНК прекращается, вирус поступает из гепатоцита в кровь. При остром ВГВ этот процесс обычно самолимитируется, и ДНК вируса выходит из генома гепатоцита. Если ДНК HBV остается в геноме гепатоцита, то развивается хронический гепатит В. Предполагают, что небольшие дозы HBsAg вызывают слабое антигенное раздражение, поэтому легкие и среднетяжелые формы острого ВГВ чаще хронизируются, чем тяжелые. Считают, что поражение гепатоцита при ВГВ - результат действия иммунной системы на HBsAg. На элиминацию НВвируса влияет и состояние иммунной системы макроорганизма. Повышение уровня трансаминаз связывают с поражением гепатоцитов, содержащих HBsAg, иммунокомпетентными клетками организма. Очищение гепатоцита от вируса происходит путем его гибели за счет реакции клеточного цитолиза. Освобождающиеся при этом антигены НВ - вируса (HBcorAg, HBeAg, HBsAg) и вырабатывающиеся к ним специфические антитела приводят к образованию иммунных комплексов, которые фагоцитируются макрофагами и выводятся почками. Иммунные комплексы обуславливают развитие при HBV-инфекции гломерулонефрита, артралгий, артериита, кожных высыпаний и т.п.

Клиника

Инкубационный период составляет от 6 нед до 6 мес., в среднем 60120 дней.

Основные клинические признаки: начало постепенное; наблюдается снижение аппетита, тошнота, рвота, изжога, тяжесть, тупые боли в эпигастральной области и правом подреберье, боли в суставах. Через 2-3 нед (иногда раньше) темнеет моча, обесцвечивается кал, появляется желтуха на фоне нарастания диспетических расстройств, слабость, головные боли. Затем желтуха становится интенсивной. Печень увеличена. В тяжелых случаях печень уменьшается в размерах, развиваются анорексия, тахикардия, кровоточивость, тремор, кома. Летальность может достигать 6-12 %.

653

Контакт с HBV обычно приводит к самоограничивающейся инфекции, которая может быть как с клиническими проявлениями, так и без них. В ряде случаев полного выздоровления больных с элиминацией вируса не наступает, и такие лица становятся хроническими вирусоносителями. Хроническое вирусоносительство может быть в абсолютно бессимптомной форме (так называемые «здоровые носители») или же сопровождаться развитием хронического гепатита В.

Риск длительного вирусоносительства зависит от ряда причин, из которых важной является возраст, в котором человек заразился этим вирусом. Для взрослых риск носительства после острой инфекции составляет 5- 10 %, а для детей грудного возраста он может превышать 50%. У мужчин носительство формируется чаще, чем у женщин. Длительное HBV - инфекция является фактором риска развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Острый гепатит В. Острый ГВ имеет циклическое течение: инкубационный период продолжается от 1 до 6 месяцев; его длительность зависит от концентрации вируса в инфицирующем материале, сопутствующих заболеваний, индивидуальных особенностей больного и т.д. Преджелтушный период продолжается от 1-5 дней до 1 месяца; от характеризуется слабостью, тошнотой, снижением аппетита, иногда болями в правом подреберье, появлением сыпи, часто - мышечно-суставными болями. Желтушный период продолжается от 1-3 недель до месяца и долее; он характеризуется постепенным нарастанием желтухи, наличием симптомов интоксикации, повышением активности трансаминаз, гипербилирубинемией. Период реконвалесценции длиться от 2 до 12 месяцев; происходит постепенное исчезновение клинических, биохимических и морфологических симптомов заболевания.

Острый ГВ может протекать как с клиническими проявлениями (желтушный и базжелтушный варианты), так и баз них (инаппаратный вариант). Соотношение желтушных и безжелтушных форм составляет 1:20 - 1:10. После острого ГВ в 5-10 % случаев развивается хронический гепатит В, а в 0,4-2 % - летальный исход.

Характерной особенностью HBVинфекции является наличие хронического (иногда пожизненного) вирусоносительства и HBsAgносительства. По мнению ряда исследователей, число носителей в 100-200 раз превышает число больных с диагностированной манифестной формой HBV - инфекции.

Хронический гепатит В. Хронический гепатит В (ХГВ) является исходом острого ГВ, протекавшего в клинически выраженной или субклинической форме, и гепатита дельта (ГД). Хронический ГВ характеризуется сохраняющимся воспалительным процессом в печени свыше 6 месяцев от начала острого заболевания. Основной причиной хронизации являются нарушения в иммунной системе, не обеспечивающие элиминацию возбуди-

654

теля из организма больного. Чаще ХГВ формируется у лиц, перенесших легкую и среднетяжелую формы острого ГВ, для которых характерно вялое начало, стертое течение желтушного периода с умеренной ферментемией.

