Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований

филами способствует прогрессии неоплазмы за счет усиления ангиогенеза и метастазирования с помощью L- и P-селектинов, цитокинов и ферментов (Sun Z., Yang P., 2004). На примере метастазирующих аденокарцином показано, что продукция перекиси водорода нейтрофилами подавляет реакции адаптивного иммунитета (Schmielau J., Finn O. J., 2001).

Растущая опухоль способна сама модулировать функции нейтрофилов: супрессировать их хемотаксическую активность, повышать либо понижать уровень продукции активных форм кислорода (Szuster-Ciesielska A. et al., 2004). Получены доказа-

тельства того, что сами опухолевые клетки экспрессируют мРНК компонентов ответственной за продукцию активных форм кислорода NADPH-оксидазы, которая аутокринно регулирует рост опухоли (Brar S. S. et al., 2002). При постоянном воздействии цитокинов и факторов роста, секретируемых опухолью и ассоциированными с ней нейтрофилами и макрофагами, подавляется апоптознейтрофилов,вследствиечегоудлиняетсявремяихжиз-

ни (Ishikawa F., Miyazaki S., 2005). Клетки опухоли выделяют хемокины CXC, активирующие миграцию нейтрофилов и самих клеток опухоли и стимулирующие экспрессию интегрина β1, необходимогодляметастазирования(AdamJ. K.etal.,2003;Raman D. et al., 2007). По мере развития опухоли генерация активных форм кислорода нейтрофилами характеризуется повышением ее спонтанного уровня и понижением ответа на активацию (Мальцева В. Н. и др., 2006). В экспериментах in vitro показано, что TNF-α и IL-8 способны изменять активность NADPH-

оксидазы нейтрофилов (Gougerot-Pocidalo M. A. et al., 2002).

ПодвлияниемTGF-βвмикроокруженииопухоливместонейтро- филов с противоопухолевым фенотипом N1, характеризующихся выраженной цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам и повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, происходит привлечение нейтрофилов с проопухолевым фенотипом N2, подавляющих активацию CD8+-лимфоцитов

(Fridlender Z. G. et al., 2009; Mantovani A., 2009).

Эффекты цитокинов во многом зависят от того, какие рецепторы и их сочетания окажутся в тот момент на клетках-мишенях, а также от присутствия регуляторов их активности, к которым относятся рецепторные антагонисты, связывающие белки и ан-

титела (McFarlane S. M. et al., 2002; Zhu W. et al., 2004; Dudler J. et al., 2007; Szczesny T. J. et al., 2007). Последние, связывая цитокины, могут либо нейтрализовать их действие, либо, выпол-

11

няя функцию переносчиков, обеспечивать их транспортировку к клеткам-мишеням, т.е. им принадлежит важная роль в регуляции развития злокачественного новообразования (Абелев Г. И., 2003; Finkelman F. D. et al., 1993; Bakhiet M. et al., 1999).

Втехредкихслучаях,когдавсеэтибарьерыкаким-тообразом преодолены иммунокомпетентными клетками и их цель – уничтожение трансформированных клеток – оказывается достигнутой, реализуется еще один механизм адаптации опухоли – иммунная селекция, которая возможна благодаря генетической нестабильности и повышенной способности к мутациям клеток злокачественного новообразования (Pettit S. J. et al., 2000). Опухоль по своему составу крайне неоднородна, что создает предпосылки для естественного отбора определенных клеточных клонов, наиболее приспособленных к окружающим условиям (Бережной А. Е. и др., 2008; Campbell L. L., Polyak K., 2007). Это своеобразный эволюци-

онный процесс, происходящий в отдельном организме (Gatenby R. A., Vincent T. L., 2003; Axelrod R. et al., 2006). Нормальные реак-

ции иммунной системы по отношению к клеткам, несущим признаки генетической чужеродности, приводят к элиминации части клеток, которые могут быть распознаны, но другая их часть, в силу своих генетических и фенотипических особенностей, ускользает от уничтожения и продолжает свое развитие. Особенность физиологических механизмов, необходимых для поддержания гомеостаза, в условиях развития злокачественного новообразования состоит в том, что эти механизмы не только не выполняют своей основной функции по элиминации опухоли, но и играют по отношению к ней протективную роль, стимулируя ее прогрессию, что обусловлено реактивностью различных популяций и субпопуляций лейкоцитов, представленных мононуклеарными клетками лимфоидного и моноцитарно-макрофагального рядов, а также грану-

лоцитами (Stern-Ginossar N. et al., 2007; Berzofsky J.A ., Terabe M., 2008; Halin S. et al., 2009; Lotfi R. et al., 2009).

