Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований

.pdf
Скачиваний:
44
Добавлен:
16.02.2016
Размер:
615.55 Кб
Скачать

Соснина А.В. Великая Н.В.

Аутеншлюс А.И.

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных

новообразований

Новосибирск, 2013

Роль цитокинов в патогенезе злокачественных ново-

образований / Соснина А.В., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. – Новосибирск : Вектор-Бест, 2013. – 80 с.

Книга предназначена для научных сотрудников, преподавателей ВУЗов и врачей, интересующихся иммунологией, патологической физиологией и онкологией.

Оглавление

 

Введение ..........................................................................................

4

Роль иммунокомпетентных клеток в канцерогенезе .................

6

Гуморальная регуляция биологических эффектов

 

цитокинов при опухолевой прогрессии .....................................

38

Литература ....................................................................................

45

Приложение ..................................................................................

78

Введение

Цитокины – это группа веществ белковой природы, участвующих в регуляции иммунного ответа на всех этапах его развития и относящихся к медиаторам воспаления. По механизмам действия цитокины, подразделяющиеся на провоспалительные, противовоспалительные и ростовые, контролируют продукцию, обеспечивают мобилизацию и активацию клеток – участников воспаления, регулируют клеточный и гуморальный иммунный ответ и обладают собственными иммунными функциями (цитотоксические, противовирусные) (Фрейдлин И. С., 1998). Один и тот же цитокин может влиять на разные типы клеток, обладая плейотропностью биологического действия. Цитокины могут продуцироваться различными видами клеток и являться агонистами или антагонистами по выполняемым функциям (Кадагидзе З. Г., 2003).

Исследования в области цитокинов начались ранее 50 х годов ХХ века с определением некоторых факторов, подобных «эндогенным пирогенам», известных к настоящему времени как интерлейкин-1 (Bennett I. L., Beeson P. B., 1953), фактор роста нервов (nerve growth factor) (Levi-Montalcini R., Hamburger V., 1953) и интерферон (Isaacs A., Lindenmann J., 1957). Дальнейшие ис-

следования показали, что их биологические эффекты распространяются далеко за пределы иммунной системы, поэтому эти биологически активные вещества были названы цитокинами. Этот термин был впервые предложен Stanley Cohen в 1974 году

(Cohen S. et al., 1974).

Цитокины подразделяются на интерфероны (IFN-), факторы роста гемопоэтических клеток (CSF), семейство интерлей- кина-1, семейство фактора некроза опухолей (TNF), хемокины, факторы роста и дифференцировки Т- и В лимфоцитов, группу интерлейкина-6, трансформирующие ростовые факторы (TGF) (Симбирцев А. С., 2002; Tedgui A., Mallat Z., 2006).

Известно, что цитокины могут продуцироваться различными клетками организма: моноцитами, макрофагами, Т- и В лимфоцитами, NK-клетками, дендритными клетками, фибробластами, эндотелиоцитами, клетками Лангерганса, купферовскими клетками печени, кератиноцитами, нейтрофилами, тучными клетками, клетками стромы костного мозга (Pradeep A. R. et al., 2009; Kannanganat S. et al., 2007; Page G. et al., 2004).

В периферической крови продуцентами цитокинов являются лимфоциты, моноциты, NK-клетки, гранулоциты и тром-

4

боциты. Лимфоциты, как известно, в зависимости от наличия на их поверхности молекулярных структур (рецепторов, маркеров) делятся на Т- и В лимфоциты. Т-лимфоциты, в свою очередь, разделяются на Т-хелперы (CD4) и Т-киллеры (CD8). Среди Т-хелперов различают T-хелперы 1 (Th1) и Т-хелперы 2 (Th2) (Boom W. H. et al, 1988; Sornasse T. et al., 1996).

T-хелперы 1 (Th1) продуцируют IL-2, IL-3, IL-12, IL-15, IL-21 гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM–CSF), интерферон-гамма (IFN-γ), фак-

тор некроза опухоли-β (TNF-β); Т-хелперы 2 (Th2) – IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-19, IL-22, IL-25 и GM–CSF (Park S. H. et al., 2001; Gui J. et al., 2012).

СредиТ-лимфоцитоввыделяюттакжеТ-хелперы17(Th17), продуцирующие IL-17, IL-22, IL-26, IL-6 и Т-регуляторные клетки, выделяющие трансформирующий ростовой фактор β

(TGF-β) и IL-10 (Ouaked N. et al., 2009; Курганова Е. В. и др., 2008; Schmidt-Weber C., 2010).

В свою очередь, В лимфоциты могут продуцировать IL-1,

а также TGF-β (Tayal V., Kalra B. S., 2008).

