Лекция 14 лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы. Холиномиметики

ФУНКЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембрараны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2-3 мм³.

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод опре­деления этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресисинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина.

Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 миллисекунды. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптичоской мембранах.

Холин в 1000-10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.

Холинорецепторы

Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов резервные. На постсинаптичсской мембране в нервно-мышечном синапсе расположены от сотни миллионов холинорецепторов, из них не функционируют 40-99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1,8 миллиона холинорецепторов, резервными являются 90-99%.

В 1914 г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-холинорецепторы.

Таблица. Холинорецепторы.

Рец.	Локализация	Функция	Механизм
М1	Вегетативные ганглии	Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал)	Активация фосфолипазы С посредством G-белка
	ЦНС	Контроль психических и моторных функций, реакция пробуждения и обучения
М2	Сердце: синусный узел	Замедление спонтанной деполяризации, гиепрполярзация	Ингибировнаие аденилатциклазы посердством Gi-белка, активация К-каналов
	Предсердия	Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости
	Атривентрикулярный узел	Уменьшение проводимости
	Желудочки	Незначительное уменьшение сократимости
М3	Гладкие мышцы	сокращение	См. М1
	Железы	Повышение секреторной функции
М4			См. М2
М5			См. М1
НМ	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение	Открытие каналов для Na, K, Ca
НН	Вегетативные ганглии	Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов
	Мозговой слой надпочечников	Секреция адереналина и норадреналина
	Каротидный клубочек	Рефлекторное возбуждение дыхательного центра
	ЦНС	Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения

М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.

Молекулярное клонирование позволило выделить 5 типов М-холинорецспторов:

М₁-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;

М₂ -холинорецепторы сердца (вызывают брадикардию, ослабляют сокращения предсердий, снижают атриовентрикулярную проводимое и потребность миокарда в кислороде);

М₃- холинорецепторы:

• гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);

• • желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Внесинаптические М₃-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора окиси азота (NO}.

М₄- и- М₅-холинорсцопторы имеют меньшее функциональное значение.

М₁-, Мз- и М₅-холинорецепторы, активируя посредством Gбелка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М₂- и М₄-холинорецепторы при участии G_i- и G_o-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.

Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.

Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.

Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторы стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда -бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Burn rus multicintus и кобры Naja naja.

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н-холинорецепторы нейронального (H) и мышечного (М) типов,

Нейрональные Н-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субьединиц ₂-₉ и ₂-₄ (4 трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая;

• Кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина)

• Вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);

• Мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина, норадреналина);

• Каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном возбуждении дыхательного центра).

Мышечные Н-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют собой смесь мономера и димера. Мономер состоит их 5 субьединиц (₁-₂, , , , ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина двумя -субъединицами. В течение миллисекунд повышается проницаемость для Na\ К' и Са²^ (через один канал мембраны скелет мышцы проходит 5-10⁷ ионов натрия за 1 секунду).

Пресинаптическис М-хилинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина