Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований

При анализе корреляционных связей между регуляторами биологических эффектов цитокинов и патогистологическими параметрами опухолей, в зависимости от локализации аденокарцином, было установлено, что при раке желудка уровни аутоантител класса A к TNF-α находились в обратной корреляционной связи с количеством опухолевых клеток в сосудах и содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли, а уровни аутоантител класса G к TNF-α находились также в обратной корреляционной связи, но только с количеством митозов и глубиной инвазии. Сопряженность повышенного содержания аутоантител класса А к TNF-α с более низким содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли и меньшим количеством опухолевых клеток в сосудах при раке желудка, возможно, свидетельствует о сдерживающем влиянии на опухолевую прогрессию этих аутоантител, благодаря тому, что иммуноглобулины класса А обладают выраженной нейтрализующей активностью (Галактионов В. Г., 2004), что позволяет им в какой-то мере ингибировать проопухолевое действие TNF-α (Sethi G. et al., 2008). Исходя из результатов проведенного исследования, можно прийти к заключению о том, что механизм гуморальной регуляции биологических эффектов TNF-α действует и при неонкологической патологии желудка (хронический гастрит и язвенная болезнь желудка), так как у больных этой группы также отмечалось повышение уровня аутоантител класса А к этому цитокину.

Уровни аутоантител субкласса G2 к IFN-α находились в обратной корреляционной связи с содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли. Особенностью аутоиммунного компонента больных раком желудка является сопряженность уровней IgG к TNF-α и IgА к TNF-α с меньшей степенью тяжести опухолевой прогрессии (Аутеншлюс А. И. и др., 2009).

При колоректальном раке уровни аутоантител класса G к TNF-α находились в прямой корреляционной связи с количеством митозов и глубиной инвазии, уровни аутоантител субкласса G2 к TNF-α – в обратной корреляционной связи с содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли. Уровни аутоантител класса G к IFN-α находились в прямой корреляционной связи с количеством опухолевых клеток в сосудах и количеством патологических митозов, уровни аутоантител субкласса G2 к IFN-α – в прямой корреляционной связи с количеством патологических митозов и глубиной инвазии и в обратной –

41

синфильтрацией опухоли макрофагами, вариантом гистологической дифференцировки и степенью васкуляризации, уровни аутоантител субкласса G4 к IFN-α – в прямой корреляционной связи

ссодержанием высокодифференцированных клеток в опухоли. Уровни аутоантител класса G к IFN-γ находились в прямой корреляционной связи с количеством патологических митозов и содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли

(Великая Н. В. и др., 2012).

Вотличие от рака желудка, при колоректальном раке более высокие уровни аутоантител класса G к провоспалительным цитокинам характеризуют большую степень тяжести опухолевой прогрессии, однако, если анализировать субклассы аутоантител, то аутоантитела субклассов G2 к TNF-α и G4 к IFN-α отражают меньшую степень тяжести опухолевой прогрессии. Следовательно, субклассы IgG играют различную роль в качестве регуляторов активности медиаторов воспаления.

Была выявлена следующая зависимость: при уровне аутоантител класса G к IFN-α от 0 до 1,5 условных единиц у 75 % больных КРР не было выявлено опухолевых клеток в сосудах или их наличие было сомнительным. При более высоких уровнях аутоантител в 80 % случаев определялись опухолевые клетки в сосудах. Как известно, наличие опухолевых клеток в сосудах свидетельствует о генерализации злокачественного новообразования и сопряжено с рецидивом заболевания после удаления опухоли и риском появления отдаленных метастазов (Акопов А. Л., Двораковская И. В., 2004). Следовательно, определение уровней аутоантител класса G к IFN-α дает дополнительную информацию о тяжести опухолевой прогрессии еще до оперативного вмешательства (Соснина А. В., 2010).

Подобно антителам, осуществлять регуляцию функций различных медиаторов могут и связывающие протеины, одним из которых является связывающий IL-18 белок – IL-18BP. Он имеет молекулярную массу 38 kDa и за счет высокоаффинного связывания цитокина ингибирует биологические эффекты IL-18. Он действует как рецептор-ловушка, связывая внеклеточный IL-18, что приводит к снижению активности ядерного фактора транскрипции (NF)-κB, подавлению экспрессии IL-8 и IFN-γ и к супрессии Тh1 клеточного иммунного ответа (Novick D. et al., 1999) Благодаря единственному иммуноглобулиновому домену IL-18BP имеет сходство с внеклеточным сегментом ци-

42

токиновых рецепторов, однако он отличается от семейств рецепторов IL-1 и IL-18 и, подобно нейтрализующим антителам, подавляет индуцированную липополисахаридом продукцию IFN-γ,

которую стимулирует IL-18 (Dinarello C. A., 2001). IL-18BP опре-

деляется в норме и при различных заболеваниях, на течение ко-

торых оказывает влияние баланс IL-18/IL-18BP (Dinarello C. A., 2000; Mazodier K. et al., 2005; Leach S. T. et al., 2008; Novick D. et al., 2009; Shao X. T. et al., 2009; Shan N. N. et al., 2009). По-

вышение уровня IL-18BP отмечено у пациентов при воспалительных заболеваниях толстой кишки (Naftali T. et al., 2007). Изоформы этого белка – IL-18BPa и IL-18BPc в большей мере обладают противовоспалительными эффектами при связывании с IL-18 по сравнению с другими изоформами IL-18BPb и IL-18BPd (Schuhmann D. et al., 2011; Kim S. H. et al., 2000).

В экспериментальных исследованиях IL-18BP подавлял рост метастазов меланомы в печени за счет снижения экспрессии молекул адгезии на эндотелии сосудов и ингибирующего влияния на ростовые факторы (Carrascal M. T. et al., 2003).

Тем не менее на модели ишемии был показан проангиогенный эффект IL-18BP, опосредованный повышением выработки VEGF и стимуляцией мобилизации и дифференцировки предшественников эндотелиальных клеток (Mallat Z. et al., 2002). В то же время, согласно данным других авторов, именно IL-18 оказывает стимулирующее влияние на ангиогенез (Amin M. A. et al., 2007; Kim K. E. et al., 2007). Однако благодаря способно-

сти ингибировать инфильтрацию зоны повреждения макрофагами, играющими важную роль в обеспечении васкуляризации, IL-18BP может сдерживать опухолевую прогрессию (He Z. et al., 2008; Toge H. et al., 2009).

Способность клеток крови к продукции IL-18BP была сопряжена с более высокой степенью дифференцировки аденокарцином и меньшим количеством опухолевых клеток в сосудах при раке желудка, а повышенное содержание IL-18BP в сыворотке крови было связано с меньшим количеством лимфоузлов, пораженных метастазами, у больных с аденокарциномами желудка и толстой кишки. С одной стороны, благодаря блокированию активности IL-18 связывающим его протеином супрессируется биологический эффект этого цитокина, заключающийся в стимуляции пролиферации клеток опухоли и ее метастазиро-

вании (Kim J. et al., 2006; Kang J. S. et al., 2009), что объясня-

ет полученные корреляционные связи, а с другой – супрессия

43

функций IL-18, которые, как известно, заключаются в стимуляции пролиферации и активации не только опухолевых клеток, но и цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров

(Robertson M. J. et al., 2006; Chang C. Y. et al., 2007), приводит к ингибированию иммунного ответа на опухолеассоциированные антигены. Все это свидетельствует о неоднозначной роли IL-18BP при опухолевой прогрессии.