Таким образом, иммунная система сама направляет эволюцию опухоли в сторону наибольшей злокачественности, в том числе благодаря способности опухоли к «потере» своих антигенов и молекул главного комплекса гистосовместимости, необхо-

димых для их презентации (Esteban F. et al., 1996; Foran J. M. et al., 2001; Campoli M. et al., 2002; Burstein H. J. et al., 2003).

Такие опухоли наиболее устойчивы к терапевтическим воздействиям и болезнь имеет наиболее негативный прогноз (Yee C. et al., 2002; Bergers G., Hanahan D., 2008).

12

влияние ЦИТОКИНОВ на опухолевую прогрессию

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) – цитокин, принадлежащий семейству TNF, в которое кроме него входят медиато-

ры: CD40SL, CD137SL/4–1 BBL, CD134SL/OX40SL, CD27SL/CD70, CD30SL, TNFβ/LT-α, LT-β, TWEAK/Apo3SL, FasL и TRAIL. TNF был впервые описан в 70 х годах ХХ века как медиатор липополисахарид-индуцированного некроза трансплантируемых опухолей. Этот цитокин, выделенный из сыворотки экспериментальных мышей, был способен вызывать геморрагический некроз сарком, благодаря чему он и получил свое название (Carswell E. A. et al., 1975). Биологические свойства TNF-α чрезвычайно разнообразны и опосредуются двумя типами рецепторов – TNFR1 и TNFR2. Эти рецепторы экспрессируются практически на всех ядросодержащих клетках

(Vandenabeele P. et al., 1995). Оказалось, что существуют как общие, так и совершенно противоположные эффекты этих ре-

цепторов (Carpentier I. et al., 2004). TNF-α, являющийся про-

воспалительным цитокином, продуцируется преимущественно активированными макрофагами и лимфоцитами и существует в связанной с мембраной и свободной формах с молекулярной массой 26 kDa и 17 kDa, соответственно.

TNF-α стимулирует в других клетках продукцию IL-1 и IL-6, адгезию,индукциюапоптоза,антителообразованиеВ клетками, продукцию колониеобразующих факторов эндотелиальными клетками и фибробластами, которые участвуют в процессе ангиогенеза, осуществляет ко-стимуляцию Т-клеточной активации и NK-клеток и также обладает общим цитотоксическим действием. Этот цитокин благодаря своему действию на иммунную систему играет критическую роль в патогенезе хронических воспалительных заболеваний и в регуляции неопла-

стической трансформации (Horiuchi T. et al., 2010). TNF-α

стимулирует продукцию IFN-γ Т-клетками и IL-8 нейтрофи-

лами (Laurence C. M. et al., 2007; Eun J. Sohna, et al., 2007). TNF-α принимает участие практически во всех этапах канцерогенеза. Во первых, он индуцирует опухолевую инициацию и промоцию через активацию факторов транскрипции NF-κB, AP-1 и PKCα. Во вторых, он повышает пролиферацию опухолевых клеток, влияя через NF-κB на их распространение и выживание без дифференцировки. Кроме того, он выступает не только в качестве аутокринного фактора роста, но и индуци-

13

рует экспрессию других факторов роста, например TGF-α, что приводит к усилению опухолевой пролиферации. В третьих, TNF-α стимулирует опухолевый ангиогенез через различные ангиогенные факторы – цитокины IL-8 и VEGF (Balkwill F., 2009; Hsu T. C. et al., 2001; Shishodia S., Aggarwal B. B., 2004; Johnston D. A. et al., 2009).

