Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований

поликлональных активаторов, находился в обратной корреля- ционнойсвязисотносительнымсодержаниемKi-67 позитивных клеток опухоли – показателем, отражающим их пролиферативную активность. В группе пациентов с содержанием в опухоли до 20 % Ki-67 позитивных клеток способность клеток крови продуцировать IL-2 и IFN-γ в ответ на стимуляцию поликлональными активаторами была статистически значимо более высокой по сравнению с больными с содержанием Ki-67 позитивных клеток свыше 20 %. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что при высокой пролиферативной активности опухолевых клеток, сопряженной с большей тяжестью опухолевой прогрессии, снижается продукция цитокинов, участвующих в стимуляции цитотоксической функции иммунокомпетентных клеток (Аутеншлюс А. И. и др., 2011).

IL-4 – противовоспалительный цитокин с молекулярной массой 18 kDa, продуцируемый активированными T-лимфо­ ци­ ­ тами, преимущественно Т-хелперами 2 типа, способствует пролиферации и дифференцировке активированных B-клеток, экспрессии молекул MHC класса II и низкоаффинного рецептора IgE покоящимися B-клетками и участвует в генерации дендрит- ныхклетокицитотоксическихТ-лимфоцитов(KioiM.etal.,2005). Было установлено, что IL-4 значительно ингибирует синтез IL-1, IL-6, TNF-α и увеличивает продукцию IL-1Ra моноцитами и ма-

крофагами (Essner R. et al., 1989).

При злокачественных новообразованиях, таких как рак почки, легких, простаты, толстой кишки, молочной железы и др., наблюдалось повышение продукции IL-4 клетками микроокружения опухоли, а также лимфоцитами перифериче-

ской крови (Shurin M. R. et al., 1999; Onishi T. et al., 1999). IL-4,

в зависимости от своего происхождения, может оказывать как супрессирующее, так и активирующее влияние на опухоль. Эндогенный IL-4 преимущественно продуцируется Т-клетками, базофилами и тучными клетками и регулируется различными внутриклеточными сигналами. Эти клетки могут синтезировать цитокин как в микроокружении опухоли, так и в лимфатических узлах, где происходит презентация антигенов (Okada H., Kuwashima N., 2002; Nelms K. et al., 1999). Отмечено, что на по-

верхности клеток многих злокачественных новообразований экспрессируется повышенное количество рецепторов к IL-4 (IL-4R) по сравнению с нормальными тканями (Kawakami K. et al., 2001). Не исключено, что это является одним из путей выживания

21

опухолевых клеток. IL-4, связываясь с IL-4R, через антиапоптозные молекулы Bcl-xL и cFLIP ингибирует апоптоз клеток неоплазмы, потенцируя ее прогрессию (Stassi G. et al., 2000). Было показано, что эндогенный IL-4 является одним из факторов, предохраняющих опухолевые клетки от апоптоза при колорек-

тальном раке (Francipane M. G. et al., 2008). Рецептор IL-4 ини-

циирует сигнальные пути, в которых принимают участие активаторы транскрипции: Stat3, стимулирующий пролиферацию клеток, Stat6, вовлеченный в дифференцировку T-хелперов, в переключение синтеза иммуноглобулинов на IgE, и Stat1, ингибирующий клеточный рост (Todaro M. et al., 2006). В нашем исследовании была получена обратная корреляционная связь между содержанием IL-4 в сыворотке и относительным содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли у больных раком желудка. При колоректальном раке индекс влияния ФГА на продукцию клетками крови IL-4 находился в прямой корреляционной связи со степенью васкуляризации, т.е. с увеличением ангиогенеза повышалась способность клеток крови продуцировать этот цитокин (Аутеншлюс А. И. и др., 2009; Со-

снина А. В., 2010).

IL-4 создает и поддерживает преобладание Th2 иммунного ответа, уменьшая цитотоксическую (противоопухолевую) активность CD8+ T-клеток, опосредованно снижая противоопухолевый иммунитет как на моделях животных, так и у пациентов со злокачественными новообразованиями (Li Z. et al., 2009). IL-4 совместно с IL-1 через активацию ядерных факторов NF-κB и NF-IL-6 стимулируют продукцию IL-6 мезангиальными клетками (Nakazato Y. et al., 1998). Некоторые новообразования сами способны к продукции этого цитокина, причем IL-4 может стимулировать рост одних опухолей и подавлять рост других

(Prokopchuk O. et al., 2005).

В то же время экзогенный IL-4 может подавлять опухолевый ангиогенез, ингибируя выработку эндотелиальными клетками VEGF и bFGF, ингибирует индукцию MMPs моно-

цитами под влиянием TNF-α, GM–CSF и IL-1 (ZhangY. et al., 1998; Lee I. Y. et al., 2002).

IL-6 – провоспалительный цитокин с молекулярной массой 26 kDa, продуцируемый моноцитами, макрофагами, фибробластами, эндотелиальными клетками, Т- и В лимфоцитами, хондроцитами и клетками амниона, выполняющий различные функции, такие как стимуляция дифференциров-

22

ки B-лимфоцитов и синтеза ими антител, продукции IL-2 T-лимфоцитами и одновременно экспрессии его рецептора, со- вместносIL-1иIL-2активирующийпролиферациюидифферен- цировку цитотоксических лимфоцитов, а также участвующий в выработке таких медиаторов воспаления, как C-реактивный белок и простагландины. Синтез IL-6 могут стимулировать IL-1, TNF и IFN- (Lukaszewicz M. et al., 2007), а он, в свою очередь,

снижает продукцию мононуклеарными клетками крови IL-1 и TNF-α (Schindler R. et al., 1990).

Рецептор этого цитокина – IL-6R находится на клеточной мембране вместе с белком gp130, ответственным за проведение внутриклеточного сигнала, последний экспрессируют многие клетки, тогда как IL-6R преимущественно находится на мембране гепатоцитов, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и части лимфоцитов. Существует и растворимая форма рецептора – взаимодействуя с IL-6, она стимулирует клетки, на поверхности которых находится только белок gp130, тогда как растворимая форма gp130 (sgp130) играет роль ингибитора этого процесса (Rose-John S. et al., 2006). В механизм передачи внутриклеточного сигнала от IL-6R также вовлечены киназы семейства Janus: Jak1, Jak2 и тирозинкиназа TYK2, которые, в свою очередь, вызывают фосфорилирование активаторов транскрипции Stat, вы-

водя их из латентного состояния (To K. F. et al., 2004; Hong D. S. et al., 2007; Neurath M. F., Finotto S., 2011).

В отношении злокачественных новообразований роль IL-6 неоднозначна. Этот цитокин способен повышать экспрессию раково эмбрионального антигена и MHC I класса на поверхности опухолевых клеток при колоректальном раке, что увеличивает вероятность их распознавания иммунокомпетентными клетками (Ullmann C. D. et al., 1992). Опухоль также может продуцировать IL-6, который стимулирует ее пролиферативную активность и предотвращает апоптоз (Lin M. T. et al., 2001; Becker C. et al., 2005). Кроме того, IL-6, стимулируя синтез

VEGF, индуцирует этим ангиогенез в очаге опухолевого роста. Было установлено, что клетки карциномы цервикального канала продуцируют достаточное количество этого цитокина, но из-за сниженной экспрессии рецептора IL-6 ингибируется его аутокринная стимуляция, проявляющаяся в ингибировании продукции MCP-1. Эти механизмы помогают опухоли избежать воздействия на нее иммунной системы организма

(Hess S. et al., 2000).

23

При злокачественных новообразованиях желудочно-кишеч- ного тракта повышенные уровни IL-6 в сыворотке крови были связаны с большей степенью тяжести опухолевой прогрессии и худшим прогнозом (Ashizawa T. et al., 2006; Kim D. K. et al., 2009).

Было показано влияние IL-6 через активацию Stat3 на развитие и прогрессирование аденокарциномы поджелудочной железы; инактивация сигнала IL-6 на активатор транскрипции Stat3 подавляло прогрессию и сдерживало развитие злокачественных новообразований поджелудочной железы (Lesina M. et al., 2011). Показано, что этот цитокин, действуя паракринно, индуцирует ангиогенез и рост опухоли, играя значительную роль в развитии рака колоректальной зоны на ранних стадиях. IL-6 продуцируется миелоидными клетками и защищает нормальные и теряющие дифференцировку эпителиальные клетки кишечника от апопто-

за через STAT3 (Ochoa C. E. et al., 2011).

