Лекция 15.
Антихолинеэстеразны средства.
Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилзолина, усиливают и пролонгируют его действие на М и Н-холинорецепторы.
Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна молекула фермента осуществляет гидролиз 6х105 молекул ацетилхолина.
Холинэстераза имеет два активных центра - анионный (карбоксилглутаминовой кислоты) и эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина). Катионная головка ацетилхолина уставнливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатором фермента. Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра.
Обратимые блокаторы холинэстеразы
Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин), являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты. Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем с уксусной кислоты ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи кетаминовой кислоты происходит в течение 3-4 часов.
Третичные амины:
' ФИЗОСТИГМИН - эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;
• ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН) - алкалоид клубней подснежника Воронова;
• АМИРИДИН - синтетическое производное хинолина, блокирует только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию;
• ТАКРИН - синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью.
Обратимые блокаторы холинэстеразы - третичные амины xopошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.
Четвертичные амины
• ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИН) - упрощенный аналог физостигмина, эфир N-диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие (получен в Германии в 1931 г., в 1932-1935 гг. стал применяться для лечения миастении);
• ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) - производное прозерина с более продолжительным эффектом;
• ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН - симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин. Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:
• Плохо проникают через мембраны;
• Не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер.
• Слабо изменяют функцию холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев (НН-холинорецепторы)
- Значительно улучшают нервно-мышечную передачу (НМ-холинорецепторы).
Обратимые блокаторы холинэстеразы
Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфороргинических соединений (ФОС). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН). Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. " на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.
Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. активность фермента восстанавливается через несколько недель путем интеза новых молекул.
ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявляет активность холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют карбоксилэстераЗы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.
Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхъолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина. Н-холиномиметическими свойтствами обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.
Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, сто сопровождается фастикулляциями - сокращением моторных единиц скелетных мышц.
Местное действие на глаз
Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М-холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.
Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан вследствие раздражающего действия.
Резорбтивное действие
Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецептров в ЦНС и периферических холинергических синапсах.
1. Центральные эффекты - улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС).
2. Мускариноподобныо эффекты - брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, cokращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.
3. Никотиноподобныс эффекты - тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), частое дыхание (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), тонуса и сократительной активности скелетных мышц.
Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов
Заболевания нервной системы
Антихолиэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (болезнь Альцгеймера, полиомиелит, параличи, парезы).
Основное место в терапии болезни Альцгеймера занимают антихолинэстеразные средства - третичные амины физостигмин, амиридин, такрин, приникающие в ЦНС. Препараты улучшают интеллект и память, замедляют прогрессирование нейродегенеративных процессов. Терапия тактрином эффективна у 15-30% больных.
Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, ДЦП, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, амидопирин, ггалантамин), так и четвертичные (прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил).
После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах, чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства также облегчают холинергическую передачу на периферии.