Хронический гепатит В характеризуется разнообразными клиническими проявлениями, что нередко удается установить по жалобам при активном опросе больного врачом. Наблюдается астено -вегетативный синдром, вторичные печеночные знаки (рис. 26). Необходимо отметить, что у детей раннего возраста астенический синдром и вегетативные нарушения не выявляются. У данной группы пациентов крайне редко появляется диспепсический синдром и абдоминальный синдром (в виде переодически возникающих слабо выраженных болей в животе, чаще в эпигастральной области, реже в правой половине живота).

У большинства больных ХГВ размер печени более чем на 2-3 см больше нормального, селезенка увеличена практически у всех больных, консистенция печени и селезенки эластичная, край ровный, безболезненный. Выявляется умеренная ферментемия, незначительное повышение тимоловой пробы и гамма -глобулинов. Определяются HBsAg, HBeAg, у всех больных - антиHBcor IgM как маркер активной репликации НВвируса.

Клиника ХГВ определяется степенью активности процесса. При минимальной степени активности воспалительного процесса (индекс гистологической активности Кноделля 1-3 балла, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы увеличены в 1,5-2 раза выше нормы) и при низкой активности хронического гепатита (индекс гистологической активности Кноделля 4-8 баллов, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы увеличены в 2-2,5 раза выше нормы) состояние больных удовлетворительное, у некоторых больных отмечается астенический синдром после длительных нагрузок, ухудшение аппетита, умеренное увеличение печени и чувствительность ее при пальпации. У большинства больных селезенка не увеличена, отсутствуют внепеченочные проявления, у некоторых пациентов может появляться слабовыраженный капиллярит щек.

При умеренной степени активности воспалительного процесса (индекс гистологической активности Кноделля 9-12 баллов, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы увеличены в 5-10 раз выше нормы) у больных появляется адинамия, ухудшение аппетита, боли в животе, увеличение печени до 3-5 см (печень умеренно болезнена при пальпации), капиллярит щек, единичные телеангиэктазии.

При выраженной степени активности воспалительного процесса (индекс гистологической активности Кноделля 13-18 баллов, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы увеличены более чем в 10 раз выше нормы) клиника ХГВ выражена отчетливо. У больных отмечается астения, быстрая утомляемость при физической нагрузке, выраженные симптомы интоксикации, снижение аппетита, боли в животе, увеличение печени (до 6-10

655

см) и ее болезненность при пальпации, увеличение селезенки, субиктеричность склер, капиллярит щек, единичные телеангиэктазии, яркая пальмарная эритема, экхимозы на туловище и конечностях, кратковременные носовые кровотечения.

Цирроз печени при ХГВ развивается в течение 15-20 лет. При вертикальной передаче HBV-инфекции у ряда пациентов происходит латентное формирование цирроза печени в течение 30-50 лет, причем достаточно часто в таких случаях цирроз диагностируется на стадии сформированного процесса и декомпенсации.

Гепатоцеллюлярная карцинома развивается как правило после 20-40 лет течения ХГВ. Чаще всего она формируется у лиц старше 40 лет, обычно имеющих цирроз печени и коинфекцию вирусами гепатитов С и Д. У 30-50% больных гепатоцеллюлярная карцинома развивается при отсутствии цирроза. У некоторых больных отмечается трансформация НВвирусного цирроза в фокальную нодулярную гиперплазию, прогрессирующую в рак. В механизме канерогенеза существенная роль отводится Х- протеину HBV как трансактиватору скорости транскрипции онкогенов. Не меньшее значение имеет интеграция ДНК HBV в геном гепатоцитов с последующими хромосомными делециями и транслокациями геновсупрессоров опухоли на 17 хромосоме. Первичная гепатоцеллюлярная карцинома встречается в 4-6 раз чаще у мужчин, чем у женщин. В детском возрасте гепатоцеллюлярная карцинома главным образом регистрируется у мальчиков азиатского происхождения старше 5 лет.

Больные острым и хроническими гепатитами, циррозом печени должны госпитализироваться в инфекционные стационары, где устанавливается окончательный диагноз на основании комплексного клиниколабораторного обследования.

Диагностика

Основой лабораторной диагностики HBV - инфекции является определение серологических маркеров инфицирования НВвирусом: HBsAg, ДНК-HBV, ДНК - полимеразы, антиНВсor класса IgM и IgG, HBeAg, антиНВе и антиHBs. Выявление серологических маркеров инфицирования вирусом гепатита В необходимо для лабораторной диагностики и выбора тактики лечения острого и хронического гепатита.

В настоящее время основным методом обнаружения HВsAg является иммуноферментный анализ, позволяющий вывялять антиген в концентрации до 0,05 нг/мл. Для обнаружения антител к HВsAg также применяется иммуноферментный анализ, использование которого в последние годы значительно увеличилось в связи с программой широкой вакцинации против гепатита В. Для количественной оценки концентрации анти-НВs разработан международный стандарт, выраженный в мили-международных единицах на миллилитр.