IL-6 играет ключевую роль в возникновении и поддержании воспаления в пищеварительном тракте, что приводит к увеличению частоты возникновения аденокарцином толстой кишки при хронических воспалительных заболеваниях этой зоны. Было показано, что у пациентов с различными стадиями колоректального рака имеется значительное повышение уровней VEGF и IL-6 по сравнению с контрольной группой. Пациенты на поздних стадиях заболевания имели более высокие уровни VEGF и IL-6 по сравнению с соответствующими показателями пациентами на более ранних стадиях. Обычно у пациентов с метастазами уровни VEGF и IL-6 были выше, чем у пациентов с локализованными формами заболевания (без метастазов). Таким образом, предоперационное определение уровней VEGF и IL-6 в сыворотке крови больных колоректальным раком может применяться как диагностический маркер, отражающий прогрессирование заболевания

(Eldesoky A. et al., 2011).

В проведенных нами исследованиях было показано, что в сыворотке крови больных раком желудка и колоректальным раком отмечались статистически значимо более высокие уровни IL-6 по сравнению со здоровыми, в то время как способность клеток крови in vitro к продукции IL-6 при влиянии на них поликлональных активаторов у больных не отличалась от здоровых. Вероятно, это свидетельствует о том, что источником этого цитокина в сыворотке может являться опухоль и ее микроокружение. Однако у больных колоректальным раком взаимосвязь между уровнем IL-6 в сыворотке крови и патогистологическими характеристиками опухоли

24

не была обнаружена, что можно объяснить тем, что IL-6 создает условия для функционирования опухоли на начальных этапах ее развития, опосредуя взаимосвязь­ между хроническими воспалительными заболеваниями толстой кишки, при которых IL-6 в силу своих функциональных особенностей обеспечивает пролиферацию клеток, и возникновением аденокарцином этой зоны. У больных раком желудка содержание IL-6 находилось в прямой корреляционной связи с количеством регионарных лимфоузлов, пораженных метастазами (Аутеншлюс А. И. и др., 2008). Это объясняется способностью­ IL-6 стимулировать пролиферативную активность клеток злокачественного новообразования, их инвазию, метастазирование и обеспечивать ангиогенез (Shariat S. F. et al., 2001; Li A. et al., 2003; McClintock J.Y ., Wagner E. M., 2005; ShidaY. et al., 2007; Ma J. et al., 2009), что также подтверждалось полученной сопряженностью повышенного содержания IL-6 с большим количеством пораженных метастазами лимфоузлов при раке желудка и с большей степенью васкуляризации при колоректальном раке. Индекс влияния ФГА на продукцию клетками крови IL-6 находился в прямой корреляционной связи с вариантом гистологической дифференцировки и в обратной – с содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли. Иными словами, способность клеток к повышению продукции IL-6 в ответ на стимуляцию митогеном была характерна для меньшей степени злокачественности опухоли (Соснина А. В., 2010).

IL-8 – провоспалительный цитокин с молекулярной массой 8–10 kDa, относящийся к CXC-хемокинам и влияющий на хемотаксис лейкоцитов, посредством связывания с рецепторами CXC- 1 и CXC-2. Этот цитокин синтезируют эндотелиальные клетки, моноциты, макрофаги, фибробласты, мезангиальные клетки, ке- ратиноцитыинейтрофилы.ПродукциюIL-8стимулируютдругие провоспалительные цитокины: IL-1 и TNF-α, а IFN-γ ингибирует ее (Yasumoto K. et al., 1992; Brat D. J. et al., 2005; Shroder A. K. et al., 2006; Gerritsma J. S. et al., 1996). Опухолевые клетки также синтезируют этот цитокин и экспрессируют рецепторы CXC-1 и CXC-2 на своей поверхности. После связывания IL-8 с его рецепторами происходит активация семейства протеинкиназ PKB/Akt,

а также протеинкиназ MAPK (mitogen-activated proteinkinase).

В клетках многих злокачественных опухолей повышена экспрессия протеинкиназ PKB/Akt, активация которых приводит к изменению клеточной выживаемости, стимуляции ангиогенеза и клеточной миграции (Cheng G. Z. et al., 2008).