Было выявлено, что при раке желудка индекс влияния ФГА на продукцию клетками крови IL-18BP находился в прямой корреляционной связи с вариантом гистологической дифференцировки опухоли и в обратной – с количеством опухолевых клеток в сосудах, а также с содержанием НД клеток в опухоли, т.е. способность клеток крови продуцировать IL-18BP под влиянием митогена была характерна для меньшей степени тяжести опухолевой прогрессии (Соснина А. В., 2010). Повышение продукции IL-18BP в ответ на стимуляцию митогенами свидетельствует о способности клеток крови вырабатывать фактор, ингибирующий активность IL-18 – цитокина, усиливающего пролиферацию клеток неоплазмы и метастазирование опухоли, о чем свидетельствует указанная выше обратная корреляционная связь между содержанием IL-18BP и количеством метастазов в регионарных лимфоузлах.

Таким образом, изложенные выше сведения позволили прийти к заключению о существовании баланса между содержанием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, основными продуцентами которых являются иммунокомпетентные клетки, клетки опухолевого микроокружения и самой опухоли. Изучение цитокинпродуцирующей функции клеток периферической крови при злокачественных новообразованиях позволило выявить селективную супрессию в отношении продукции цитокинов клетками, циркулирующими в крови, что может быть вызвано влиянием различных цитокинов, секретируемых опухолью и ее микроокружением, таких как IL-6, IL-18, MCP-1, сывороточные уровни которых были сопряжены со стадией опухолевого процесса. В частности, известна способность опухоли продуцировать вещества, обладающие иммуносупрессирующими свойствами, например TGF-β, различные колониестимулирующие и ростовые факторы (Zou W., 2005). С увеличением тяжести опухолевой прогрессии повышается способность клеток крови к продуции цитокинов, обладающих мощным проопухолевым влиянием.

44

Литература

1.Абелев Г. И. Дифференцировочные антигены в опухолях – зависимость от механизмов канцерогенеза и прогрессии (гипотеза)

/Г. И. Абелев // Молекулярная биология. – 2003. – Т. 37. – № 1. – С. 4–11.

2.Абелев Г. И. На пути к пониманию природы рака / Г. И. Абелев, Т. Л. Эрайзер // Биохимия. – 2008. – Т. 73. – № 5. – С. 605–618.

3.Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия / Г. Г. Автандилов. – М.: Медицина, 1990. – 382 с.

4.Акопов А. Л. Опухолевая инвазия сосудов при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого / А. Л. Акопов, И. В. Двораковская // Вопросы онкологии. – 2004. – Т. 50. – № 4. – С. 417–420.

5.Аутеншлюс А. И. Содержание цитокинов IL-1 β, TNF-α и уровни антител к TNF-α у больных с онкологическими и воспалительными заболеваниями / А. И. Аутеншлюс, А. Н. Шкунов, Г. Г. Иванова

идр. // Цитокины и воспаление. – 2005. – Т. 4. – № 3. – С. 11–15.

6.Аутеншлюс А. И. Содержание цитокинов и антител к ФНО-α у больных раком молочной железы и фиброаденоматозом / А. И. Аутеншлюс, Г. Г. Иванова, С. В. Сидоров и др. // Иммунология. – 2003. – № 3. – С. 140–142.

7.Аутеншлюс А. И. Клеточные и гуморальные факторы иммунитета у больных раком желудочно-кишечного тракта / А. И. Аутеншлюс, А. В. Соснина, Е. С. Михайлова и др. // Сибирский медицинский журнал. – 2008. – № 3. – С. 82.

8.Аутеншлюс А. И. Провоспалительные цитокины и регуляторы их активности у больных раком желудочно-кишечного тракта / А. И. Аутеншлюс, А. В. Соснина, Е. С. Михайлова и др. // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т. 8. – № 4. – С. 18–22.

9.Аутеншлюс А. И. Цитокины и патогистологическая картина злокачественных новообразований при раке желудочно-кишечного тракта / А. И. Аутеншлюс, А. В. Соснина, Е. С. Михайлова и др. // Медицинская иммунология. – 2009. – Т. 11. – № 1. – С. 29–34.

10.Аутеншлюс А. И. Оценка цитокинпродуцирующей функции клеток крови и пролиферативной активности опухолевых клеток при раке толстой кишки / А. И. Аутеншлюс, А. В. Соснина, Н. В. Великая и др. // Российский аллергологический журнал. – 2011. – № 4 – С. 34–35.

11.Барышников А. Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма / А. Ю. Барышников // Практическая онкология. – 2003. – Т. 4. – № 3. – С. 127–130.

12.Бережной А. Е. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли

ииммунной системы / А. Е. Бережной, Н. В. Гнучев, Г. П. Георгиев

идр. // Вопросы онкологии. – 2008. – Т. 54. – № 6. – С. 669–683.

45

13.Ванхальский А. В. Цитокинпродуцирующий потенциал клеток крови больных с аденокарциномами желудка и толстой кишки в предоперационный период / А. В. Ванхальский, Н. В. Великая, Е. С. Михайлова и др. // Российский аллергологический журнал. – 2012. – № 1. – С. 70–71.

14.Великая Н. В. Антитела к TNFα и IFNγ при аденокарциномах желудочно-кишечного тракта / Н. В. Великая, А. В. Ванхальский, Е. С. Михайлова и др. // Российский аллергологический журнал. – 2012.– № 1 – С. 73–74.

15.Великая Н. В. Цитокинпродуцирующая функция клеток и цитокины сыворотки крови при колоректальном раке / Н. В. Великая: Автореф. дис. ... канд. мед. наук – 2013. – 18 с.

16.Галактионов В. Г. Иммунология: учебник для студентов вузов / В. Г. Галактионов. – 3–е изд., перераб. и доп. – М.: Академия, 2004. – 528 с.

17.Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. Ю. А. Данилова / С. Гланц / Под ред. Н. Е. Бузикашвили, Д. В. Самойлова – М.: Практика, 1999. – 459 с.

18.Гранов А. М. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Функциональные и клинические аспекты / А. М. Гранов, О. Е. Молчанов // Вопросы онкологии. – 2008. – Т. 54. – № 4. – С. 401–409.

19.Грибова И. Е. Содержание интерферона-гамма, фактора некроза опухоли альфа и аутоантител к ним в сыворотке крови при болезни Паркинсона / И. Е. Грибова, Б. Б. Гнеденко, В. В. Полещук, С. Г. Морозов // Вопросы медицинской химии. – 2003. – Т. 49. – № 2. – С. 208–212.

20.Громова А. Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / А. Ю. Громова, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. – 2005. – Т. 4. – № 2. – С. 3–12.

21.Давыдов М. И. Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник Российского научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН. – 2009. – Т. 20. – № 3 (прил. 1).

22.Демьянов А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, A. C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т. 2. – № 3. – С. 20–35.

23.Земляной В. П. Современные методы диагностики и оценки степени распространенности рака ободочной и прямой кишки / В.П  . Земляной, Т. Н. Трофимова, С. Л. Непомнящая, Т. В. Дементьева // Практическая онкология. – 2005. – Т. 6. – № 2. – С. 71–80.

24.Кадагидзе З. Г. Цитокины / З. Г. Кадагидзе // Практическая онкология. – 2003. – Т. 4. – № 3. – С. 131–139.

25.Кадагидзе З. Г. Регуляторные Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе / З. Г. Кадагидзе, А. И. Черткова, Е. Г. Славина // Вопросы онкологии. – 2009. – Т. 55. – № 3. – С. 269–277.

46

26.Кардашева С. С. Клиническая картина, факторы риска и иммуногистохимические маркеры при пищеводе Баррета / С. С. Кардашева, А. С. Трухманов, Т. А. Демура и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2008. –

№3. – С. 15–24.

27.Клинышкова Т. В. Клинико-морфологическое обоснование оптимизации лечения больных с гиперплазией эндометрия / Т. В. Клинышкова, Н. Б. Фролова, С. И. Мозговой // Российский вестник аку- шера-гинеколога. – 2010. – № 3. – С. 16–20.

28.Криволапов Ю. А. Морфологическая диагностика лимфом / Ю. А. Криволапов, Е. Е. Леенман – СПб.: КОСТА, 2006. – 208 с.

29.Кузнецов В. П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты / В. П. Кузнецов // Антибиотики и химиотерапия. – 1998. – № 5. – С. 28–40.

30.Курганова Е. В. Генерация в культуре in vitro и характеристика регуляторных Т-клеток человека / Е. В. Курганова, Е. А. Шевела, Н. А. Тихонова и др. // Медицинская иммунология. – 2008. – Т. 10. – № 2–3. – С. 109–113.

31.Маев И. В. Проблемы и перспективы неинвазивного скрининга колоректального рака / И. В. Маев, В. М. Говорун, Ю. А. Кучерявый и др. // Клиническая медицина. – 2009. – № 7. – С. 10–16.

32.Мальцева В. Н. Наблюдение в динамике модификации функциональной активности периферических нейтрофилов и ее регуляции при росте опухоли in vivo / В. Н. Мальцева, Н. В. Авхачева, Б. Ф. Санталов, В. Г. Сафронова // Цитология. – 2006. – Т. 48. –

№12. – С. 1000–1008.

33.Останин А. А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / А. А. Останин, Е. Р. Черных // Цитокины и воспаление. – 2005. – Т. 4. – № 2. – С. 25–32.

34.Пащенков М. В. Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки / М. В. Пащенков, Б. В. Пинегин // Иммунология. – 2006. – Т. 27. – № 6. – С. 368–378.

35.Пинегин Б. В. Макрофаги: свойства и функции / Б. В. Пинегин, М. И. Карсонова // Иммунология. – 2009. – Т. 30. – № 4. – С. 241–249.

36.Рахимова О. Ю. Колоректальный рак – актуальная проблема внутренней медицины / О. Ю. Рахимова, В. Б. Александров // Клиническая медицина. – 2008. – № 3. – С. 7–12.

37.Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. – М.: МедиаСфера, 2002. – 312 с.

38.Симбирцев А. С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1. – № 1. – С. 9–16.

39.Соснина А. В. Функциональная активность клеток периферической крови при раке желудочно-кишечного тракта / А. В. Сосни-

47

на, А. П. Лыков, А. И. Аутеншлюс и др. // Сибирский онкологический журнал. – 2009. –№ 2. – С. 182–183.

40. Соснина А. В. Реактивность лейкоцитов при аденокарциномах

желудочно-кишечного тракта / А. В. Соснина: Автореф. дисс. ...

канд. мед. наук – 2010. – 22 с.

41. Соснина А. В. Могут ли уровни цитокинов сыворотки крови служить маркерами опухолевой прогрессии при аденокарциномах толстой кишки? / А. В. Соснина, А. И. Аутеншлюс, Н. В. Великая и др. // Российский аллергологический журнал. – 2011. – № 4. – С. 354–355.

42. Соснина А. В. Цитокинпродуцирующая функция клеток периферической крови у больных колоректальным раком / А. В. Соснина, А. И. Аутеншлюс, Н. В. Великая и др. // Медицинская иммунология. – 2011. – Т. 13. – № 2–3. – С. 197–204.

43. Телетаева Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г. М. Телетаева // Практическая онкология. – 2007. – Т. 8. – № 4. – С. 211–218.

44. Фрейдлин И. С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей / И. С. Фрейдлин. – НТФФ Полисан, г. Санкт-Петербург – 1998. – 103 с.

45. Фрейдлин И. С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции / И. С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. – 2005. – Т. 7. – № 4. – С. 347–354.

46. Харченко Е. П. Канцерогенез: иммунная система и иммунотерапия / Е. П. Харченко // Иммунология. – 2011. – Т. 32. – N 1. – C. 50–56.

47. Чиссов В. И. Онкология: учебник с компакт-диском / Под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 560 с.

48. Чуров А. В. TGFβ1 и регуляторные Т-клетки в формировании иммунной супрессии у онкологических больных / А. В. Чуров, Е. К. Олейник, В. М. Олейник // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т. 8. – № 2. – С. 27–30.

49. Ярилин А. А. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор Foxp3 / А. А. Ярилин, А. Д. Донецкова // Иммунология. – 2006. – Т. 27. – № 3. – С. 176–188.

50. Adam J. K. Immune responses in cancer / J. K. Adam, B. Odhav, K. D. Bhoola // Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 99. – N 1. – P. 113–132.

51. Adler H. S. Tolerogenic dendritic cells in health and disease: friend and foe! / H. S. Adler, K. Steinbrink // Eur. J. Dermatol. – 2007. – Vol. 17. – N 6. – P. 476–491.

52. Alzoghaibi M. Serum vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in colorectal cancer / M. Alzoghaibi // Saudi. J. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 17. – N 3. – P. 163–164.

53. Amin M. A. Interleukin-18 induces angiogenic factors in rheumatoid arthritis synovial tissue fibroblasts via distinct signaling pathways / M. A. Amin, P. J. Mansfield, A. Pakozdi et al. // Arthritis Rheum. – 2007. – Vol. 56. – N 6. – P. 1787–1797.

48

54.Antonysamy M. A. Evidence for a role of IL-17 in organ allograft rejection: IL-17 promotes the functional differentiation of dendritic cell progenitors / M. A. Antonysamy, W. C. Fanslow, F. Fu et al. //

J.Immunol. – 1999. – Vol. 162. – P. 577–584.

55.Apte R. N. The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions / R. N. Apte,

S.Dotan, M. Elkabets et al. // Cancer. Metastasis. Rev. – 2006. – Vol. 25. – N 3. – P. 387–408.

56.Arend W. P. Biological role of interleukin 1 receptor antagonist isoforms / W. P. Arend, C. J. Guthridge // Ann. Rheum. Dis. – 2000. – Vol. 59. – Suppl. 1. – P. i60–i64.

57.Arnold C. N. Molecular pathogenesis of colorectal cancer: implications formoleculardiagnosis/C. N.Arnold,A.Goel,H. E.Blum,C. R.Boland // Cancer. – 2005. – Vol. 104. – N 10. – P. 2035–2047.

58.Ashizawa T. Study of interleukin-6 in the spread of colorectal cancer: the diagnostic significance of IL-6 / T. Ashizawa, R. Okada, Y. Suzuki et al. // Acta Med. Okayama. – 2006. – Vol. 60. – N 6. – P. 325–330.

59.Au-Yeung B. B. A key role for Itk in both IFN-gamma and IL-4 productionbyNKTcells/B. B.Au-Yeung,D. J.Fowell.//J.Immunol. – 2007. – Vol. 179. – N 1. – P. 111–119.

60.Axelrod R. Evolution of cooperation among tumor cells / R. Axelrod, D. E. Axelrod, K. J. Pienta // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. – 2006. – Vol. 103. – N 36. – P. 13474–13479.

61.BakhietM.Inductionofcytokinesandanti-cytokineautoantibodiesin cerebrospinal fluid (CSF) during experimental bacterial meningitis /

M.Bakhiet, M. Mustafa, J. Zhu et al. // Clin. Exp. Immunol. – 1998. – Vol. 114. – N 3. – P. 398–402.

62.Bachmann M. F. Interleukin 2: from immunostimulation to immunoregulation and back again / M. F. Bachmann, A. Oxenius // EMBO Rep. – 2007. – Vol. 8. – N 12. – P. 1142–1148.

63.Badolato R. Musso T. Interleukin-15 (IL-15) induces IL-8 and monocyte chemotactic protein 1 production in human monocytes /

R.Badolato, A. N. Ponzi, M. Millesimo, L. D. Notarangelo // Blood. – 1997. – Vol. 90. – N 7. – P. 2804–2809.

64.Balkwill F. Tumour necrosis factor and cancer / F. Balkwill // Nat. Rev. Cancer. – 2009. – Vol. 9. – P. 361–371.