656

Обнаружение HВcAg в крови не проводится в связи с тем, что в свободной форме он в крови не циркулирует. Определение антител к HВcAg класса IgM имеет важное клиническое значение, так как свидетельствует об активной репликации HBV. Для обнаружения HВcAg и антител к нему применяются различные варианты твердофазного иммуноанализа (иммуноферментный, радиоиммунный, химиолюминисцентный).

Система НВеАg анти-НВе была открыта шведским исследователем Ларсом Магниусом в 1972 году. В настоящее время обнаружение НВеАg и антител к нему является крайне важным в связи с существованием мутантных форм HBV. Появление НВеАg в крови больных гепатитом В указывает на активную репликацию HBV, а исчезновение его и появление антител обычно соответствует окончанию репликативной активности при инфицировании НВеАg-позитивным («диким») штаммом вируса. Отсутствие НВеАg при наличие других маркеров репликации (ДНК HBV) и повышение аланиновой трансаминазы указывает на инфицирование pre-core- мутантным (НВеАg-негативным) штаммом HBV.

Внастоящее время широкое распространение получили амплификационные методы детекции ДНК HBV, чувствительность которых составляет 0,001 пг/мл, что соответствует 4X102 копий в 1 мл. «Real-time RT PCR» позволяет надежно и быстро определять ДНК HBV в качественном и количественном варианте. Преимущество метода обеспечивается возможностью динамической оценки накопления продуктов амплификации, количество которых напрямую зависит от числа копий исследуемой ДНК HBV. Предел чувствительности данного метода соответствует величине 3,73 X 102 копий/мл.

Диагностическими критериями хронического гепатита В являются: обнаружение в крови HВsAg более 6 месяцев, положительный результат по обнаружению ДНК вируса методом ПЦР в сыворотке крови, постоянно или периодически повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови, гистологическая картина хронического гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени).

Лечение

Внастоящее время в лечении больных хроническим гепатитом В применяются два препарата: альфа-ИФН и ламивудин (табл. 147). Кроме указанных препаратов, начато применение энтекавира, фамцикловира, адефовира. Показанием для проведения противовирусной терапии служит активный хронический гепатит В (репликативная форма). Данная клиническая форма заболевания диагностируется при обнаружении HВеAg, ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, при повышенном уровне сывороточных трансаминаз, при имеющихся морфологических признаках по данным пункционной биопсии печени. У пациентов, в сыворотке крови которых обнаруживаются антитела к HВеAg, значительно реже выявляется репли-

657

кация вируса гепатита В и активный воспалительный процесс в печени. В то же время, при такой же клинической ситуации у некоторых больных может продолжаться репликация вируса гепатита В, и, соответственно, заболевание находится в активной форме. В этих случаях отсутствие HВeAg обусловлено мутацией вируса в pre-core регионе, в результате чего HВeAg не секретируется, т.е. имеет место HBeAg-негативный хронический гепатит В.

При применении интерферонотерапии в лечении больных хроническим гепатитом В можно использовать несколько схем (табл. 148). Необходимо отметить, что полный ответ (нормальный уровень аланиновой аминотрансферазы и отсутствие ДНК вируса гепатита В в крови, сероконверсия HBeAg на протяжении более 6 мес после завершения терапии) регистрируется не более, чем у 25-40% взрослых и у 50% детей. У части пациентов (10-45%) между 8-й и 12-й неделями от начала терапии альфаИФН может отмечаться повышение уровня сывороточных трансаминаз в 5-20 раз по сравнению с исходными - так называемый "цитолитический криз". Его развитие объясняется разрушением гепатоцитов в результате иммунного ответа на вирусные антигены. Наличие цитолитического криза расценивают как хороший прогностический признак, но, в то же время, его отсутствие не всегда свидетельствует о плохом ответе на проводимую терапию. Применение альфа-ИФН у больных хроническим гепатитом В,

обусловленным pre-core мутантом вируса (HBsAg+, HBeAg-, HBeAb+, HBV ДНК+), менее эффективно, чем терапия заболевания, ассоциированного с "диким" штаммом вируса (HBsAg+, HBeAg+, HBV ДНК+).

Таблица 147

Рекомендации по лечению хронического гепатита В

При использовании препаратов интерферона необходимо обращать внимание на особенности хранения. Препараты должны храниться при температуре от 2 С до 8 С. Приготовленные растворы из порошка могут храниться при комнатной температуре не более 2 часов, а в холодильнике - не более 24 часов. При неправильном хранении препараты интерферона в значительной степени теряют активность.

Стандартный курс терапии ламивудином проводится в течение 12 месяцев. Препарат эффективен при инфицировании как "диким" штаммом, так и pre-core мутантом.