25

Активация протеинкиназ семейства МАРК вызывает клеточную пролиферацию, ингибирование апоптоза, увеличение инвазивности опухолевых клеток (Luppi F. et al., 2007). В микроокружении опухоли IL-8 способствует миграции опухолеассоциированных макрофагов, а также синтез ими дополнительных ростовых факторов, которые в дальнейшем ускоряют пролиферацию и инвазию раковых клеток. Этот цитокин увеличивает хемотаксис в опухолевый очаг нейтрофилов, на мембране которых присутствуют рецепторы CXC-1 и CXC-2. Он также вызывает фосфорилирование рецептора VEGFR-2, регулируя проницаемость эндотелиального барьера (Petreaca M. L. et al., 2007). Помимо этого, IL-8 активирует эндотелиальные клетки, усиливая их пролиферацию, супрессируя апоптоз и продукцию ими матриксных металлопротеиназ MMPs (Li A. et al., 2003), что в конечном счете стимулирует ангиогенез опухоли, а также повышает продукцию макрофагами других ростовых факторов (Waugh D. J., 2008).

Таким образом, вышеуказанные механизмы действия IL-8 способны стимулировать опухолевую прогрессию и метастазирование (Rubie C. et al., 2007). Повышение продукции этого цитокина макрофагами, нейтрофилами, Т-клетками в стенке толстой кишки отмечено также при болезни Крона, являющейся факультативным предраковым заболеванием: при его прогрессировании продукция IL-8 увеличивается

(Brandt E., et al., 2000).

Повышение уровня IL-8 в сыворотке крови при колоректальном раке связано с прогрессированием опухоли и метастазированием, а также с активацией фактора транскрипции NF-кB в клетках неоплазмы, которая приводит к усилению ангиогенеза, супрессии апоптоза и увеличению инвазивности

(Ning Y. et al., 2011).

Отмечено, что IL-17 способен индуцировать синтез IL-8 фи-

бробластами через активацию phosphatidylinositol-3 kinase/Akt и ядерного фактора NF-κB (Hwang S. Y. et al., 2004). Также отме-

чено, что IL-15 индуцирует синтез MCP-1 и IL-8 моноцитами, активируя факторы транскрипции, такие как ядерный фактор-kB (NF-kB) и AP-1 (Badolato R. et al., 1997; McDonald P.P . et al., 1998). IL-8 супрессирует продукцию IL-4 Т-клетками и селективно ингибирует индуцированную IL-4 продукцию IgEВ клетками

(Gesser B. еt al., 1996; Kimata H., et al., 1992).

В нашем исследовании у больных колоректальным раком индекс влияния поликлональных активаторов на продукцию

26

клетками крови IL-8 находился в прямой корреляционной связи с глубиной инвазии, т.е. прогрессирование злокачественного новообразования было связано с возрастанием способности клеток крови продуцировать этот цитокин, и в тех случаях, когда опухоль прорастала все слои стенки кишки, индекс влияния поликлональных активаторов превышал соответствующий показатель здоровых, в отличие от тех больных, у которых инвазия опухоли не достигала серозной оболочки (Великая Н. В., 2013).

IL-10 – противовоспалительный цитокин с молекулярной массой 18 kDa (Bodger K. et al., 1997), является представителем семейства, которое включает кроме него IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28 и IL-29. IL-10 продуцируют T-хелперы 2 типа, регуляторные Т-клетки и T-хелперы 17 (Th17), CD8+-лимфоциты, макрофаги, некоторые субпопуляции дендритных клеток, эозинофилы, тучные клетки, B-клетки, моноциты, а также кератиноциты, эпителиоциты и опухолевые клетки (Williams L.M . et al., 2004). Цитокины этого семейства инициируют сигнальные пути, в которых принимают участие Jak-киназы и активаторы транскрипции Stat, но имеют различные функции, зависящие от особенностей клетокпродуцентов, клеток-мишеней и их микроокружения (Grutz G., 2005). К IL-10 существует два типа рецепторов: IL-10R1 и IL-10R2. IL-10R1высокоаффинно связывается с цитокином, однако для проведения внутриклеточного сигнала необходимо образование комплекса с IL-10R2 (Liu Y. et al., 1994). Этот цитокин нарушает дифференцировку, созревание и антигенпрезентирующую функцию дендритных клеток за счет снижения экспрессии MHC класса II и молекул ко-стимуляции – CD80 и CD86. IL-10 ингибирует про-

дукцию IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, TNF, IFN-γи хемокинов се-

мейств СС и CXC, а также продукцию матриксных металлопротеиназ макрофагами; кроме этого, активирует В клетки, стимулирует пролиферацию и продукцию цитокинов натуральными киллерами и является ростовым фактором для некоторых субпопуляций

CD8+-лимфоцитов (Mosser D. M., Zhang X., 2008). IL-10 вместе с IL-4

регулируют выработку IL-1Ra нейтрофилами, повышая ее через активацию фактора транскрипции Stat3 (Crepaldi L. et al., 2002).

IL-10 участвует в генерации, стимуляции функциональной активности регуляторных Т-клеток и в продукции ими TGF-β, который оказывает супрессивное влияние на активированные T-лимфоциты, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и ингибирует их апоптоз (Frankel B. et al., 2000; Hoffmann P. R. et al., 2005; Kim R. et al., 2005; Xu T. et al., 2005;

27

Ito M. et al., 2006; Waldhauer I. et al., 2008). В тоже время от-

мечена способность IL-10 подавлять ангиогенез и повышать чувствительность регуляторных T-клеток к опосредованно-

му TNF-α апоптозу (Stearns M. E. et al., 1999). В эксперимен-

тальных исследованиях, моделирующих развитие неоплазм на фоне хронического воспаления, было показано, что IL-10 препятствует развитию злокачественных новообразований в силу своей противовоспалительной активности, ингибирует экспрессию MHC I класса опухолевыми клетками, за счет чего повышает их чувствительность к цитотоксическому влиянию натуральных киллеров (Gerlini G. et al., 2004).

При колоректальном раке повышенные сывороточные уровни IL-10 были связаны с плохим прогнозом заболевания. Как известно, клетки колоректального рака способны синтезировать IL-6. Последний, связываясь с рецепторами IL-6R, через фосфорилирование STAT3 и индуцирует выработку IL-10 клетками колоректального рака, который благодаря своим иммуносупрессивным свойствам помогает опухоли избежать иммунно-

го надзора (Herbeuval J. P. et al., 2004).

У больных раком желудка, а также у больных с хроническим гастритом и язвенной болезнью уровни IL-10 в сыворотке крови были более высокими по сравнению со здоровыми лицами. Содержание IL-10 в сыворотке находилось в обратной корреляционной связи с содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли. Способность клеток крови к повышению продукции IL-10 в ответ на стимуляцию опухолеассоциированными антигенами была характерна для меньшей степени тяжести опухолевой прогрессии (Соснина А. В., 2010).

С одной стороны, благодаря этим свойствам IL-10 способен препятствовать опухолевой прогрессии на ее ранних этапах, а с другой – вызывать экспрессию на опухолевых клетках неклассических молекул MHC HLA-G, что приводит к подавлению цитотоксических функций натуральных киллеров (Mocellin S. et al., 2005). Было показано, что у пациентов с колоректальным раком высокий уровень экспрессии мРНК IL-10 после радикального хирургического лечения был ассоциирован с рециди-

вом заболевания (Giacomelli L. et al., 2003).

IL-17 – семейство провоспалительных цитокинов, которое включает в себя интерлейкины IL-17A (собственно IL-17), IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E и IL-17F, имеющие молекулярную массу 20–30 kDa (Schwandner R. et al., 2000; You Z.

28

et al., 2006). Их рецепторы широко представлены во многих тканях организма, а также в опухолях различных локализа-

ций (Haudenschild D. et al., 2002). IL-17 в основном синтези-

руют Th17, а также NKT-клетки, CD8+ T-клетки, макрофаги и γδT-клетки. Этот цитокин обладает плейотропными функциями и имеет множество мишеней. TGF-β и IL-6 – наиболее важные цитокины, влияющие на дифференцировку Th17, IL-6 индуцирует продукцию IL-21, который, в свою очередь, воздействует аутокринно на Th17 при участии активатора транскрипции STAT-3 и фактора транскрипции ROR-γt. IL-2 и IL-15 могут повышать продукцию иммунокомпетентными клетками IL-17, а он, в свою очередь, стимулирует синтез других провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-8 (Ziolkowska M. et al., 2000; Ruddy M. J. et al., 2004; van den Berg A. et al., 2005). Опухолевые клетки и клетки микроокружения способны синтезировать TGF-β, IL-6, PGE2, IL-21, IL-23, IL-1β и TNF-α, которые индуцируют дифференцировку

Th17 (Nam J. S. et al., 2008; Shime H. et al., 2008; Murugaiyan G. et al., 2008; Chizzolini C. et al., 2008).

IL-17 индуцирует синтез фибробластами проангиогенных и проопухолевых факторов, таких как VEGF, TGF-β, IL-6 и PGE2, повышает продукцию IL-8 эндотелиальными клетками, ускоряет их пролиферацию и ингибирует апоптоз опухолевых и эндотелиальных клеток, способствует миграции раковых клеток и инфильтрации нейтрофилов в микроокружении опухоли, стимулирует продукцию IL-1β и TNF-α макрофагами, которые усиливают хемотаксис нейтрофилов в опухолевый очаг и тем самым поддерживают воспалительную реакцию, а также активирует фактор транскрипции NF-κB в различных клетках, что вызывает прогрессию неоплазмы (Honorati M. C. et al., 2006; Jeon S. H. et al., 2007; Huang X., Lee C. et al., 2003; Kehlen A. et al., 1999; Waugh D. J., Wilson C., 2008).

IL-17 может проявлять и противоопухолевые свойства: например, за счет индукции выработки IL-6 различными клетками и IL-12 макрофагами он повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов; он также способствует созреванию дендритных клеток и повышению экспрессии молекул МНС класса II, презентирует опухолевые антигены CD4+ и CD8+

Т-клеткам (Murugaiyan G., Saha B., 2009).

IL-17, оказывая выраженное провоспалительное действие, является важным медиатором в возникновении и развитии

29

рака, ассоциированного с хроническим воспалением. У больных аденокарциномами колоректальной зоны в микроокружении опухоли и в самой опухоли уровни этого цитокина были значительно повышены по сравнению со здоровыми участками толстой кишки, и синтезировался он макрофагами, Th17 лимфоцитами и клетками новообразования. Повышенная экспрессия IL-17 была сопряжена с увеличением плотности микрососудов в опухолевом регионе, так как цитокин усиливал синтез VEGF в клетках опухоли и этим способствовал повышению ангиогенеза (Liu J.et al., 2011). Было установлено, что IL-17 способен ингибировать продукцию T-клетками IFN-γ, последний, в свою очередь, обладает рядом противоопухолевых свойств (Pasquinelli V. et al., 2009). При большей степени тяжести опухолевой прогрессии снижается продукция клетками крови IL-17, хотя локальное увеличение экспрессии этого цитокина отмечено в самой опухоли и ее микроокружении при прогрессировании колорек-

тального рака (Liu J. et al., 2011).

В нашем исследовании способность клеток крови продуцировать IL-17 под влиянием поликлональных активаторов у больных колоректальным раком была снижена по сравнению со здоровыми лицами, при этом индекс влияния поликлональных активаторов на продукцию клетками крови IL-17 находился в обратной корреляционной связи с выраженностью инфильтрации опухоли гранулоцитами, количеством митозов в поле зрения, содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли, глубиной инвазии и степенью злокачественности. Оказалось, что при значении индекса влияния поликлональных активаторов на продукцию клетками крови IL-17, равном 4 и более, в 89 % случаев содержание низкодифференцированных клеток в опухоли было менее 10 %, а у 11 % больных оно составило 10 % и более. При значениях этого показателя ниже 4 содержание низкодифференцированных клеток менее 10 % наблюдалось у 25 % больных, а 10 % и более – у 75 %. При индексе влияния поликлональных активаторов на продукцию клетками крови IL-17 ниже 10 во всех случаях аденокарциномы были низко- и умереннодифференцированными, а при его значении, равном 10 и более, в 75 % случаев аденокарциномы были высокодифференцированными. Кроме того, при величине индекса влияния поликлональных активаторов на продукцию клетками крови IL-17 не ниже 10 в 100 % случаев опухоль прорастала не глубже мышечного слоя, а при его значениях ниже 10 во всех случаях опухоль прорас-

30