Венгеровский / 11альфа-адреноблокаторы

ЛЕКЦИЯ 11

-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние избирательного -адреномиметика мезатона, уменьшают действие норадреналина (сохраняются ₁-адреномиметические эффекты). На фоне -адреноблокаторов адреналин снижает АД, так как сосудосуживающие -адренорецепторы блокированы, но сохраняется функция сосудорасширяющих -адренорецепторов.

-Адреноблокирующей активностью обладают средства раститетельного происхождения (дигидрированные алкалоиды спорыньи) и синтетические препараты.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи

Спорынья, или маточные рожки - покоящаяся форма (склероцид грибка-паразита ржи). Содержит "эрголиновые" (франц. Ergot - шл ные рожки) водорастворимые и нерастворимые алкалоиды - про водные тетрациклического соединения - d-лизергиновой кислоты метилэрголин).

В структуре водорастворимого алкалоида эргометрина лизерпиновая кислота соединена амидной связью с аминоспиртом. Эргометрин стимулирует мускулатуру матки и применяется в акушерской гинекологической практике для остановки маточных кровотечений

В структуре нерастворимых алкалоидов (эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин) лизергиновая кислота соединена пептидной связью с аминокислотами. Нерастворимые алкалоиды вызывают спазм коронарных и периферических сосудов, брадикардию, снижают сократимость миокарда, угнетают сосудодвигательный центр. Эти соединения слабо блокируют -адренорецепторы.

Фармакологическое действие алкалоидов спорыньи обусловлен свойствами частичных агонистов и антагонистов адренорецепторов, рецепт дофамина, серотонина и триптамина (активация рецепторов триптамина приводит к спазму сосудов и кишечника). Хроническое отравление алкалоидами спор (эрготизм), возникающее при употреблении в пищу зараженного ржаного xj протекает в судорожной форме ("злые корчи") или в виде гангрены конечно ("Антонов огонь"). В Средние века больные совершали паломничестве поклонения Святому Антонию Падуанскому и во время длительного путешесьвия в Падую могли исцеляться, питаясь в дороге незараженным спорыньей хлеом

Гидрирование кольца D лизергиновой кислоты придает алкалоз свойства сильных а-адреноблокаторов и сопровождается утратой желательных кардиоваскулярных эффектов. Впервые дигидрированные алкалоиды спорыньи были исследованы Г. Дейлом (1906 г.). Он уст вил, что препараты спорыньи изменяют реакции организма на раздражение симпатических нервов или введение адреномиметиков.

Представители дигидрированных алкалоидов спорыньи:

ДИГИДРОЭРГОТОКСИН (РЕДЕРГИН) - смесь дигидрированных форм эргокриптина, эргокристина и эргокорнина;

ДИГИДРОЭРГОТАМИН - дигидрированный алкалоид эрготамин;

ВАЗОБРАЛ - комбинация дигидроэргокриптина мезилата и кофеина.

Эрготамин обладает низкой биодоступностью (1%) из-за выраженной пресистемной элиминации; 90% дозы выводится в виде метаболитов с желчью. Период полуэлиминации составляет около 2 часов, хотя вызываемый эрготамином спазм сосудов длится 24 часа. Дигидроэрготамин подвергается пресистемной элиминации еще быстрее, чем эрготамин.

Синтетические средства

ФЕНТОЛАМИН (РЕГИТИН) - производное имидазола;

ТРОПАФЕН - эфир аминоспирта тропина, предложен для медицинской практики М.Д. Машковским;

пирроксан (ПРОРОКСАН) - производное пирролидина;

НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) - синтетический аналог ал­калоидов спорыньи, содержит остатки лизергиновой и никотино­вой кислот.

-Адреноблокаторы расширяют артерии и расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные процессы биоэнер­гетики и синтез АТФ.

В больших дозах -адреноблокаторы, расширяя емкостные вены, снижают АД по ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в горизонтальном. При резком подъеме возможен ортостатичоский коллапс с потерей сознания. Для Профилактики коллапса после введения -адреноблокаторов необхо­димо лежать 1-2 часа.

Гипотензивное действие -адреноблокаторов обусловлено следу­ющими механизмами:

Ативацией в сосудодвигательном центре пресинаптических D2-eцепторов дофамина и 5-Н1А рецепторов серотонина, что приводит к торможению выделения норадреналина, угнетению сосудодвигательного центра и снижению центрального симпатического тонуса

• Блокадой ₁ и ₂-адренорецепторов артерий и вен.

Блокада пресинаптических ₂-адренорецепторов увеличивает вы­деление норадреналина, а также нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Медиатор, возбуждая -адренорецепторы, вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потреб­ность в кислороде, стимулирует секрецию ренина. В итоге ослабляет­ся гипотензивный эффект.

-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных каплях), усиливают перистальтику кишечника, повышают секрецию желудочного сока.

Фентоламин блокирует рецепторы серотонина и калиевые каналы мембран уменьшает выделение гистамина из тучных клеток, тормозит секрецию инсулина.

При приеме внутрь фентоламин всасывается непостоянно, вызывает apтериальную гипотензию через 25-30 минут в течение 5-6 часов. При введении вену эффект появляется спустя 10-15 минут после начала инфузии и длится примерно 1,5 часа после ее окончания. Фентоламин подвергается интенсивн биотрансформации в печени, только 10% его дозы выводится почками в неизмененном виде.

Пирроксан, блокируя центральные и периферические -адренорецепторы препятствует вовлечению ядер гипоталамуса и симпатических центров в реакциях стресса, уменьшает психическое напряжение и тревогу по типу эффектов дневных транквилизаторов, тормозит выброс гормонов гипофиза и глюкокортикоидов.

Ницерголин оказывает не только -адреноблокирующее, но и миотропное спазмолитическое действие (в молекуле присутствует кислота никотиновая Избирательно расширяет сосуды головного мозга, улучшает мозговой кровотока и пластические процессы в нейронах, увеличивает потребление мозгом кислород и глюкозы, тормозит агрегацию тромбоцитов. Обладает свойствами ноотропа так как улучшает память и внимание. При нормальном АД не вызывав артериальную гипотензию.

Избирательные а₁- адреноблокаторы

Недостатки ₂-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические атадренорецепторы, побудили к созданию избирательных блокаторов постсинаптических ₁-адренорецепторов:

• ПРАЗОЗИН (АДВЕРЗУТЕН, ПОЛЬПРЕССИН, ПРАТСИОЛ)

• АЛЬФУЗОЗИН (ДАЛЬФАЗ)

• ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА, ТОНОКАРДИН)

• ТЕРАЗОЗИН (КОРНАМ, ХАЙТРИН)

ПРАЗОЗИН блокирует ₁-адренорецепторы в 1000 раз сильнее, чем ₂-адренорецепторы. Обладает миотропным спазмолитическим влиянием как ингибитор фосфодиэстеразы, вызывающий накопление цАМФ. Этот препарат уменьшает региональное сосудистое сопротив­ление на 35-45%, тонус периферических вен - на 60-70%, снижай АД на 20%, вызывает сильную ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). Празозин первый раз назначают в половинной дозе на ночь, отменив предварительно мочегонные средства.

Празозин понижает преднагрузку и постнагрузку на сердце, кровенаполнение сосудов легких, улучшает сократительную деятельность миокарда, внутрисердечную гемодинамику, вызывает регресс гипертрофии левого желудочки тормозит агрегацию тромбоцитов. Уменьшает в крови содержание атерогенных фракций липидов - липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и холестерина, повышает коэффициет липопротеины высокой плотности/общий холестерин. Не влияет на метаболизм глюкозы и мочевой кислоты. Терапия празозином сопровождается развитием ранней (через 3-4 дня) и поздней (через 1-2 недели) толерантности к гипотензивному эффекту. Механизм толерантности - ухудшение кровотока в почках с увеличением объема циркулирующей крови.

Празозин хорошо всасывается из кишечника, однако его биодоступность составляет 50-70%. Корреляция между концентрацией в крови и гипотензивным эффектом отсутствует. Основная часть празозина преобразуется в активные метаболиты, экскретируемые с желчью. Период полуэлиминации - 1 -3 часа. Один из метаболитов действует в течение 48 часов.

Гипотензивный эффект празозина развивается через 2-3 часа после приема внутрь и продолжается на протяжении 10 часов. При курсовом назначении сильное снижение АД наступает через 2-3 дня и сохраняется несколько дней после отмены (действуют активные метаболиты).

АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН и ТЕРАЗОЗИН применяют для консервативной терапии доброкачественной аденомы предстаюльной железы. Эти препараты улучшают динамику мочеиспускания, блокируя -адренорецепторы шейки мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы. Препараты снижают АД без рефлекторной тахикардии и эффекта первой дозы, уменьшают в крови содержание атерогенных фракций липопрогеинов, увеличивают количество липопротеинов высокой плотности и тканевого активатора плазминогена, тормозят синтез коллагена в сосудистой стенке и агрегацию тром-1тов. Способствуют регрессу гипертрофии левого желудочка. Гипотензивное действие сохраняется 24 часа.

Показания к применению -адреноблокаторов

1. Нарушения внутриорганного кровообращения (кардиогенный, 'травматический, ожоговый шок, расстройства периферического кровообращения, трофические язвы, сосудистая патология глаза и орга­на слуха).

2. Атеросклероз сосудов головного мозга, последствия тромбоза мозговых сосудов (препараты выбора - ницерголин, вазобрал).

3. Мигрень (используют алкалоиды спорыньи).

4. Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, выбра­сывающая в кровь большое количество адреналина и норадреналина).

5. Артериальная гипертензия, вызванная спазмом периферичес­ких артерий.

6. Гипертонический криз, сопровождающийся гиперкатехоламинемией (отмена клофелина, "сырный криз" при лечении антидепрессантами - ингибиторами МАО).

7. Диэнцефальные кризы симпатоадреналового типа, морская и воздушная болезни, морфиновый и алкогольный абстинентный синд­ром (применяют пирроксан).

8. Сердечная недостаточность, кроме случаев констриктивного пе­рикардита, тампонады сердца и клапанных пороков (назначают изби­рательные ₁-адреноблокаторы).

9. Доброкачественная аденома предстательной железы (назначают альфузозин, доксазозин, теразозин).

Побочные эффекты -адреноблокаторов - ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение потребности сердца в кислороде (да с приступами стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отеки конечностей, кожные аллергические реакции.

-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях, беременности, лактации, детям до 12 лет