Гомеостатическая функция печени. Клеточный состав, функциональная и метаболическая гетерогенность гепатоцитов (перипортальные и перицентральные клетки).

Печень играет центральную роль в обмене веществ. Масса печени у взрослого человека составляет ~ 1,5 кг, при этом на долю воды приходится 70-75% . Из сухого остатка более 50% составляют белки. Следует заметить, что химический состав органа может меняться в зависимости от его функционального состояния и при различных патологических процессах.

Направленность процессов метаболизма в печени определяется состоянием питания организма:

1. В резорбтивной фазе орган синтезирует белки и аккумулирует энергию в виде гликогена и триацилглицеролов. Свои энергетические потребности печень в это время покрывает за счёт распада аминокислот и глюкозы.

2. В пострезорбтивной фазе печень будет расходовать запасённую энергию. В этой фазе она обеспечивает собственные энергетические потребности за счёт распада жирных кислот.

Функции печени. Гомеостатическая функция.

Всасывание питательных веществ в желудочно-кишечном тракте осуществляется периодически и их концентрация в портальном кровотоке в разные периоды времени существенно различается, однако благодаря гомеостатической функции печени изменения концентрации важнейших метаболитов (аминокислот, глюкозы) в большом круге кровообращения незначительны.

Экскреторная функция.

Печень выполняет также экскреторную функцию, участвуя в выведении холестерола, желчных кислот и билирубина.

Желчь.

Продуцируемая печенью желчь состоит из:

• 93% воды

• 2% желчных кислот

• 1% электролитов

• 1% муцинов и желчных пигментов

• 0,2% холестерола и жирных кислот

Если в желчи содержится холестерола больше, чем его может быть эмульгировано желчными кислотами и лецитином, холестерол может выпадать в осадок и образовывать камни в желчном пузыре. Опасность образования желчных камней всегда возникает и в том случае, если повышается количество выводимого холестерола или угнетается образование желчных кислот.

Печень является центральным органом в интеграции метаболизма.

Благодаря печени в крови поддерживается необходимый уровень питательных веществ для использования их мозгом, мышцами и другими тканями. Решению этой задачи способствует уникальное расположение печени в организме. Все питательные вещества, подвергшиеся всасыванию в кишечнике, за исключением жирных кислот, попадают в воротную вену, а по ней - в печень.

Одной из основных функций печени является поддержание уровня глюкозы на постоянном уровне.Это осуществляется путем поглощения или высвобождения глюкозы в ответ на изменение уровня глюкагона, адреналина и инсулина, равно как в ответ на изменение концентрации самой глюкозы в кровотоке. После принятия пищи, обогащенной углеводами, когда концентрация глюкозы в крови достигает 6 ммоль/л, глюкоза поступает в печень и превращается там в глюкоза-6-фосфат. Эту реакцию катализирует глюкокиназа (гл.6,16). Этот фермент находится только в клетках печени и отличается от гексокиназы, фермента, катализирующего такую же реакцию в других клетках. Глюкокиназа имеет гораздо меньшее сродство к глюкозе (К_m5 ммоль, у гексокиназы К_m0,1ммоль) и не ингибируется глюкоза-6-фосфатом. Противоположно миоцитам и адипоцитам клетки печени проницаемы для глюкозы, поэтому инсулин не оказывает здесь прямого влияния на её поглощение. Поскольку концентрация глюкозы в крови в норме меньше К_mглюкокиназы, интенсивность фосфорилирования глюкозы в печени более или менее пропорциональна концентрации глюкозы в крови. Другие моносахариды, подвергшиеся всасыванию в кишечнике (фруктоза, галактоза, манноза), в печени также превращаются в глюкоза-6-фосфат (гл.6). Натощак уровень глюкозы падает до 4 ммоль/л. Печень препятствует его дальнейшему падению за счет расщепления гликогена и выхода глюкозы в кровь. Вдобавок лактат, продукт анаэробного расщепления глюкозы в мышцах, поступает в печень и используется там в глюконеогенезе, синтезе липидов и, за счет этого, в окислительном фосфорилировании.

В печени могут синтезироваться и расщепляться триацилглицеролы

Жирные кислоты, подобно глюкоза-6-фосфату могут иметь различную судьбу в печени (гл.7,16):

1. Когда потребность в продуктах метаболизма в качестве источника топлива высока, жирные кислоты расщепляются до ацетил-КоА, из него синтезируются кетоновые тела (гл.7), которые через кровоток поступают в периферические ткани.

2. Когда потребность в источниках энергии - продуктах внутриклеточного метаболизма низкая, жирные кислоты используются для синтеза триацилглицеролов, фосфолипидов, которые в составе липопротеинов секретируются в кровоток (гл.7).

