Gosudarstvennaya_farmakopeya_RB

(2)Тестирование проводится для каждого рабочего банка культур клеток, но с использованием клеток на максимальном уровне удвоения популяции, используемом для производства, или за его пределами.

(3)Тестирование проводится для контрольного банка культур клеток, но с

использованием клеток на максимальном уровне удвоения популяции, используемом для производства, или за его пределами.

(4)Культура клеток MRC-5, культура клеток WI-38 и культура клеток RFhL-2 признаны

неопухолеродными и не требуют тестирования. Тесты не проводятся на колониях

клеток, о которых известно или предполагается, что они опухолеродны.

МЕТОДЫ ТЕСТИРОВАНИЯ ДЛЯ КЛЕТОЧНЫХ КУЛЬТУР

Идентификация. Для установления природы клеток примените анализ состава нуклеиновой кислоты и соответствующие из приведенных ниже тестов:

(1)биохимические характеристики (изоферментный анализ);

(2)иммунологические характеристики (антигены гистосовместимости);

(3)цитогенные маркеры.

Контаминация клеток. Анализ состава нуклеиновой кислоты, проводимый для идентификации, служит также для того, чтобы продемонстрировать отсутствие

заражающих клеток.

Контаминация бактериями и грибами. Контрольный банк культур клеток и

каждый рабочий банк культур клеток должны проходить тест на стерильность (2.6.1.), выполняемый с использованием 10 мл надосадочной жидкости из клеточных культур для каждого средства. Тест должен проводиться на 1 % контейнеров, но как

минимум на 2 контейнерах.

Микоплазмы (2.6.7.). Контрольный банк культур клеток и каждый рабочий

банк культур клеток должны проходить тест на микоплазмы культуральным методом и методом клеточной культуры-индикатора. В тесте должны участвовать один или несколько контейнеров.

Тесты на микроорганизмы-контаминанты. Клетки должны проходить тест на гемадсорбирующие вирусы и тесты клеточных культур на другие посторонние вещества, приведенные в главе 2.6.16 под заголовком «Производственная клеточная культура: контрольные клетки». Если клетки взяты от обезьян, они, кроме того, инокулируются в клеточные культуры печени кролика для выявления реакции

на вирус герпеса В (cercopithecid herpesvirus 1).

Совместная культивация. Необходимо культивировать неповрежденные и поврежденные клетки отдельно с другими системами клеток, в том числе человеческих клеток и обезьяньих клеток. Следует проводить исследования для выявления возможных морфологических изменений. Тесты проводятся на жидкостях клеточных культур для обнаружения гемагглютинирующих вирусов. Клетки проходят тест, если не обнаружено доказательств наличия какого-либо постороннего

вещества.

Ретровирусы. Проверка присутствия ретровирусов осуществляется с помощью использования:

(1)анализов на инфекционность;

(2)трансмиссионной электронной микроскопии;

(3)если тесты (1) и (2) дали отрицательную реакцию, проводится анализ на

обратную транскриптазу (в присутствии магния и марганца) на гранулах,

полученных высокоскоростным центрифугированием.

10

Тесты на животных. Следует ввести внутримышечно (или, для мышей, питающихся молоком матери, подкожно) в каждую из следующих групп животных 107 жизнеспособных клеток, разделенных поровну между животными в каждой группе:

(1)два помета детенышей мыши в возрасте менее 24 часов, общим числом не менее 10 животных;

(2)десять взрослых мышей.

Следует ввести интрацеребрально в каждую из десяти взрослых мышей 106

жизнеспособных клеток для обнаружения возможного присутствия вируса лимфоцитарного хориоменингита.

Наблюдение за животными осуществляется в течение минимум 4 недель. Следует также обследовать заболевших животных или животных, у которых наблюдаются аномалии, для определения причины заболевания. Клетки проходят тест, если не обнаружено доказательств наличия какого-либо постороннего вещества. Тест считается недействительным, если менее 80% животных в каждой группе остаются здоровыми и доживают до конца периода наблюдения.

Для клеток, полученных от какого-либо вида грызуна (например, клеток

яичников китайского хомяка или клеток почек детеныша хомяка), проводятся тесты на антитела на возможных возбудителей вируса у исследуемого вида. Тесты

проводятся на животных, которым вводятся клетки.

Тесты на яйцах. Используя посевной материал в количестве 106 жизнеспособных клеток на каждое яйцо, следует ввести клетки в аллантоисную полость десяти НЗКП куриных яиц с эмбрионами внутри (5.2.2) 9-11-дневного возраста и в желточный мешок десяти НЗКП куриных яиц с эмбрионами внутри 5-6- дневной свежести. Выдержать в течение не менее 5 дней. Протестировать аллантоисную жидкость на наличие гемагглютининов, используя эритроциты млекопитающих и птиц; проводить тест при температуре 5 ± 3 °С и 20-25 °С и прочитайте результат через 30 и 60 минут. Клетки проходят тест, если не обнаружено доказательств наличия какого-либо постороннего вещества. Тест считается недействительным, если менее 80 % эмбрионов остаются здоровыми и

доживают до конца периода наблюдения.

Тесты на опухолеродность in vitro. Возможно использование следующих систем тестов:

(1)формирование колоний в мягком агаровом геле;

(2)получение инвазивного роста клеток после инокуляции в культуры органов;

(3)исследование трансформационной деятельности с использованием, например, системы анализа 3Т3 для активных онкогенов.

Тесты на опухолеродность in vivo. Тест состоит в сравнительном анализе

исследуемой культуры клеток и соответствующим положительным контрольным

результатом (например, онкогенных культур HeLa или Hep2).

Системы животных, показавшие себя пригодными для этого теста, включают:

(1)атимичных мышей (генотип Nu/Nu);

(2)новорожденных мышей, крыс или хомяков, подвергшихся действию антитимоцитной сыворотки или глобулина;

(3)облученных мышей с удаленной вилочковой железой, получивших костный мозг

от здоровых мышей (Т-, В+).

При выборе любой из систем животных культура клеток и базовые клетки

вводятся при помощи инъекций в различные группы животных по 10 животных в каждой. В обоих случаях прививочный материал из 107 клеток в виде взвеси объемом 0,2 мл вводится внутримышечно или подкожно. Новорожденным животным

вводится 0,1 мл антитимоцитной сыворотки или глобулина на 0, 2, 7 и 14 день после

11

рождения. Сильнодействующая сыворотка или глобулин подавляет иммунные механизмы растущих животных до уровня, при котором последующее введение 107 положительных базовых клеток регулярно вызывает опухоли и метастазы. Животных, которые сильно поражены и у которых наблюдаются признаки постоянно растущих опухолей, следует убивать, не дожидаясь конца теста, чтобы избежать ненужных страданий.

В конце периода наблюдения всех животных, включая базовые группы,

убивают и исследуют на наличие макроскопических и микроскопических признаков разрастания привитых клеток в месте инъекции и в других органах (например, лимфатических узлах, легких, почках и печени).

Во всех тестовых системах животных следует наблюдать и ощупывать через

регулярные промежутки времени для обнаружения уплотнений в месте инъекции.