Макрофаги – фагоцитирующие мононуклеары, которые способны к синтезу IFN-γ, МСР-1, IL-1, IL-6, IL-10, IL-23, IL-12, TGF- β, TNF-α, IL-17, IL-23, IL-1Ra, фактора роста эндотелия со-

судов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF) и эндотелина

(Lamagna C. et al., 2006; Пинегин Б. В., Карсонова М. И. 2009).

Нейтрофилы, эозинофилы и базофилы также продуцируют цитокины (Stejskal S. et al., 2010). В частности, нейтрофи-

лы могут секретировать IL-8, IL-1β, IL-1α, TNF-α, IL-1Ra, IL-18,

ростовые факторы и хемокины, которые способны участвовать в хронических и острых воспалительных реакциях, регулируя активность и тяжесть воспалительного процесса (Hatanaka E. et al., 2006; Nikolaus S. et al., 1998).

Эозинофилы выделяют фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, хемокины (СС, СХС), рецепторы к ним и цитоки-

ны – IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, которые, в свою оче-

редь, активируют другие клетки, участвующие в развитии вос-

паления (Oliveira S. H., Lukacs N. W., 2003; Woerly G. et al.,1999).

Базофилы,являясьисточникомIL-3,IL-4,IL-5иIL-6(Seder R. A. et al., 1991), способны, кроме того, продуцировать IL-13 по-

сле их обработки IL-18 или IL-33 (Kroeger K. M. et al., 2009). NK-клетки являются потенциальными продуцентами

IFN-γ, GM–CSF и TNF-α, которые способствуют развитию вос-

5

палительной реакции. Кроме этого, отмечена возможность вы-

работки этими клетками IL-5, IL-6, IL-4, IL-10, TGF-β, IL-12, IL-13, IL-16, IL-17, IL-22 и различных хемокинов семейств СС,

СХС (Souza-Fonseca-Guimaraes F. et al., 2012; Au-Yeung B.B, Fowell D. J., 2007).

Тромбоциты, участвующие в развитии местных воспалительных реакций, могут быть источниками хемокинов СС и СХС семейств, ростовых факторов и IL-1β, который выделяется при их активировании тромбином в микрососудистом русле

(Lindemann S.et al., 2001).

Таким образом, изучение цитокинпродуцирующей функции иммунокомпетентных клеток и роли цитокинов в патогенезе различных заболеваний, в том числе и злокачественных новообразований, является актуальной проблемой современной медицины.

Роль иммунокомпетентных клеток в канцерогенезе

Как известно, в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований играет роль совокупность наследственных, эндо- и экзогенных факторов. По этиологии новообразования подразделяют на наследственные и спорадические (Arnold C. N. et al., 2005; Hardy R. G. et al., 2000). Существуют две версии патогенетических механизмов возникновения спорадического рака. По первой версии он может развиваться в виде непосредственного перехода от нормальной клетки к злокачественной. По второй версии, которой придерживается большинство исследователей, развитие носит последовательный характер, заключающийся в снижении на фоне хронического воспалительного процесса дифференцировки эпителиальных клеток, усилении их пролиферации, результатом чего является возникновение клеточного атипизма и, как следствие, – развитие злокачественного новообразования (O’Connor P. M. et al., 2010; Potter J. D., 1999;

Рахимова О. Ю., Александров В. Б., 2008).

Согласно современным представлениям о взаимодействии злокачественного новообразования с обеспечивающими гомеостаз организма факторами, хотя антигены опухолевых клеток и распознаются иммунной системой (Crimeen-Irwin B. et al., 2005; Casiano C. A. et al., 2006; Ostrand-Rosenberg S., 2008),

элиминация трансформированных клеток происходит далеко

6

не всегда, так как реакции, направленные на уничтожение неоплазмы, играют противоположную роль, способствуя сохранению опухоли и ее прогрессии (Абелев Г. И., Эрайзер Т. Л., 2008). Важнейшим препятствием для формирования противоопухолевого иммунитета, который бы приводил к полному уничтожению трансформированных клеток, служит то обстоятельство, что опухоль, особенно на ранних стадиях развития, не является для организма чужеродной, и большинство опухолеассоциированных антигенов – это аутоантигены, по отношению к которым в организме существует относительная толерантность (Гранов А. М., Молчанов О. Е., 2008; Кадагидзе З. Г. и др., 2009). Таким образом, опухоль не является полностью чужеродным образованием, а гипотетически распознавание опухолеассоциированных антигенов и «полноценный» ответ на них в виде разрушения клеток, несущих эти антигены, представляли бы собой нечто похожее на аутоагрессию, поэтому организм с помощью механизмов толерантности блокирует этот процесс (Pugliese A., 2004; Kyewski B., Klein L., 2006).

Толерантность к аутоантигенам подразделяют на центральную и периферическую. Центральную толерантность обеспечивает негативная селекция аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, в результате которой клетки, способные отвечать на антигены своего организма, удаляются с помо-

щью апоптоза (Sprent J., Kishimoto H., 2001).

Тем не менее часть аутореактивных Т-лимфоцитов все же избегает уничтожения в тимусе и, мигрируя на периферию, вступает в контакт с аутоантигенами (в случае злокачественного новообразования – с опухолеассоциированными антигенами), связанными с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на мембранах дендритных клеток (Pan P. Y. et al., 2008).

Результат этого взаимодействия может быть различным. Т-лимфоцит, даже прошедший селекцию в тимусе, благодаря слабой способности к связыванию имеющегося на его поверхности Т-клеточного рецептора (TcR) с аутоантигеном, после взаимодействия с антигенпрезентирующей клеткой не подвергается активации, так как большинство комплексов TcR-ОАА-MHC нестабильно и продолжительность существования этих комплексов недостаточна для активации Т-клеток (McMahan R. H. et. al., 2006; Jiang H., Chess L., 2009). Но даже если активация все-таки произошла, это еще не значит, что Т-лимфоцит сможет полностью реализовать свой реактивный потенциал (Frey

7

A. B., Monu N., 2006; Chan C. W., Housseau F., 2008; Li G. et al., 2008; Sittler T. et al., 2008). На случай возникновения подоб-

ной ситуации в организме имеется механизм периферической толерантности, которую обеспечивают регуляторные Т-клетки, экспрессирующие в большом количестве рецептор IL-2 (CD25) и конкурирующие за IL-2 с эффекторными клетками, что приводит к супрессии пролиферации последних (Mays L. E., Chen Y. H., 2007). Фактор Foxp3 регуляторных Т-клеток, принадлежащий к семейству факторов транскрипции, выступает в качестве антагониста ядерного фактора активации Т-лимфоцитов

– NFAT, конкурируя с ним за места связывания с ДНК, что приводит к ингибированию продукции цитокинов эффектор-

ными Т-лимфоцитами (Li B., Greene M. I., 2008; Torgerson T. R. et. al., 2009). Связывание CTLA-4 регуляторных Т-клеток c костимулирующими молекулами CD80/CD86 на Т-эффекторах, вызывающее прямую передачу негативного сигнала, также ингибирует пролиферацию, функциональную активность Т-клеток и продукцию ими IL-2 (Фрейдлин И. С., 2005). Взаимодействие CTLA-4 с CD80/CD86 на дендритных клетках вызывает синтез в них фермента, катализирующего превращение триптофана в метаболиты, оказывающие иммуносупрессивное влияние на микроокружение (Adler H. S., Steinbrink K., 2007; Wilczynski J. R. et. al., 2008). Кроме того, регуляторные Т-клетки секретируют цитокины TGF-β и IL-10, под влиянием которых Т-хелперы могут дифференцироваться в регуляторные клетки

(Ярилин А. А., Донецкова А. Д., 2006; Lehner T., 2008). Было показано, что при злокачественных новообразованиях, в частности опухолях желудочно-кишечного тракта, повышено количество регуляторных Т-клеток как в периферической крови и регионарных лимфоузлах, так и среди инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, а также повышена экспрессия лимфоцитами периферической крови Foxp3 и мРНК TGF-β (Чуров А. В. и др., 2009; Kawaida H. et al., 2005; Loddenkemper C. et al., 2006; Ling K. L. et al., 2007; Mizukami Y. et al., 2008).

Растущая опухоль и ее микроокружение способны продуцировать ряд факторов, запускающих различные механизмы ускользания неоплазмы от противоопухолевого надзора орга-

низма хозяина (Харченко Е. П., 2011; Kim R. et al., 2007; Jain S. et al., 2008; Lesina M. et al., 2011; Tsujimoto H. et al., 2010).

К этим факторам относятся фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), IL-10, TGF-β, простагландин Е2, растворимый фосфа-

8

тидилсерин, растворимые Fas, FasL и MICA, которые оказывают иммуносупрессивное действие и способствуют инвазии и ме-

тастазированию (Solberg T. D. et al., 2008; Lima L. G. et al., 2009). TGF-β ингибирует продукцию NK-клетками IFN-γ и антителозависимую клеточную цитотоксичность через фосфорилирова-

ние белка SMAD3 (Trotta R. et al, 2008).

