Препараты группы -адреноблокаторов Средства с внутренней адреномиметической активностью
-Адреноблокаторы могут проявлять свойства слабых агонистов -адренорецепторов - внутреннюю адреномиметическую активность.
Среди препаратов этой группы:
БОПИНДОЛОЛ (САНДОНОРМ)
ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)
ПЕНБУТОЛОЛ (БЕТАПРЕССИН)
ПИНДОЛОЛ (ВИСКЕН)
Особенности действия -адреноблокаторов с внутренней адрено-циметической активностью следующие:
- В меньшей степени уменьшают частоту и силу сердечных сокращений в покое и во время сна, а также сердечный выброс (влияние на частоту сердечных сокращений в покое зависит от исходного состояния симпатического тонуса - если он низкий, то частота сердечных сокращений либо не снижается, либо парадоксально возрастает);
• Слабее суживают коронарные, периферические артерии и бронхи;
• Меньше снижают АД;
• Обладают лишь умеренным кардиопротективным эффектом;
• Не изменяют метаболизм липидов;
• Реже вызывают синдром отдачи.
Клиническая практика последних лет свидетельствует, что внутренняя адреномиметическая активность не имеет большого значения при терапии кардиологических заболеваний.
Кардиоселективные 1 -адреноблокаторы
Кардиоселективные 1-адреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на -адренорецепторы сердца. Они в мень шей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов; реже усиливают гипогликемию у больных сахарным диабетом. Такие средства предпочтительнее применять при сопутствующих заболеваниях легких и сахарном диабете.
Кардиоселективные 1-адреноблокаторы:
• АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, КАТЕНОЛ, ТЕНОРМИН, УНИЛОК)
• БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)
• БИСОПРОЛОЛ (КОНКОР)
• МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН. КОРВИТОЛ, СПЕСИКО
Положительными качествами кардиоселективных 1-адреноблокаторов и средств с внутренней адреномиметической активностью обладает АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ).
Кардиоселективный 1-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ является частичным агонистом 2-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.
НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) блокирует 1-адренорецепторы и pacширяет сосуды, освобождая NO из эндотелия.
В остром периоде инфаркта миокарда Кардиоселективные 1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол) безопаснее неселективных средств (анаприлин), так как не повышают периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце. При остром инфаркте миокарда не применяют препараты с внутренней адреномиметической активностью.
Фармакокинетика -адреноблокаторов
Фармакокинетика -адреноблокаторов зависит от липофильных или гидрофильных свойств соединений (табл. 12.1). Липофильные средства - анаприли бисопролол, окспренолол, бетаксолол, пенбутолол, небиволол; умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, ацебутолол; гидрофильные свойства характерны для надолола, целипролола, атенолола.
Липофильные -адреноблокаторы обладают:
• Высокой биодоступностью при приеме внутрь;
' Подвергаются пресистемному метаболизму (50-85% дозы инактивируется при первом прохождении через печень, до поступления к -адренорецепторам органов
• В значительной степени (80-95%) депонируются в связи с белками плазмы;
• Имеют преимущественно метаболический клиренс и более короткий период полуэлиминации;
• Могут быть назначены больным с нарушением клубочковой фильтрации (15-35 мл/мин);
• Обладают влиянием на мозговое кровообращение и ЦНС, создавая в головном мозге концентрации в 13-20 раз более высокие, чем в крови.
Напротив, гидрофильные -адреноблокаторы:
Плохо всасываются из кишечника;
• Не инактивируются в печени при первом пассаже;
• Присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул;
• Плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией;
• Медленно элиминируются почками;
• Не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.
Биодоступность -адреноблокаторов возрастает при приеме после еды. Это обусловлено перераспределением кровотока от печени к кишечнику и снижением метаболической активности гепатоцитов при пищевой нагрузке. Поступление препаратов в системный кровоток повышается у людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотранформации в печени, а также при циррозе этого органа. Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 часов, у людей с медленным метаболизмом биодоступность небиволола почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации - 30-50 часов.
Анаприлин, метопролол, ацебутолол и небиволол преобразуются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% действия метопролола обусловлено Эффектами активного метаболита.
-Адреноблокаторы отличаются по продолжительности эффекта:
• Препараты длительного действия (период полуэлиминации - 6-24 часа) - надолол, бопиндолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, небиволол;
• Препараты со средней продолжительностью действия (период пролуэлиминации - 3-6 часов) - анаприлин, пиндолол, метопролол, целипролол;
• Препараты короткого действия (период полуэлиминации - 1-4 часа) окспренолол, пенбутолол, ацебутолол.
-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений менее 45-50 в минуту), синдроме слабости синусного узла. синоарикулярной блокаде, атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, oci рой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90-100 мм рт.ст.), вазоспастической стенокардии облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме (повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих 2-адренорецепторов), бронхиальной астме, метаболическом ацидозе, депрессии, беременности.
Средства с внутренней адреномиметической активностью мене опасны при брадикардии, блокаде, сердечной недостаточности, однако они увеличивают частоту сердечных сокращений в покое, что повышает риск стенокардии.
Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях, сопровождающихся спазмом сосудов (облитеририющий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.
При назначении беременным женщинам -адреноблокаторы, стимулируют сократительную активность матки, могут провоцировать преждевременные роды, вызывают у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетение дыхания. В последнее время некоторые ф-адреноблокаторы стали применять для возбуждения родовой деятельности у женщин, страдающих. артериальной гипертензией на почве позднего токсикоза беременности.
, -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
• КАРВЕДИЛОЛ (ДИЛАТРЕНД)
• ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)
• ПРОКСОДОЛОЛ
• УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)
КАРВЕДИЛОЛ блокирует 1-адренорецепторы, оба типа -адренорецепторов и потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный кардиопротективный и противоатеросклеротический эффекты. Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной ткани в миокарде, тормозит секрецию ренина. По антиангинальному и гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол значительно превосходит анаприлин. Так, при сердечной недостаточности терапия карведилолом снижала летальность на 65%, сопровождалась переходом заболевания из классов с тяжелым течением в классы с менее выраженными симптомами.
Карведилол обладает низкой биодоступностью (25%) из-за пресистем элиминации, преобразуется в активные меболиты. Период полуэлиминации часов – 6 часов.
Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и показания к применению такие же, как у -адреноблокаторов.
Лабетолол избирательно блокирует 1-адренорецепторы и неизбирательно фф-адренорецепторы, является слабым агонистом 2-адренорецепторов. Как -адреноблокатор лабетолол в 2-7 раз менее эффективен, чем фентоламин, как -адреноблокатор в 5-18 раз слабее анаприлина. Соотношение :-адреноблокирующей активности составляет 1:3 (при приеме внутрь) и 1:7 (при введении в вену)
Лабетолол снижает АД по ортостатическому типу без сопутствующей тахикардии, расширяет коронарные сосуды, уменьшает в крови активность ренина, альдостерона и атерогенных фракций липопротеинов, вызывает гиперкалиемию.
Лабетолол обладает умеренной липофильностью, подвергается интенсив-инактивации в слизистой оболочке кишечника и печени, его период полуэлиминации составляет 3-5 часов.
Лабетолол применяют для купирования гипертонического криза (в вену) и ;ового лечения артериальной гипертензии (внутрь). Подобно -адреноблокаторам лабетолол назначают для терапии феохромоцитомы.
Побочные эффекты лабетолола - ортостатическая гипотензия, головная боль, тошнота, запор или диарея, чувство усталости, кожный зуд. Он противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде и бронхиальной астме.
Отечественный блокатор 1- и -адренорецепторов и миотропный спазмолитик ПРОКСОДОЛОЛ по -адреноблокирующей активности существенно превосходит лабетолол, по способности блокировать -адренорецепторы не отличается от лабетолола. Соотношение влияния проксодолола на - и -адреноре-цвпторы составляет 1:100. Уменьшает частоту сердечных сокращений, не изменяет атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость. Обладает противоаритмической активностью с мембраностабилизирующим компонентом (в большей степени, чем анаприлин). Избирательно расширяет сосуды легких и сердца, оказывает противоишемическое и гипотензивное действие. При применении в глазных каплях тормозит продукцию внутриглазной жидкости и нормализует повышенное внутриглазное давление.
Проксодолол применяют для курсового лечения артериальной гипертензии, стенокардии, купирования гипертонического криза, назначают в глазных каплях при открытоугольной глаукоме. Препарат хорошо переносится, лишь в единичных случаях вызывает брадикардию и тенденцию к ослаблению сократительной функции миокарда. Проксодолол противопоказан при выраженной брадикардии и сердечной недостаточности.
УРАПИДИЛ (производное урацила) оказывает "гибридное" действие, так как блокирует 1-, 1-адренорецепторы, является агонистом тормозящих пресинаптических 2-адренорецепторов и 5НТ1А-рецепторов серотонина. Расширяет артерии и в меньшей степени - вены, уменьшает АД, но не вызывает тахикардию, ортостатические нарушения, феномен первой дозы и привыкание, умеренно повышает секрецию ренина, улучшает почечный кровоток, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.
Урапидил хорошо всасывается при приеме внутрь, имеет биодоступность 70% вследствие пресистемной биотрансформации. При употреблении капсул, медленно освобождающих урапидил, гипотензивный эффект развивается через 3-4 часа. Период полуэлиминации - около 5 часов. Стойкое уменьшение АД при курсовом лечении наступает только через 3-4 недели. Урапидил также ввод медленно в вену с помощью перфузионного насоса.