Поскольку интенсивность окисления жирных кислот зависит от их концентрации в клетке, следовало бы ожидать, что новосинтезированные в гепатоцитах жирные кислоты до того, как попадут в кровоток, могут подвергнуться реокислению. На самом деле окисление жирных кислот происходит в митохондриях, а синтез - в цитозоле. Карнитинацилтрансфераза I, один из компонентов системы, транспортирующий жирные кислоты в митохондрии (гл.7), ингибируется малонил-КоА, ключевым промежуточным продуктом биосинтеза жирных кислот. Если потребности в метаболическом топливе низкие, новосинтезированные жирные кислоты не могут попасть в митохондрии для превращения в ацетил-КоА. Тогда источником ацетил-КоА для процессов биосинтеза в печени является окисление глюкозы.

Когда потребность в метаболическом топливе растет, биосинтез жирных кислот замедляется, но жирные кислоты поступают в митохондрии для превращения в кетоновые тела. Образовавшиеся кетоновые тела печень не может использовать для удовлетворения своих энергетических потребностей, так как в гепатоцитах отсутствует фермент 3-кетоацил-КоА трансфераза (гл.7). При этом в крови падает уровень глюкозы, а в печени - активность глюкокиназы. В результате глюкоза не задерживается в клетках печени и идет "на экспорт". Тогда основным источником ацетил-КоА в этом органе становится не глюкоза, а жирные кислоты. Путем окисления этого ацетил-КоА в лимоннокислом цикле с последующим окислительным фосфорилированием в печени образуется АТФ.

Аминокислоты являются важным метаболическим источником энергии

В печени происходит расщепление аминокислот с образованием различных промежуточных метаболитов (гл.8). Все эти пути, большей частью, начинаются с трансаминирования аминокислот и образования соответствующих -кетокислот. Аминогруппа в конечном итоге заканчивает свое превращение в цикле синтеза мочевины и последующим выведением из организма. Гликогенные аминокислоты превращаются в пируват или промежуточные продукты цикла Кребса (оксалоацетат), которые являются субстратами глюконеогенеза (гл.6). Кетогенные аминокислоты, многие из которых являются также гликогенными, могут превращаться в кетоновые тела.

Запасы гликогена в печени недостаточны, чтобы поддерживать потребность глюкозы в организме более 6 часов после приема пищи. Спустя этот период времени основным источником глюкозы становится глюконеогенез из аминокислот (аланина и глутамина). Они образуются в результате расщепления белков мышц. Примечательно, что у животных жир не может превращаться в глюкозу, так как в их организме отсутствует путь превращения ацетил-КоА в оксалоацетат. Таким образом, в дополнение к структурной роли и другим функциональным свойствам, белки выполняют важную энергетическую функцию.

Помимо вышеназванных, печень выполняет целый ряд других биохимических функций в организме. Наиболее важными среди них являются синтез белков плазмы крови, расщепление порфиринов (гл.16) и нуклеиновых кислот (гл.9), депонирование железа и катаболизм (деактивация), путем реакций окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и метилирования, биологически активных соединений, таких как яды, лекарства, гормоны.

Роль печени в обмене углеводов.

Основная роль печени в метаболизме углеводов заключается в поддержании нормогликемии. Поддержание нормальной концентрации глюкозы в крови осуществляется тремя основными механизмами:

1. способностью печени депонировать всасывающуюся из кишечника глюкозу и поставлять её по мере надобности в общий кровоток (напоминаем, что образующийся в реакциях гликогенолиза в различных тканях глюкозо-6-фосфат не способен проникать через плазматическую мембрану клеток, однако гепатоциты способны синтезировать глюкозо-6-фосфатазу, которая отщепляет фосфат, образуя свободную глюкозу, - последняя легко покидает клетки печени;

2. образовывать глюкозу из неуглеводных продуктов (глюконеогенез).

3. превращать другие гексозы (галактозу и фруктозу) в глюкозу.

Всасывание глюкозы из кишечника сопровождается одновременным выбросом инсулина, стимулирующим синтез гликогена в печени и ускоряющим в ней реакции окислительного распада глюкозы. В перерывах между приёмами пищи (низкий уровень глюкозы → низкая концентрация инсулина) в печени активируются реакции гликогенолиза, благодаря которым предотвращается развитие гипогликемии. При длительном голодании вначале используются гликогенные аминокислоты (глюконеогенез), а затем распадаются депонированные жиры (образование кетоновых тел).

Роль печени в обмене липидов.

Печень депонирует липиды и играет ключевую роль в их метаболизме:

• в ней синтезируются, распадаются, удлиняются либо укорачиваются жирные кислоты (поступающие с пищей или образующиеся при распаде простых и сложных липидов);

• распадаются, синтезируются либо модифицируются триацилглицеролы;

• синтезируется большинство липопротеинов и 90% общего количества холестерола в организме (около 1г/с). Все органы с недостаточным синтезом холестерола (например, почки) снабжаются холестеролом печени;

• в печени из холестерола синтезируются желчные кислоты, которые входят в состав желчи, необходимой для переваривания липидов в кишечнике;

• печень является единственным органом, в котором синтезируются ацетоновые тела.

Роль печени в обмене белков.

В печени интенсивно протекают реакции биосинтеза белков, необходимых для поддержания жизнедеятельности как самих гепатоцитов, так и для нужд организма в целом. В ней же завершается и процесс распада белков организма (синтез мочевины).

Освобождающиеся в процессе пищеварения аминокислоты, попадая с током крови воротной вены в печень, используются на:

• синтез белков плазмы крови (альбуминов, различных глобулинов, факторов свёртывания крови),

• образование α-кетокислот путём трансаминирования или окислительного дезаминирования аминокислот,

• глюконеогенез из гликогенных аминокислот,

• кетогенез из кетогенных аминокислот,

• синтез жирных кислот,

• аминокислоты используются для получения энергии, распадаясь в цикле трикарбоновых кислот.

Аммиак, образующийся в реакциях метаболизма аминокислот в печени, а также NH₃, возникающий в процессе гниения белков в толстом кишечнике,превращается в гепатоцитах в мочевинуи таким образом обезвреживается.

В печени синтезируется креатин, который поставляется ею в кровоток для дальнейшего использования сердечной и скелетной мышцами.

Синтез креатина протекает в 2 стадии: │

1. На глицин переносится гуанидиновая группа аргинина (NH₂– C = NH), при этом образуется гуанидиноацетат. Фермент –аргинил-глицин-трансаминаза. Эта реакция протекает в почках.

2. Из почек гуанидиноацетат транспортируется в печень, где метилируется S-аденозилметионином (активная форма метионина) – образуется креатин. Фермент – гуанидиноацетат-трансметилаза.

СООН Аргинил-глицинCH₂– COOH

│ трансаминаза│

H₂N – C – H HN – C – NH₂

│ ║

H NH

Глицин Гуанидиноацетат

CH₂– COOH

│

СН₃– N – C – NH₂

║

NH

Из креатина путём фосфорилирования (затрачивается 1 молекула АТФ) с помощью креатинфосфокиназы образуетсякреатинфосфат.Это макроэргическое соединение выполняет функцию депо энергии в мышцах. Креатин в видекреатинина выводится почками. Креатинин образуется в мышцах спонтанно (гидролитический распад без участия ферментов). Ежесуточная экскреция креатинина пропорциональна мышечной массе.

Печень является единственным органом, который в больших количествах поставляет в кровь белки. За исключением иммуноглобулинов, синтезируемых лимфоцитами, в этом органе образуются все белки плазмы крови. К важнейшим из них относятся: белки свёртывающей системы крови (протромбин, фибриноген, факторы свёртывания V, VII, IX, X, XI, XII), альбумины, глобулины, ферменты (липопротеинлипаза, холинэстераза, псевдохолинэстераза).

Роль печени в обмене желчных пигментов.

Роль печени в обмене желчных пигментов уникальна.

Образующийся при распаде гемоглобина билирубин поступает в кровь и связывается альбуминами плазмы - это непрямой билирубином. В отличие отпрямого билирубина, непрямой не даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха пока белки плазмы крови не осаждены спиртом. Непрямой билирубин называется такжесвободным, поскольку его связь с альбуминами плазмы не химическая (не ковалентная), а абсорбционная (рис. 16.1) .

Рис.16. 1 Образование желчных пигментов.

Попадая в печень, билирубин ковалентно связывается с 2 молекулами УДФ-глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина, который называетсясвязаннымбилирубином.Связанный билирубин называется также прямым, поскольку он легко даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха.

Прямой и небольшая часть непрямого билирубина вместе с желчью поступают в тонкий кишечник, где от прямого билирубина отщепляется УДФ-глюкуроновая кислота – при этом образуется мезобилирубин. Последний в конечных отделах тонкого кишечника под воздействием микроорганизмов восстанавливается вуробилиноген, часть которого всасывается по мезонтериальным сосудам и поступает в печень(истинный уробилин), где разрушается до пиррольных соединений.

Большая часть уробилиногена поступает в толстый кишечник. Уробилиноген в толстом кишечнике восстанавливается в стеркобилиноген. 80% стеркобилиногена выделяется с калом и под влиянием кислорода воздуха окисляется встеркобилин, придающий характерную окраску стулу. Меньшая часть стеркобилиногена всасывается по нижней и средней геморроидальным венам и попадает в большой круг кровообращения, поступает в почки, которыми и выделяется. Под влиянием кислорода воздуха стеркобилиноген мочи также окисляется до стеркобилина. Нередкостеркобилиноген мочи называютуробилином (stercorous – каловый,urinary – мочевой), однако это не истинный уробилин. В норме в моче истинный уробилин отсутствует.

Определение содержания желчных пигментов в крови и моче играет решающую роль в дифференциальной диагностикеразличного вида желтух.