В условиях ишемии, наблюдающейся в очаге опухолевого роста, TNF-α через TNFR2 активирует сигнальные пути, которые способствуют выживанию, адгезии и миграции эндотелиальных клеток, в результате чего активируется ангиогенез, хотя TNFR1 ингибирует его, вызывая апоптоз эндотелиальных клеток (Pan S. et al., 2002; Luo D. et al., 2006; Le N. H. et al., 2008). Наконец, этот цитокин индуцирует инвазию, увеличивая синтез MMPs опухолевыми клетками и моноцитами, привлекает макрофаги в очаг опухолевого роста, которые, в свою очередь, синтезируют колониестимулирующий фактор CSF-1, увеличивающий продукцию этими клетками VEGF-A – фактора, способствующего васкуляризации опухоли, и MMP2 – фермента, модифицирующего внеклеточный матрикс, что в совокупности обеспечивает опухолевую прогрессию (Zins K. et al., 2007; Hagemann T. et al., 2005; Zhang Y. et al., 1998).

Как указывалось выше, участие в процессе апоптоза также является одной из основных функций TNF-α, которая осуществляется преимущественно с помощью рецептора TNFR1, инициирующего механизм клеточной гибели. Однако TNFR1 способен не только потенцировать, но и предотвращать процесс апоптоза через факторы транскрипции NF-κB и AP-1 (Popivanova B. K., 2008; Kuwano K., Hara N., 2000; Mitsiades C. S. et al., 2003; Lejeune F. J. et al., 2006). В большинстве случаев при злокачественном процессе происходит выживание трансформированных клеток за счет активации NF-κB при наличии в новообразовании TNF-α-опосредованного апоптоза в результате повышенной экспрессии TNFR1 на опухолевых клетках (Gao X. D., Chen Y. R., 2007; Ju W. et al., 2007).

В частности, при колоректальном раке отмечена как стимуляция апоптоза, так и его угнетение под влиянием TNF-α через различные патогенетические механизмы. Фактор транскрипции NF-κB может как индуцировать, так и ингибировать апоптоз под воздействием TNF-α, но при колоректальном раке доминируют процессы ингибирования (Wang P. et al., 2009). Так, отмечено, что при злокачественных ново-

14

образованиях апоптоз цитотоксических CD8+-лимфоцитов, который также осуществляется с помощью TNFR2, является одним из механизмов толерантности, препятствующих элиминации опухоли и способствующих ее прогрессии (Lu B., Finn O. J., 2008).

Таким образом, TNF-α играет важную роль в установлении связи между воспалением и злокачественным новообразованием. Он вносит вклад в развитие тканевой архитектоники, необходимой для роста и метастазирования опухоли, а его уровень в плазме может быть диагностическим индикатором тяжести опухолевой прогрессии (Wu Y., Zhou B. P., 2010; Alzoghaibi M., 2011).

В наших исследованиях была выявлена обратная корреляционная связь между, с одной стороны, индексом влияния поликлональных активаторов, который представляет собой отношение уровня стимулированной поликлональными активаторами (комплекс, состоящий из ФГА, КонА и липополисахарида) продукции цитокина к уровню его спонтанной продукции, на секрецию TNF-α клетками крови у больных колоректальным раком и, с другой – относительным содержанием в опухоли высокодифференцированных клеток. Это свидетельствовало о том, что при менее дифференцированных опухолях возрастает функциональная активность TNF-α-продуцирующих клеток

(Соснина А. В. и др., 2011).

У больных раком желудка содержание TNF-α в сыворотке находилось в прямой корреляционной связи с количеством опухолевых клеток в сосудах, степенью васкуляризации и в обратной – с относительным содержанием высокодифференцированных клеток в опухоли и вариантом гистологической дифференцировки. Аналогично раку желудка при колоректальном раке более высокое содержание TNF-α было характерно для большей степени тяжести опухолевой прогрессии и находилось в прямой корреляционной связи с количеством пораженных метастазами лимфоузлов. При колоректальном раке в тех случаях, когда содержание TNF-α не превышало 19 пг/мл, у 84 % больных отсутствовали метастазы в регионарные лимфоузлы, а при его более высоком содержании у 86 % больных наблюдалось поражение метастазами регионарных лимфоузлов. Проведенные исследования позволили установить, что показатель содержания в сыворотке крови TNF-α при колоректальном раке может служить маркером поражения метастазами регионарных лимфоузлов (Аутеншлюс А. И. и др., 2009).

15

IL-1β – провоспалительный цитокин, принадлежащий к семейству IL-1 с молекулярной массой 17 kDa. К этому семей-

ству также относятся IL-1α, IL-1Ra, IL-18, IL-1 F5 – IL-1 F10

и IL-33. IL-1β продуцируют моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, Т- и В лимфоциты, дендритные клетки, эпителиальные клетки, кератиноциты, фибробласты, а также опухолевые клетки. IL-1β обладает плейотропным действием, влияя на воспалительные реакции, иммунную реактивность и гемопоэз (Ferrero-Miliani L. et al., 2007). Он стимулирует про-

лиферацию, дифференцировку и функциональную активность T- и B-лимфоцитов, натуральных киллеров, тучных клеток, дендритных клеток и макрофагов (Chi D. S. et al., 2004). Этот цитокин участвует в индукции ряда других цитокинов, таких как TNF-α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12 и т. п. (Телетаева Г. М., 2007; Park J. S. et al., 2003; Timoshanko J. R. et al., 2004; Barksby H. E. et al., 2007; Zhang D. et al., 2007).

Биологические эффекты IL-1 зависят от локального уровня продукции IFN-γ или IL-4 моноцитами и макрофагами. IL-4 способен подавлять синтез IL-1 и активировать синтез IL-1Ra, IFN-γ увеличивает синтез макрофагами IL-1 и активирует синтез IL-1Ra. Таким образом, преобладание продукции того или иного цитокина будет определять действие IL-1 (Sone S. et al., 1994).

IL-1β может влиять на опухолевый рост, метастазирование и ангиогенез за счет активации факторов транскрипции NF-κB и AP-1, выработки матриксных металлопротеиназ, ростовых фак-

торов и молекул адгезии (Lewis A. M. et al., 2006; Streicher K. L. et al., 2007). IL-1 способствует продукции IL-6, который, в свою очередь, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток. В то же время IL-1 может ингибировать опухолевую пролиферацию, индуцируя такие цитокины, как TNF-α, IL-12, а также образование кислородных радикалов (Телетаева Г. М. 2007). IL-1 увеличивает развитие и созревание Т-клеток в Th17, которые явля-

ются источником IL-17 (Brereton C. F. et al., 2009).

У пациентов с воспалительными заболеваниями толстой кишки и колоректальным раком была выявлена способность IL-1β через активацию NF-κB нарушать дифференцировку и пролиферацию эпителиальных клеток кишечника (Kaler P. et al., 2009). Клетки аденокарциномы толстой кишки индуцируют выработку активированными макрофагами IL-1β, который, в свою очередь, усиливает пролиферацию и рост неоплазмы

(Kaler P. et al., 2010).

16

IL-1β может модулировать ангиогенез, непосредственно взаимодействуя с клетками эндотелия сосудов или паракринно – через индукцию проангиогенных факторов. Этот цитокин стимулирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, экспрессию молекул адгезии, продукцию медиаторов воспаления и лейкоцитарную инфильтрацию в опухолевом очаге

(Nakao S. et al., 2005).

У больных раком желудка и колоректальным раком содержание IL-1β в сыворотке крови было более высоким по сравнению с соответствующими показателями здоровых лиц, при этом уровень IL-1β находился в прямой корреляционной связи с содержанием высокодифференцированных клеток и в обратной – с количеством опухолевых клеток в сосудах (Аутеншлюс­ А. И. и др., 2009). Известно, что IL-1β – ключевой цитокин, способный запускать каскад медиаторов воспаления и повышать функциональную активность лейкоцитов (Dinarello C. A., 2005), активируя противоопухолевый иммунитет. Отмечено, что блокирование рецепторов для IL-1 антагонистом IL-1Ra у пациентов со злокачественныминовообразованиямиопосредованноприводит к снижению продукции IL-6 и IL-8 клетками микроокружения опухоли, увеличивая безрецидивный период (Lust J. A. et al., 2009; Olson J. L. et al., 2009).