Любые сформировавшиеся уплотнения необходимо измерять в двух перпендикулярных измерениях и регулярно записывать эти измерения для того, чтобы определить, наблюдается ли прогрессивный рост уплотнений. Животных, у которых в периоде наблюдения уплотнения начинают уменьшаться, убивают до того, как уплотнения перестанут прощупываться, и подвергают гистологическому исследованию. Животные с прогрессивно растущими уплотнениями наблюдаются в течение 1-2 недель. Половина животных, у которых не наблюдается формирования уплотнений, наблюдается в течение 3 недель, а вторая половина – в течение 12 недель до того, как их убивают и подвергают гистологическому исследованию. Каждое животное подвергается вскрытию, которое включает обследование на

предмет макроскопических признаков формирования опухолей в месте инъекции и в других органах, таких как лимфатические узлы, легкие, мозг, селезенка, почки и печень. Все опухолеобразные образования в месте инъекции подвергают гистологическому анализу. Кроме того, так как некоторые культуры клеток могут вызвать метастазы без признаков местного роста опухоли, необходимо провести

гистологическое исследование всех обнаруживаемых местных лимфатических узлов и легких животных.

Тест считается недействительным, если менее чем у девяти из десяти животных, которым были введены положительные базовые клетки, наблюдаются

прогрессивно растущие опухоли.

5.2.6. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ВАКЦИН

Во время разработки вакцины на виде, для которого она предназначена, проводятся тесты, демонстрирующие риски применения вакцины. Живые вакцины

готовятся только из штаммов организмов, безопасность которых подтверждена.

В тестах «доза» означает количество продукции, которое будет

рекомендовано для применения, содержащее максимальный титр или

эффективность, который будет характерен для производственных серий. Для живых вакцин серия или серии вакцины, приготовленная из самого мощного цикла, который

будет использоваться при производстве, должна участвовать в тестировании.

Безопасность каждой составляющей комбинированных вакцин и безопасность

комбинированного продукта должна быть доказана. Для инактивированных вакцин тесты на безопасность, проводимые на комбинированной вакцине, должны

считаться достаточными для демонстрации безопасности отдельных компонентов.

Тесты, описанные ниже, модифицированные или дополненные тестами, приведенными в разделе «Производство» соответствующей монографии, могут

выполняться в качестве части тестов, необходимых для демонстрации безопасности вакцины во время ее разработки.

А. ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ

12

Безопасность применения одной дозы. Для каждого из рекомендуемых способов применения дайте по одной дозе восприимчивым животным каждого вида и категории, для которой будет предназначена вакцина. Среди этих животных

должны находиться животные в самом раннем рекомендуемом возрасте и беременные животные, если возможно. Животные должны наблюдаться и

обследоваться на наличие признаков ненормальных местных и соматических реакций. Где это уместно, исследования должны включать подробные макроскопические и микроскопические исследования места инъекции, проводимые после смерти животного; обычно такие исследования не нужны для животных, не используемых в пищу. Следует вести записи других объективных критериев, таких как ректальная температура (у млекопитающих), и измерения характеристик животного. Ректальная температура записывается минимум за день перед вакцинацией, во время вакцинации, через 4 часа после вакцинации и в последующие 4 дня. Наблюдение и обследование животных проводится до тех пор, пока можно ожидать реакции, но в некоторых случаях период наблюдения и обследования продлевается до минимум 14 дней после применения вакцины.

В качестве части этих исследований следует рассматривать обследование репродуктивной функции животного, когда имеются данные о том, что исходный материал, из которого была получена продукция, может представлять фактор риска. Где это предписывается монографией, проводится исследование репродуктивной функции самцов и беременных и небеременных самок, а также вредное воздействие на их потомство, включая тератогенное и абортивное воздействие.

Безопасность однократного применения превышенной дозы. Для каждого из рекомендуемых способов применения следует дать по одной превышенной дозе наиболее восприимчивой категории животных, для которых будет предназначена вакцина, включая животных в самом раннем возрасте и беременных животных, если возможно.обычно превышенная доза представляет собой 10 доз живой вакцины или 2 дозы инактивированного продукта. Животные должны наблюдаться и обследоваться на наличие признаков местных и соматических реакций. Следует вести записи других объективных критериев, таких как ректальная температура (у млекопитающих), и измерения характеристик животного. Наблюдение и обследование животных должно вестись в течение не менее 14 дней после приема вакцины.