Оценка эффективности противовирусной терапии хронических гепатитов должна осуществляться путем использования первичных и вторичных параметров эффективности (табл. 149), а также критериев Европейской группы по изучению печени (табл. 150).

При наличии у больного хроническим гепатитом В ВИЧ-инфекции в терапевтическую схему, помимо других препаратов, необходимо включать ламивудин (0,15 г 1 раз в сутки в течение 12 месяцев). Кроме ламивудина, активностью против вируса гепатита В обладает также абакавир. Необходимо отметить, что у таких пациентов эффективность терапии альфа-ИФН недостаточно высокая.

Таблица 148 Режимы дозирования препаратов, применяемых для терапии вирус-

ных гепатитов

659

Профилактика

Неспецифическая профилактика – как при ВИЧ-инфекции: использо-

вание презервативов при половых контактах, отказ от рискованного сексуального поведения, применение одноразового медицинского инструментария всюду, где это возможно, надежная централизованная стерилизация многоразового инструментария сухим жаром либо автоклавированием; внутривенным наркоманам необходимо иметь индивидуальный многоразовый шприц либо пользоваться новым одноразовым для каждой инъекции.

В медицинской практике – сокращение до минимума показаний к переливанию цельной крови либо ее компонентов, скрининговое обследование всех доноров крови либо органов на предмет наличия в крови Hbs-Ag. Использование защитной одежды (перчатки, фартук, нарукавники) врачами, средними и младшими медицинскими работниками, имеющими контакт с кровью либо иными биологическими жидкостями больных; врачам хирургических специальностей следует использовать нерпрорезаемые (кольчужные) перчатки при производстве парентеральных вмешательств.

При частых и тесных внутрисемейных контактах с больными ОВГВ и ХВГВ – использование здоровыми членами семьи индивидуальной посуды, полотенец, гигиенических средств (зубных щеток, приборов для бритья).

Специфическая профилактика: проводится рекомбинантными вакцинами, представляющими собой высокоочищенный Hbs-антиген, полученный из культуры генетически модифицированных дрожжей (Энджерикс-В, Эувакс В, H-B-VAXII). Согласн6о календарю прививок Республики Беларусь, первую прививку выполняют в первые 24 часа после рождения ребенка, вторую – в возрасте 1 мес., третью – в возрасте 5 мес. Можно также прививать подростков и взрослых (в первую очередь относящихся к группам риска – имеющих постоянный контакт с больными ОВГВ либо ХВГВ;

660

постоянных реципиентов крови либо препаратов крови, например, гемофиликов; пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе; врачей и медсестер хирургических специальностей, работников медицинских лабораторий; доноров крови; студентов медицинских факультетов университетов; проституток, наркоманов, гомосексуалистов и др.). В этом случае вакцинация производится троекратно по схеме 0 – 1 – 6 месяцев. Считается, что стойкий иммунитет после полного курса вакцинации сохраняется у большинства вакцинированных (92%) в течение 7-10 лет; вследствие этого каждые 10 лет после проведенного полного курса вакцинации рекомендуется однократная ревакцинация.

Вакцинация в инкубационном периоде ВГВ не предотвращает развитие клинической картины заболевания; вакцинация в периоде ремиссии ХВГВ не оказывает влияния на ход заболевания и в целом бессмысленна, хотя и не представляет вреда для больного.

Плановая вакцинация от ВГВ включена в календари прививок РБ, Украины, США, Австралии.

3.2.4. Гепатит Д

Син. Дельта-вирусная инфекция.

Определение

Гепатит Д (ГД) - антропонозная вирусная инфекционная болезнь с парентеральным механизмом передачи возбудителя, обусловленная вирусом гепатита Д и характеризующаяся преимущественным поражением печени.

Этиология

Вирус гепатита Д (HДV) впервые был обнаружен в 1977 году. Он не принадлежит ни к одному из известных семейств вирусов, представляет собой сферическую частицу, в центре которой находится сферический антиген (НД-Ag), содержащий РНК. Наружная оболочка частицы образована поверхностным антигеном вируса гепатита В - НВs - антигеном (HBsAg). НДV не может существовать без репликации НВвируса, поэтому его называют вирусом - паразитом, или вирусом - саттелитом. Вирус гепатита В выполняет при этом хелперную функцию, то есть роль помощника для размножения НДV. Поэтому НДV - инфекция протекает всегда вместе с НВVинфекцией. НДV располагается в основном в ядрах гепатоцитов и изредка в цитоплазме.

Эпидемиология

Гепатит Д широко распростран в мире. Интенсивность циркуляции вируса в различных регионах мира значительно колеблется, но в целом повторяет ситуацию при ГВ, хотя и не абсолютно точно. При острых гепатитах антитела к вирусу гепатита Д выделяются в различных регионах у 2- 7% больных, а при хронических гепатитах - у 9-50% больных. На террито-