IL-1Ra, рецепторный антагонист IL-1, – противовоспалительный цитокин, регулирующий биологические эффекты IL- 1, продуцируемый моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, клетками микроглии, гепатоцитами и другими клетками. IL-1β, IFN-β и IL-4, являясь регуляторами продукции IL-1Ra, способны повышать его секрецию жировыми клетками. IL-1Ra существует в виде секретируемой изоформы – sIL-1Ra и внутри-

клеточных изоформ – icIL-1Ra1, icIL-1Ra2 и icIL-1Ra3. Секрети-

руемая изоформа sIL-1Ra, связываясь с рецептором IL-1 I типа, не вызывает дальнейшей передачи сигнала и препятствует взаимодействию IL-1 с этим рецептором на клеточной мембране. РецепторIL-1IIтипа,связываясьсцитокином,выполняетфунк- цию подавления его активности подобно IL-1Ra. Внутриклеточные формы рецепторного антагониста IL-1 способны блокировать индуцированную IL-1 экспрессию генов (Громо­ва А. Ю.,

Симбирцев А. С., 2005; Arend W. P., Guthridge C. J., 2000; JugeAubry C. E., et al., 2004). В частности, было показано, что ингибирование IL-1 с помощью IL-1Ra in vivo уменьшает опухолевый рост, модифицирует строму опухоли и оказывает влияние на

17

миелоидные супрессорные клетки и макрофаги при меланоме (Triozzi P. L. et al., 2011). Кроме этого, отмечена и антипролиферативная активность этого цитокина при раке кожи (La E. et al., 2001). Благодаря указанным выше свойствам IL-1Ra использовался в лечении злокачественных новообразований (Apte R. N. et al., 2006). В то же время было отмечено повышение уровней сывороточного IL-1Ra у пациентов с большей тяжестью опухолевого процесса и метастазированием, т. е. этот цитокин может быть маркером выраженности воспалительной реакции при раке, так как провоспалительные цитокины IL-1α и IL-1β стимулируют продукцию IL-1Ra, в свою очередь, сниженные уровни последнего, возможно, связаны с менее выраженной воспалительной реакцией организма на опухоль и, как следствие, ее меньшего размера и более вероятного отсутствия метастазов (Iwagaki H. et al., 1997; Kaminska J. et al., 2000; Dinarello C. A., 2010).

Не исключено, что, с одной стороны, повышенная секреция IL-1Ra позволяет неоплазме поддерживать воспаление на уровне, необходимом ей для создания оптимальных условий жизнедеятельности, а также ингибировать чрезмерно выраженную воспалительную реакцию, которая может привести к деструкции опухолевой ткани, а с другой – подавление функций миелоидных супрессорных клеток и повышение поляризации макрофагов при ингибировании IL-1 с помощью IL-1Ra усиливает антипролиферативную активность этого цитокина при злокачественных новообразованиях, что может привести к торможению роста опухоли (Triozzi P. L. et al., 2011). Было продемонстрировано ингибирование IL-1Ra продукции VEGF in vivo и in vitro клетками аденокарциномы колоректальной зоны (Konishi N. et al., 2005).

Обратная корреляционная связь, обнаруженная нами между индексом влияния поликлональных активаторов на продукцию клетками крови IL-1Ra у больных колоректальным раком и количеством митозов в поле зрения, а также степенью васкуляризации опухоли, позволяет предположить, что увеличение пролиферативной активности опухолевых клеток и усиление ангиогенеза сопровождается снижением способности клеток крови продуцировать IL-1Ra (Соснина А. В. и др., 2011).

IL-2 – гликопротеин с молекулярной массой 15,5 kDa, продуцируемый преимущественно Т-хелперами, а также CD8+-лим­ фоцитами, дендритными клетками и регуляторными клетка-

ми тимуса (Robb R. J., Smith K. A., 1981; Laurence E. et al., 2002),

является цитокином, поддерживающим Т-клеточный гомеостаз

18

иоптимизирующим иммунный ответ. IL-2 активирует пролиферацию Т-клеток, натуральных киллеров и В клеток, дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Т-эффекторы и Т-клетки памяти, а моноцитов в дендритные клетки, а также синтез антител В лимфоцитами и цитокинов Т-лимфоцитами и натуральными киллерами, повышает их цитотоксическую функцию. Этот цитокин также может оказывать иммуносупрессивные эффекты, участвуя в индуцированной активации клеточной гибели Т-лимфоцитов, а также в генерации и обеспечении гомеостаза регуляторных Т-клеток, ответственных за толерантность к аутоантигенам, в том числе и к опухолеассоциирован-

ным (Witkowska A. M., 2005; Bachmann M. F., Oxenius A., 2007).

Рецептор IL-2 (IL-2R) состоит из трех субъединиц – α-цепи

(CD25), β-цепи (CD122) и γ-цепи (CD132) (Smith K. A., 1988):

γ-цепь (CD132) является общим компонентом рецепторов для многих цитокинов, таких как IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15, а β-цепь (CD122) является общей только для IL-15, в результате чего IL-2

иIL-15, по всей видимости, вызывают идентичные внутрикле-

точные сигналы (Stauber D. J. et al., 2006; Nelson B. H., 2004).

Цепи β и γ имеют решающее значение для передачи сигнала, в то время как α-цепь, необходимая для связывания цитокина с рецептором, увеличивает их сродство в 10–100 раз. Высокоаффинные αβγ-IL-2R обнаружены на T-регуляторных клетках и активированных Т-клетках. В меньшем количестве и с меньшей аффинностью βγ-IL-2R рецепторы представлены на CD8+-клетках и NK-клетках. Эти клетки экспрессируют в большем количестве CD122 и способны быстро реагировать на IL-2 (Letourneau S. et al., 2010). IL-2R может существовать в двух формах – свободной и связанной с мембраной. Взаимодействие IL-2 с рецептором на клеточной мембране приводит к активации тирозинкиназ Janus (Jak1, Jak3), которые регулируют транскрипцию генов, контролирующих клеточный цикл, организацию цитоскелета, пролиферацию и предотвращение апоптоза. Растворимый рецептор может препятствовать осуществлению биологических эффектов IL-2. Клетки многих опухолей, в том числе и желудочно-кишечного тракта, способны экспрессировать IL-2R, что сопровождается повышением их пролиферативной активности, большей агрессивностью злокачественного процесса и плохим прогнозом (Burchill M. A. et al., 2007; Olejniczak K., Kasprzak A., 2008). Активация NF-кB во время воспалительного ответа приводит к экспрессии разнообразных

19

провоспалительных цитокинов, в том числе и IL-2, который может быть причиной активации апоптоза в антигенпрезентирующих цитотоксических лимфоцитах после распознавания ими опухоли как «свое». Однако роль IL-2 при прогрессии или регрессии колоректального рака все еще недостаточно изучена. IL-2 может активировать Janus kinase 3 (Jak3), которая, в свою очередь, активирует сигнальный передатчик и активатор транскрипции 3 (STAT3). Избыточная продукция и нарушение экспрессии Jak3/STAT3, наблюдающиеся при колоректальном раке у человека in vivo и in vitro, предотвращают апоптоз клеток опухоли, обусловливая этим неблагоприятный прогноз

(Vaish V., Sankar N., 2011). Отмечена способность IL-2 совмест-

но с IL-12 стимулировать продукцию IL-10 NK-клетками периферической крови; кроме того, этот цитокин может увеличивать продукцию IL-10 Т-регуляторными клетками через актива-

цию фактора транскрипции STAT5 (Mehrotra P. T. et al., 1998; Tsuji-Takayama K. et al., 2008). IL-2 участвует в синтезе IL-17

Т-регуляторными клетками (Bugeon L.et al., 2008).

Высокие дозы IL-2 вызывают регрессию опухоли при метастатической меланоме и раке почек в 14 % случаев, возможно, за счет усиления цитотоксических функций CD8+-клеток и NK-клеток. Однако применение этого цитокина ограничено его высокой токсичностью (Fyfe G. et al., 1995; Overwijk W. W., Schluns K. S., 2009).

У больных колоректальным раком c увеличением стадии заболевания отмечено увеличение в периферической крови, регионарных лимфатических узлах и микроокружении опухоли количества Т-регуляторных клеток, которые активирует IL-2 (Beyer M. et al., 2012). Методы преодоления активности этих клеток могут быть применимы в лечении колоректального рака

(Ling K. L. et al., 2007).

В нашем исследовании больные раком желудка, в отличие от больных с неонкологической патологией – хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка, характеризовались более низкими уровнями IL-2 в сыворотке крови. В свою очередь, у больных с неонкологической патологией желудка уровни этого цитокина были более высокими по сравнению со здоровыми лицами. Что касается взаимосвязи между пролиферативной активностью опухолевых клеток и цитокинпродуцирующей функцией клеток крови, то показатель способности последних продуцировать IL-2 и IFN-γ, оцениваемый по индексу влияния

20