Безопасность повторного применения одной дозы. Для выявления каких-

либо отрицательных воздействий повторного применения одной дозы необходимо дать наиболее восприимчивой категории животных, для которых предназначена вакцина, повторную дозу, используя рекомендуемый способ применения. Животных следует наблюдать и исследовать в течение не менее 14 дней после последнего применения для выявления признаков соматических и местных реакций. Следует вести записи других объективных критериев, таких как ректальная температура (у

млекопитающих), и измерения характеристик животного.

Остаточные вещества. Обычно нет необходимости в исследованиях наличия

остаточных веществ. Однако если в производстве ветеринарных вакцин применяются вспомогательные лекарственные средства и/ или консерванты, следует учитывать вероятность попадания остаточных веществ в продукты питания. При необходимости следует исследовать воздействие этих остаточных веществ. Кроме того, в дополнение к исследованиям распространения микроорганизмов, описанным ниже, в случае с живыми вакцинами от установленных зоонотических

заболеваний может потребоваться определение остаточных организмов вакцины в

месте инъекции.

Отрицательное воздействие иммунологических функций. Если вакцина

может оказать отрицательное воздействие на иммунную реакцию вакцинированного животного или его потомства, необходимо провести соответствующие тесты

иммунологических функций.

Особые требования к живым вакцинам. Живые вакцины должны проходить следующие лабораторные тесты.

13

а) Распространение штамма вакцины. Распространение штамма вакцины от вакцинированных к невакцинированным животным, для которых предназначена вакцина, исследуется с применением рекомендуемого способа приема вакцины, который вероятнее всего может вызвать такое распространение. Кроме того, может быть необходимо изучить безопасность от распространения к виду, на который не

рассчитана вакцина и который может оказаться очень восприимчив к данному штамму живой вакцины. Следует провести оценку того, сколько переходов штамма от животного к животному возможно при нормальных обстоятельствах, а также оценку вероятных последствий.

б) Распространение в вакцинированном животном. Необходимо провести тесты экскрементов, мочи, молока, яиц, секреции ротовой, носовой полости и других выделений на присутствие конкретного организма. Кроме того, могут потребоваться исследования распространения штамма вакцины в теле животного, причем особое внимание следует уделить местам, в которых склонны размножаться организмы. В

случае с живыми вакцинами от установленных зоонотических заболеваний у животных, производящих продукты питания, такие исследования обязательны.

в) Реверсия вирулентности или ее увеличение. Для разведенных вакцин

используйте наименее разведенный материал уровня цикла для животных, для которых они предназначены, между контрольной партии посевов и конечной продукцией. Для других живых вакцин используйте материал того цикла, который имеет вероятность наибольшей вирулентности для вида, для которого предназначена вакцина. Первоначальная вакцинация должна проводится с применением рекомендованного способа вакцинации, который имеет наибольшую вероятность вызова реверсии вирулентности. После этого нужно предпринять не менее пяти дополнительных последовательных циклов через животных, для которых предназначена вакцинация. Если это невозможно технически из-за неспособности организмов воспроизводиться на должном уровне, тест повторяется, и в виде, для которого предназначена вакцина, проводится столько циклов, сколько возможно. При необходимости можно провести размножение организма in vitro между двумя циклами in vivo. Циклы проводятся тем способом применения вакцины, который вероятнее всего приведет к реверсии вирулентности. Для каждого цикла используется не менее двух полностью восприимчивых животных. На каждом цикле демонстрируется присутствие живых вызванных вакциной организмов, в материале, использованном для цикла. Проводится сравнение с безопасностью материала от наиболее высокого удачного цикла с безопасностью материала, не участвовавшего в циклах.

Что касается конкретных вирусов, монография может требовать большее количество циклов в большем количестве животных, если имеющиеся данные указывают на то, что это необходимо. Как минимум конечный цикл проводится с использованием животных, которые наиболее подходят для оценки потенциального

риска.

г) Биологические свойства штамма вакцины. Для как можно более точного

определения внутренних биологических свойств штамма вакцины (например, нейротропизма) могут потребоваться другие тесты. Для векторных вакцин проводится оценка риска изменения тропизма или вирулентности штамма и, при необходимости, определенные тесты. Такие тесты систематически проводятся, если

в штамм в качестве структурного протеина включается посторонний генный продукт.

д) Рекомбинация или геномная перестройка штамма. Следует учитывать вероятность рекомбинации или геномной перестройки полевых или других штаммов.

Б. ПОЛЕВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты лабораторных исследований должны обычно дополняться подкрепляющими данными от полевых исследований.

14

Для животных, производящих продукты питания, исследования включают

измерение ректальной температуры у достаточного количества животных до и после вакцинации; для других животных такие измерения проводятся, если лабораторные исследования указывают на вероятность наличия проблемы. Необходимо

записывать размер и продолжительность любых местных реакций и количество животных, у которых возникли местные или соматические реакции. Если это уместно, проводятся измерения характеристик животных.

В. ЭКОТОКСИЧНОСТЬ

Необходимо проводить оценку возможного вредного воздействия вакцины на

окружающую среду и выявлять необходимость каких-либо предупредительных мер для уменьшения такого риска. Следует провести оценку вероятной степени воздействия вакцины на окружающую среду с учетом: вида, для которого предназначена вакцина, и способа ее применения; выведения продукции; утилизации неиспользованной вакцины. Если эти факторы указывают на то, что на окружающую среду будет оказано значительное воздействие со стороны продукции, проводится оценка потенциальной экотоксичности с учетом свойств вакцины,

выявленных, например, в ходе тестов, описанных в данном разделе.

5.2.7. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАКЦИН

Во время разработки вакцины проводятся тесты, направленные на подтверждение того, что вакцина является эффективной при применении каждым из

рекомендованных способов и методов вакцинации с использованием рекомендованного графика для каждого вида и категории животных, для которых предназначена данная вакцина. Тип тестов на эффективность, которые будут проводиться, будет значительно варьироваться в зависимости от конкретного типа вакцины.

В качестве части тестов, выполняемых во время разработки вакцины для определения эффективности, или в дополнение к ним возможно проведение тестов, приведенных в разделе «Производство» соответствующей монографии; необходимо

учитывать следующее.

Доза, которая будет использоваться, представляет собой количество

продукта, рекомендуемое к применению и содержащее минимальный титр или

мощность, ожидаемый в конце срока годности.

Для производства живых вакцин используется вакцина, приготовленная из наиболее ослабленного цикла, который будет участвовать в производстве.

Все заявления об эффективности должны подтверждаться доказательствами. Например, утверждение о том, что вакцина защищает от респираторных заболеваний, должно подкрепляться как минимум доказательством защиты от клинических проявлений респираторных заболеваний. Если о вакцине заявляется, что она защищает от инфекций, это должно быть доказано с использованием методов реизоляции. Если таких утверждений несколько, для каждого из них требуется подкрепляющее доказательство.

Необходимо провести адекватную оценку влияния пассивно приобретенных

антител или антител материнского происхождения на эффективность вакцины. Все утверждения, выраженные или подразумеваемые, касающиеся начала и

продолжительности защиты, должны подкрепляться данными испытаний.

Эффективность каждой из составляющих многовалентных и комбинированных продуктов должна демонстрироваться с использованием комбинированной вакцины.

Если рекомендуется одновременное применение вакцин или оно входит в обычный график вакцинации, необходимо провести исследования иммунологической совместимости. Если продукт рекомендуют применять в качестве составляющей

15

плана по вакцинации, необходимо продемонстрировать возбуждающий или усиливающий эффект или вклад продукта в план вакцинации в целом.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ

В принципе, демонстрация эффективности должна проводиться в хорошо

контролируемых лабораторных условиях при помощи введения в организм животного, для которого предназначена вакцина, вещества, провоцирующего выделение антител, после введения вакцины, с соблюдением всех рекомендуемых условий применения. В качестве вещества, провоцирующего выработку антител, применяют штамм, отличный от использованного в производстве вакцины. Насколько это возможно, условия введения этого штамма должны быть приближены к естественным условиям заражения, например, что касается количества организмов, провоцирующих выработку антител, или метода их введения.

Если возможно, необходимо определить механизм иммунитета (клеточный/

гуморальный, местный/ общий, классы иммуноглобулина), вызываемый после введения вакцины животным, для которых она предназначена.

ПОЛЕВЫЕ ИСПЫТАНИЯ

В общем, результаты лабораторных тестов должны дополняться данными от

полевых испытаний, проводимых с контрольными животными, которым не вводилась вакцина. Если лабораторные испытания не могут подтвердить эффективность,

приемлемым может быть только результат полевых испытаний.

5.2.8. СНИЖЕНИЕ РИСКА ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ГУБЧАТОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ ЧЕРЕЗ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

1.ОБЩИЕ ЗАМЕЧАНИЯ

2.ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ОБЩЕЙ ГЛАВЫ

3.ПРОИЗВОДСТВО (ВКЛЮЧАЯ СБОР МАТЕРИАЛОВ-ИСТОЧНИКОВ)

3.1.Животные как источник материала

3.2.Части тела животных, жидкости и выделения как исходные материалы

3.3.Проверка процесса

3.4.Возраст животных

3.5.Конкретная продукция

4.ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

1. ОБЩИЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Инфекционные губчатые энцефалопатии (ИГЭ) включают почесуху овец и коз, хроническую карликовую болезнь мулов, оленей и лосей, бычью губчатую энцефалопатию (БГЭ) скота, а также куру и болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) у людей. Возбудители этих болезней размножаются в инфицированных особях,

обычно без признаков инфекции, которые можно обнаружить при помощи имеющихся диагностических тестов, проводимых in vivo. После инкубационного

периода продолжительностью до нескольких лет возбудители вызывают болезнь и в конце концов ведут к смерти. Методов лечения неизвестно.

Диагноз основан на клинических признаках, подтверждающихся во время вскрытия, характерных гистопатологических поражений мозга или при помощи

16

обнаружения фибриллярные белков, характерных для губчатых энцефалопатий. Для

подтверждения диагноза может также применяться демонстрация инфективности при помощи инокуляции предполагаемо пораженных тканей в лабораторных животных, но инкубационный период при этом длится месяцы или годы. Имеются сведения о ятрогенной передаче губчатых энцефалопатий. Что касается овец, почесуха была случайно передана им во время применения вакцины «Louping III», приготовленной из объединенных овечьих мозга и селезенки, обработанных формальдегидом, в которую ненамеренно был включен материал от зараженных почесухой овец. В случае с человеком, имеются случаи передачи БКЯ,

приписываемые неоднократному парентеральному приему гормона роста и гонадотропина, полученных из гипофиза умерших людей. Кроме того, случаи БКЯ

приписываются использованию зараженных инструментов при операциях на головном мозге и трансплантациях оболочек головного мозга и роговицы у людей.

Информация о характеристиках этих возбудителей ограничена. Они чрезвычайно устойчивы к большинству химических и физических процедур, инактивирующих обычные вирусы. Они не вызывают обнаруживаемой иммунной реакции. Существуют естественные барьеры, ограничивающие межвидовое распространение инфекции, но при соответствующих обстоятельствах их можно преодолеть. Обычно это зависит от штамма, дозы, метода воздействия и размера барьера между видами. Исследования лабораторных животных показали, что наиболее эффективным методом является внутримозговая инокуляция.

В естественных условиях человек подвергался воздействию возбудителя овечьей почесухи в течение как минимум 200 лет, но несмотря на проведенные обширные эпидемиологические исследования, не было обнаружено признаков передачи почесухи людям. БГЭ впервые был распознан в Великобритании в 1986 г. Им было поражено большое количество скота и отдельных стад. Очевидно, что БГЭ является заболеванием, передающимся через пищу. В других странах наблюдались случаи БГЭ, либо после вывоза животных из Великобритании, либо у местных животных. Хотя биологические свойства возбудителя БГЭ отличаются от свойств возбудителя почесухи, вероятно, что межвидовые барьеры могут быть разными. Имеются убедительные доказательства, показывающие, что новая разновидность БКЯ вызывается возбудителем, вызывающим БГЭ у скота.

Появление новой разновидности БКЯ у людей вызвало озабоченность, что и возбудитель БГЭ может передаваться человеку. Таким образом, необходимо с

осторожностью использовать для производства лекарственных средств биологические материалы от видов, поражаемых этими болезнями, за пределами

экспериментов.

Таким образом, для снижения риска заражения необходимо выполнять

приведенные ниже рекомендации. Несмотря на эту общую главу, следует подчеркнуть, что потенциальный риск, связанный с конкретным лекарственным средством, должен рассматриваться в каждом случае отдельно в свете конкретных обстоятельств и имеющихся знаний.

2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ОБЩЕЙ ГЛАВЫ

Данная общая глава рассматривает значение ИГЭ для лекарственных средств для человека и животных и меры по снижению риска передачи болезни через них. Таким образом, она касается материалов животного происхождения, в особенности от жвачных животных, которые применяются для приготовления:

-активных веществ;

-наполнителей;

-сырья или исходного материала и реагентов, используемых в производстве (например, бычий сывороточный альбумин, ферменты, культуральные среды, в

том числе для приготовления рабочих банков клеток или новых контрольных банков клеток).

17

Данная общая глава также касается материалов, имеющих непосредственных контакт с оборудованием, участвующим в производстве (а значит, имеющих потенциал заражения), например, в контрольной среде, применяющейся для проверки завода и оборудования.

Данная общая глава касается материала от жвачных животных.

Предлагаемые меры особенно актуальны для бычьего материала и могут потребовать модификации для мер, касающихся материала от овец, коз и других видов, подверженных ИГЭ за рамками экспериментов.

В свете имеющихся научных знаний, несмотря на географическое

происхождение, вероятность того, что молоко представляет риск заражения ИГЭ, очень мала. Следовательно, молоко и материалы, полученные из него, исключаются из области применения общей главы, при условии, что молоко получено от здоровых животных в тех же условиях, в которых получают молоко для потребления человеком19. Продукты из молока от жвачных животных, приготовленные с использованием других материалов от жвачных животных (таких как казеин, переработанный ферментами поджелудочной железы), не исключаются из области

применения данной общей главы благодаря использованию таких других

материалов от жвачных животных.

Продукты из шерсти или волос жвачных животных, такие как ланолин, спирт

шерстяного жира и аминокислоты также исключаются из области применения данной общей главы, при условии, что шерсть и волосы получены от живых животных. Продукты из шерсти и волос жвачных животных, приготовленные с использованием других материалов от жвачных животных (таких как ферменты поджелудочной железы), не исключаются из области применения данной общей

главы благодаря использованию таких других материалов от жвачных животных.

Данную общую главу следует читать в комплексе с различными Решениями Комиссии Европейского Сообщества, которые приводятся в исполнение с 1991 г.

3. ПРОИЗВОДСТВО (ВКЛЮЧАЯ СБОР ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ)

Если у производителей лекарственных средств есть выбор между использованием материала от жвачных животных и материала от нежвачных животных, использование материала от нежвачных животных предпочтительнее. Замена материалов, полученных от жвачных животных, на материалы от вида, страдающего ИГЭ, или вида, который может быть ими заражен в ходе

экспериментов оральным путем, обычно считается неприемлемым.