Большую роль в защите от воздействия иммунокомпетентных клеток играет микроокружение опухоли, которое представлено лимфоцитами, макрофагами, незрелыми дендритными клетками,

гранулоцитами и фибробластами (Butcher D.T . et al., 2009; Kumar S., Weaver V. M., 2009; Srikrishna G., Freeze H.H ., 2009). Опухоль и ее микроокружение вырабатывают IL-10, IL-6, аденозин, индуцированный гипоксией фактор HIF-1α и TGF-β, которые препятствуют реализации цитотоксического потенциала мигрировавших в очаг злокачественного роста лимфоцитов, угнетая их функциональную активность и перестраивая их фенотип (Bhardwaj N., 2007; Sitkovsky M. V. et al., 2008; Tan A.R . et al., 2009).

При ассоциации злокачественных новообразований с хроническим воспалением большинство аденокарцином содержат воспалительные инфильтраты, образованные макрофагами, лимфоцитами и гранулоцитами, которые, продуцируя различные цитокины, в том числе провоспалительные, оказывают влияние на опухолевую инициацию, рост и прогрессию злокачественных новообразований (Burstein E. et al., 2008). Медиаторы воспаления, продуцируемые инфильтрирующими опухоль лейкоцитами, такие как TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 и т. п., взаимодействуя с рецепторами на клетках-мишенях, в частности на опухолевых клетках и клетках микроокружения, также вовлекаются в реализацию процессов, обеспечивающих жизнедеятельность злока-

чественного новообразования (Elaraj D. M. et al., 2006; Kulbe H. et al., 2007; Millar H. J. et al., 2008; Studebaker A. W. et al., 2008).

Активация В клеточного звена и развитие гуморального ответа на опухолеассоциированные антигены, относящиеся к компонентам аутоиммунитета, вместо антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности приводят к выработке антител, которые блокируют антигенные детерминанты клеток неоплазмы, препятствуя их распознаванию (Барышников А. Ю., 2003; Fu S. L. et al., 2008; Tan E. M., Zhang J., 2008).

Не только лимфоциты, но и макрофаги, мигрируя в очаг опухолевого роста, под влиянием микроокружения приобретают свойства, которые вынуждают их работать на благо опухо-

9

ли. Такие макрофаги начинают секретировать целый спектр цитокинов и ростовых факторов, например TNF-α, VEGF, эпидермальный ростовой фактор EGF, матриксные металлопротеиназы, которые усиливают пролиферативную активность опухолевых клеток, обеспечивают рост сосудов и привлекают в очаг другие лейкоциты, которые, оказавшись рядом с опухолью, подвергаются аналогичной трансформации, в результате чего их функционирование обеспечивает дальнейшую опухолевую про-

грессию (Bellamy W. T. et al., 2001; Pollard J. W., 2008; Quante M., Wang T. C., 2008).

Среди клеток опухолевого микроокружения, способных подавлять Т-клеточный ответ на опухолеассоциированные антигены, следует выделить незрелые дендритные клетки, которые присутствуют в организме и в норме, являясь одним из многочисленных факторов толерантности к собственным антигенам. Эти клетки характеризуются низким уровнем процессинга антигенов, невысокой поверхностной экспрессией молекул MHC и низкой экспрессией молекул ко-стимуляции. Они активно захватывают антигены из окружающей среды, но не могут активировать Т-клетки, а напротив, вызывают их анергию или трансформацию в регуляторные клетки (Пащенков М. В.,

Пинегин Б. В., 2006; Kim R. et al., 2006; Dhodapkar M. V. et al., 2008; Gao F. et al., 2008; Palucka A. K. et al., 2008). Кроме того,

незрелые миелоидные клетки, являющиеся предшественниками дендритных клеток, продуцируя кислородные радикалы и пероксинитрит, модифицируют Т-клеточный рецептор CD8+- лимфоцитов, вследствие чего нарушается его взаимодействие с MHC в процессе антигенной презентации (Nagaraj S. et al., 2007; Cheng P. et al., 2008; Osada T. et al., 2008).

Кроме мононуклеарных клеток с неоплазмой взаимодействуют и полиморфноядерные лейкоциты, роль которых в опухолевой прогрессии неоднозначна. С одной стороны, в экспериментальных исследованиях показано, что нейтрофилы обладают прямым селективным цитостатическим и цитотоксическим действием в отношении опухолевых клетокin vitro и подавляют рост опухолей in vivo (Zivkovic M. et al., 2005), они первыми мигрируют к опухоли на ранних этапах ее формирования и накапливаются в зонах интенсивного роста, разрушая ее клетки с помощью дефенсинов, активных форм кислорода и протеолитических фер-

ментов (Bru A. et al., 2004; Nakao S. et al., 2005). С другой сторо-

ны, на более поздних стадиях инфильтрация опухоли нейтро-

10

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Оставленные комментарии видны всем.