65.Barksby H. E. The expanding family of interleukin-1 cytokines and their role in destructive inflammatory disorders / H. E. Barksby, S. R. Lea, P. M. Preshaw, J. J. Taylor // Clin. Exp. Immunol. – 2007. – Vol. 149. – N 2. – P. 217–225.

66.Basu A. Cutting Edge: Vascular Endothelial Growth Factor Mediated Signaling in Human CD45 RO+ CD4+ T Cells Promotes Akt and ERK Activation and Costimulates IFN-g Production / A. Basu, A. Hoerning, D. Datta et al. // J. Immunol. – 2010. – Vol. 184. – P. 545–549.

49

67.Becker C. IL-6 signaling promotes tumor growth in colorectal cancer

/C. Becker, M. C. Fantini, S. Wirtz et al. // Cell Cycle. – 2005. – Vol. 4. – N 2. – P. 217–220.

68.Bellamy W. T. Vascular endothelial cell growth factor is an autocrine promoter of abnormal localized immature myeloid precursors and leukemia progenitor formation in myelodysplastic syndromes / W. T. Bellamy, L. Richter, D. Sirjani et al. // Blood. – 2001. – Vol. 97. – N 5. – P. 1427–1434.

69.Benchetrit F. Interleukin-17 inhibits tumor cell growth by means of a T-cell-dependent mechanism / F. Benchetrit, A. Ciree, V. Vives et al. // Blood. – 2002. – Vol. 99. – N 6. – P. 2114–2121.

70.Bennett I. L. Studies on the pathogenesis of fever, II: characterization of fever producing substances from polymorphonuclear leukocytes and from the fluid of sterile exudates / I. L. Bennett, P. B. Beeson //

J.Exp. Med. – 1953. – Vol. 98. – N 5. – P. 493–508.

71.Bergers G. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy /

G.Bergers, D. Hanahan // Nat. Rev. Cancer. – 2008. – Vol. 8. – N 8. – P. 592–603.

72.Beyer M. In vivo Expansion of Naïve CD4+CD25 high FOXP3+ Regulatory T Cells in Patients with Colorectal Carcinoma after IL-2 Administration / M. Beyer, B. Schumak, M. R. Weihrauch et al. // PLoS. ONE. – 2012. – Vol. 7. – N 1. – P. e30422.

73.van den Berg A. Interleukin-17 induces hyperresponsive interleukin-8 and interleukin-6 production to tumor necrosis factor-alpha in structural lung cells / A. van den Berg, M. Kuiper,

M.Snoek et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 2005. – Vol. 33. – N 1. – P. 97–104.

74.BendtzenK.Cytokinesandautoantibodiestocytokines/K.Bendtzen, M. B. Hansen, C. Ross et al. // Stem Cells. – 1995. – Vol. 13. – N 3. –

P.206–222.

75.Benveniste E. N. TNF-alpha- and IFN-gamma-mediated signal transduction pathways: effects on glial cell gene expression and function / E. N. Benveniste, D. J. Benos // FASEB. J. – 1995. – Vol. 9. – N 15. – P. 1577–1584.

76.BernsteinC. N.Cancerriskinpatientswithinflammatoryboweldisease

/C. N. Bernstein, J. F. Blanchard, E. Kliewer, A. Wajda // Cancer. – 2001. – Vol. 91. – Р. 854–862.

77.Berzofsky J. A. NKT cells in tumor immunity: opposing subsets define a new immunoregulatory axis / J. A. Berzofsky, M. Terabe //

J.Immunol. – 2008. – Vol. 180. – N 6. – P. 3627–3635.

78.Bhardwaj N. Harnessing the immune system to treat cancer / N. Bhardwaj // J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 117. – N 5. – P. 1130–1136.

79.Bodger K. Gastric mucosal secretion of interleukin-10: relations to histopathology,Helicobacterpyloristatus,andtumournecrosisfactoralpha secretion / K. Bodger, J. I. Wyatt, R. V. Heatley // Gut. – 1997. – Vol. 40. – N 6. – P. 739–744.

50