Необходимо иметь данные об источнике материалов (в том числе

географическое происхождение животного) и других мерах, прдпринятых для уменьшения риска передачи возбудителей ИГЭ. Производитель лекарственного средства должен провести проверку поставщика таких материалов для того, чтобы удостовериться, что они получены и обрабатываются в соответствии с этой общей главой и соответствующими системами контроля качества.

Риск передачи возбудителей инфекции можно намного уменьшить при помощи контроля некоторых параметров. Эти параметры включают:

-источник животных;

-природа животных тканей, применяемых в производстве;

-производственный процесс (-ы).

Один из подходов не обеспечит безопасность продукции и, таким образом, все три

подхода, приведенные выше, должны дополнять друг друга для снижения риска контаминации.

19 Для оценки риска, связанного с ветеринарными лекарственными средствами, предназначенными для жвачных животных, и его снижения следует учитывать дополнительные факторы, касающиеся только этого вида.

18

3.1. ЖИВОТНЫЕ КАК ИСТОЧНИК МАТЕРИАЛА

Самым важным критерием для безопасности лекарственных средств является тщательный отбор источников материала.

3.1.1. Самым лучшим источником материала являются страны, в которых не зарегистрировано случаев БГЭ, в которых есть:

-обязательное уведомление;

-обязательная клиническая и лабораторная проверка подозрительных случаев.

Должна иметься официальная сертификация происхождения. Кроме того,

необходимо обеспечить введение риска инфекции БГЭ при помощи следующих

факторов:

-ввоз скота из стран с высоким уровнем заболеваемости БГЭ;

-ввоз потомства пораженных животных;

-использование в корме жвачных животных мяса и костной муки, содержащей какой-

либо белок жвачных животных, полученный из стран с высоким или низким уровнем

заболеваемости БГЭ или стран с неопределенным статусом.

3.1.2.Материал может также быть получен из стран с небольшим количеством случаев заболевания местных животных, если в дополнение к факторам из пункта

3.1.1:

-туши зараженных животных уничтожаются;

-потомство зараженных самок не используется;

-существует запрет на кормление жвачных животных белком млекопитающих.

Животные-источники должны быть рождены после ввода запрета на корм.

Если дата рождения животного неизвестна, в целях безопасности источника следует

учесть как дату ввода запрета, так и инкубационный период ИГЭ.

Стада, в которых имелись случаи заболевания БГЭ, не используются в качестве источников.

3.1.3. Нельзя использовать исходные материалы из стран с высоким уровнем

заболеваемости БГЭ.

В дополнение к этим мерам производители лекарственных средств должны

обосновать свою стратегию выбора источников по отношению к категории материалов, количеству исходного материала и предполагаемому использованию конечного лекарственного средства. В странах-поставщиках исходные материалы из

надежно наблюдаемых стад могут иметь дополнительный запас надежности.

3.2. ЧАСТИ ТЕЛ ЖИВОТНЫХ, ЖИДКОСТИ И ВЫДЕЛЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ

Различные органы и выделения пораженного ИГЭ животного имеют различный уровень инфекционности. На основании данных о натуральной почесухе была произведена классификация органов, тканей и жидкостей по четырем основным группам с различным потенциалом риска, как показано в Таблице 5.2.8.-1. Хотя сейчас известно, что распространение инфекционности пораженного БГЭ скота более ограничено, при выборе исходных материалов следует продолжать учитывать классификацию тканей и жидкостей животных, приведенную в таблице. Категории в

таблице являются только показательными, и важно учитывать следующие моменты:

-классификация тканей в Таблице 5.2.8.-1 основана на титрации инфекционности у

мышей внутримозговым способом. В экспериментальных моделях с использованием штаммов, адаптированных к лабораторным животным, могут

наблюдаться более высокие титры и немного другая классификация тканей;

19