Gosudarstvennaya_farmakopeya_RB

7.4.ОШИБКИ КОРРЕЛЯЦИИ

Спрактической точки зрения случаях полная рандомизация не всегда бывает

осуществима или в некоторых крайне нежелательна. Поэтому для последовательных доз в пределах серии разведений часто характерны ошибки корреляции, которые при-

водят к чрезмерному сужению доверительных интервалов. Существует несколько методов, которые позволяют оценить такой эффект «автокорреляции».

8.ТАБЛИЦЫ И ПРОЦЕДУРЫ ГЕНЕРИРОВАНИЯ

Вданном разделе приведены таблицы, в которых указаны критические значения

для наиболее часто встречающихся оценок степеней свободы. Если необходимое значение отсутствует в таблице, следует обратиться к более полным таблицам. Статисти-

ческие функции включены во многие компьютерные программы, которые могут быть использованы вместо таблиц. В качестве альтернативы могут использоваться приведенные после каждой таблицы процедуры генерирования, которые позволяют рассчи-

тать вероятность, соответствующую заданной статистике и заданному числу степеней свободы.

8.1. F-РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Если полученное значение превышает табличное, оно рассматривается как значимое (верхняя строка, р=0,05), либо как высоко значимое (нижняя строка, р=0,01). Df1

– число степеней свободы числителя, df2 – число степеней свободы знаменателя.

Процедура генерирования: Примем F равным F-отношению, а df1 и df2 присвоим те же значения, как описано выше. Пусть π= 3.14159265358979… . Тогда генерирование р-значения статистики будет выполняться следующей процедурой.

Если df парное Если df1 непарное, а df2 Если df1и df2 непарные

парное

8.2. t-РАСПЕРЕДЕЛЕНИЕ

Если полученное значение превышает табличное, оно рассматривается как значимое

(р=0,05), либо как высоко значимое (р=0,01).

Процедуры генерирования: для заданного значения t при числе степеней свободы df значение р может быть найдено при помощи процедур, описанных в Разделе 8.1,

где F=t2, df1=1, a df2=df.

Для заданного числа степеней свободы df значение t (при p=0.05) может быть

найдено с помощью следующей процедуры (точность в этом случае должна быть до 6 десятичного знака):

t = 1,959964+ 2,37228/df+

2,82202/df2+ 2,56449/df3+

1,51956/df4+

1,02579/df5+ 0,44210/df7

8.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ χ2

Если полученное значение превышает табличное, оно рассматривается как значимое (р=0,05), либо как высоко значимое (р=0,01).

Процедура генерирования: Обозначим χ2 через х2, а df присвоим значение, ука- занное выше. Выполнение следующей процедуры генерирует значение р.

В этой процедуре phi является функцией кумулятивного стандартного нормального распределения Φ (см. Раздел 8.4).

8.4. Φ-РАСПРЕДЕЛЕНИЕ (КУМУЛЯТИВНАЯ СТАНДАРТНАЯ ФУНКЦИЯ НОРМАЛЬНОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ)

Для отрицательных х Φ-значение находят из таблицы, как 1-Φ(-х).

Процедура генерирования: примем значение х равно х. Следующая процедура позво-

ляет получить значения Φ при 0 ≤ х ≤ 8,15. Если х больше 8,15, Φ -значение можно

принять равным 1. Для отрицательных х может быть использована формула, приведенная выше. Данная процедура предполагает, что компьютер может представлять около 15 десятичных знаков. Если число десятичных знаков меньше или больше, в

процедуру необходимо внести определенные простые преобразования.

s=0 : t=[ : i=1 repeat

s=s+t : i=i+2 : t=t*x*x/i until t<1E-16 phi=0.5+s*exp(- [*x/2)/sqr(2*phi)

8.5. СЛУЧАЙНЫЕ РАЗМЕЩЕНИЯ

Необходимость в случайных размещениях возникает в случае использования схемы рандомизированных блоков. Приведенный ниже алгоритм позволяет получить случайное размещение N исследований, используя встроенный в компьютер генератор

псевдослучайных чисел.

1.записывают N возможных исследований в ряд;

2.генерируют случайное целое число r, чтобы 1 ≤ r ≤ N;

3.Меняют местами r-тое и N-тое исследования;

4.Уменьшают N на единицу (N=N-1) и повторяют шаги 2-4 до тех пор, пока N не станет равно 1.

Например, проиллюстрируем этот алгоритм случаем из 6 исследований

4.N = 1

8.6. ЛАТИНСКИЕ КВАДРАТЫ

Приведенный ниже пример показывает, как можно построить латинский квадрат,

используя три независимых размещения.

1. Генерируют случайное размещение N возможных исследований (см. Раздел 8.5);

2.Используя это размещение, можно построить простой латинский квадрат. Для этого размещение «поворачивают» по часовой стрелке следующим образом. Полученное в ходе выполнения шага 1 размещение записывают в первой строке. Во вторую

строку записывают те же значения, но смещенные на один столбец вправо. При этом крайнее правое значение записывают в левую пустую ячейку. Процедуру повторяют

до тех пор, пока каждое исследование не встретится по одному разу в каждом столбце:

3. Генерируют два независимых случайных размещения натуральных чисел от 1 до N: Одно для строк

4.Теперь можно построить латинский квадрат, сортируя строки и столбцы простого латинского квадрата в порядке возрастания для этих двух размещений для строк и

aТочка пересечения с осью ординат линейной регрессии зависимости полученных результатов от дозы или натурального логарифма дозы

bУгловой коэффициент линейной регрессии зависимости полученных результатов от дозы или натурального логарифма дозы

dЧисло уровней дозы для каждого из препаратов (кроме плацебо препарата для модели угловых коэффициентов)

eОснование натурального логарифма (= 2,71828182845905...)

g Статистика, применяемая в теореме Филлера (Fieller’s): g = C −1 C

h Число препаратов, используемых при количественном определении, включая стандартный препарат

m Оценка активности, рассчитанная как отношение эффектов в общей линейной модели

n Число повторений для каждого испытания

pВероятность того, что данная статистика будет больше полученного значе-

ния. Используется также для обозначения отношения r/n в пробит методе

rЧисло единиц в группе, которые дали позитивный эффект в ходе количест-

венного определения с альтернативными эффектами

xНатуральный логарифм дозы

yПолученный результат или преобразованный результат

AПредполагаемые активности испытуемых препаратов на стадии подбора доз

BСредний результат плацебо испытаний для модели угловых коэффициентов

CСтатистика, используемая при расчете доверительных интервалов: C = 1 −1 g

FОтношение двух независимых значений дисперсии при F-распределении (Таблица 8.1)

GS, GT,... Усредненные значения, используемые при дисперсионном анализе для модели угловых коэффициентов

KПоправочный коэффициент, используемый для расчета сумм квадратов отклонений при дисперсионном анализе

LШирина доверительного интервала, выраженная в логарифмах

WВесовой коэффициент, применяемый при объединении результатов количественного определения

XЛинейная структура или матрица планирования, используемые в общих ли-

нейных моделях

YВектор, представляющий данные (преобразованные) в общих линейных моделях

ZПервая производная от Φ

π3.141592653589793238...

ΦФункция кумулятивного стандартного нормального распределения характе-

ристической кривой (Таблица 8.4)

χ2 Критерий хи-квадрат (Таблица 8.3.)

Метрологические характеристики методик и результатов, получаемых при статистической обработке данных эксперимента, позволяют проводить оценку и сравнение

как экспериментальных методик, так и изучаемых объектов и на этой основе решать ряд прикладных задач, связанных с определением статистической достоверности результатов исследования. В частности, описанные ниже статистические подходы и мет-

рологические характеристики используются при валидации разрабатываемых методик

иоценке корректности полученных результатов анализа.

Вглавах 1-9 описаны подходы, применяемые при статистическом анализе результатов, являющихся функцией одной случайной переменной. Применение этих подходов для функции нескольких случайных переменных описано в главе 10. В главе 11

приведены необходимые статистические таблицы.

При изложении материала используются термины, принятые в общей статье

«Валидация аналитических методик и испытаний».

1.ВЫБОРКА

Термином «выборка» обозначают совокупность статистически эквивалентных

результатов (вариант). В качестве такой совокупности можно, например, рассматривать ряд результатов, полученных при параллельных определениях содержания како- го-либо вещества в однородной по составу пробе. Отдельные значения вариант выборки объема n принято обозначать через хi, (1 ≤ i ≤ n). Упорядоченная в порядке возрастания выборка может быть представлена в виде:

x1 ; x2 ;...xi ;...xn−1 ; xn . (1.1)

Результаты, полученные при статистической обработке выборки, будут достоверны лишь в том случае, если эта выборка однородна. Проверка однородности выборки обсуждается в разделе 1.2. Однако, если целью испытаний является проверка однородности серии препарата (например, при проведении испытания «Однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства»), то оцениваются все полученные результаты (значения вариант) без предварительной

проверки однородности выборки.

1.1.СРЕДНЕЕ ЗНАЧЕНИЕ И ДИСПЕРСИЯ

Вбольшинстве случаев среднее выборки x является наилучшей оценкой истинного значения измеряемой величины μ, если его вычисляют как среднее арифметическое всех вариант:

При этом разброс вариант хi вокруг среднего x характеризуется величиной стандартного отклонения s. В количественном химическом анализе величина s часто

рассматривается как мера случайной погрешности, свойственной данной методике анализа. Квадрат этой величины s2 называют дисперсией. Величина дисперсии может

рассматриваться как мера воспроизводимости (сходимости) результатов, представленных в данной выборке. Вычисление величин s2 и s проводят по уравнениям 1.5 и

1.6. Иногда для этого предварительно определяют значения отклонений di и число степеней свободы (число независимых вариант) ν: