Лекция 12

-АДРЕНОБЛОКАТОР ,-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в отношении ₁ и ₂-адренорецепторов. kлиническое значение имеет блокада ₁-адренорецепторов.

Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени. - АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИД создан в 1964 г. английским фармакологом Дж. Блэком. За открытие -адреноблокаторов и блокаторов Н2-рецепторов гистамина (среде терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевс премии.

В структуре анаприлина присутствует боковая цепь с изопропионным радикалом при азоте, присоединенная к липофильному нафти ному кольцу. Как известно, -адреномиметик изадрин имеет аналогичный изопропильный радикал, но его боковая цепь присоединена ароматическому кольцу.

Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛ (КОРГАРД) и применяемый для лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ОФТ СИН, ТИМОГЕКСАЛ, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют ₁- и 2адренорецепторы.

Эффекты и применение -адреноблокаторов

Антиангинальное действие

Антиангинальное действие -адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в кислороде. Лекарственные средства этой группы

• Уменьшают частоту сердечных сокращений;

- Ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани (окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);

- Удлиняют диастолу.

-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный вазоспазм. Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады ₂-адренорецепторов. У больных вариантной стенокардией -адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли. Несмотря на сужение коронарных сосудов, -адреноблокаторы способны улучшать кровоток в зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентра­ции углекислоты, ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда под влиянием -адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расши­ренные сосуды в зону ишемии.

-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя фор­мированию атеросклеротических бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство липопротеинов низкой плотности к белкам артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу - фермент, ответ­ственный за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудис­той стенке.

-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:

• Восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда,

• Улучшают коллатеральное кровообращение;

• Освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;

• Ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;

• Стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;

• Проявляют антиоксидантные свойства;

• Облегчают диссоциацию оксигемоглобина.

-Адреноблокаторы применяют для лечения стенокардии, безбо­левой ишемии и инфаркта миокарда.

У пациентов со стабильной стенокардией эффективность -адреноблокаторов не уступает действию нитратов и блокаторов кальциевых каналов. -Адреноблокаторы уменьшают частоту приступов стенокардии и эпизодов ишемии миокарда, снижают потребление нитроглицерина, улучшают переносимость фи­зической нагрузки.

При нестабильной стенокардии -адреноблокаторы используют совместно с нитратами. У таких больных -адреноблокаторы предотвращают инфаркт mиокарда эффективнее, чем блокаторы кальциевых каналов, за исключением случаев вазоспастической стенокардии.

При остром инфаркте миокарда -адреноблокаторы сокращают зону некроза, снижают опасность разрыва сердца и фибрилляции желудочков. Они особенно эффективны у больных осложненным инфарктом миокарда, страдают от аритмии и сердечной недостаточности. Лучшие результаты получены при назначении препаратов в первые 2 дня после коронарной катастрофы.

-Адреноблокаторы назначают также в качестве средств вторичной профилактики при инфаркте миокарда. Препараты снижали частоту нефатального повторного инфаркта миокарда на 25-27%, внезапной смерти - на 25-32%.

Контроль за терапией -адреноблокаторами осуществляют подсчетом пульса (не менее 45-50 сокращений в минуту), измерением АД, регистрацией ЭКГ эхокардиограммы. Опасные симптомы побочного действия - головокружение слабость, головная боль, одышка, влажные хрипы в легких.

Противоаритмическое действие

-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, страсистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии трепетания предсердий, тахисистолической формы мерцательной apитмии особенно у больных с высоким симпатическим тонусом (тирс токсикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидамми.

Гипотензивное действие

Механизм гипотензивного влияния -адреноблокаторов остается неясным. Средства этой фармакологической группы

• Уменьшают минутный сердечный выброс на 15-20%;

• Снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, - гипоталамуса и лимбической системы;

• Тормозят на 60% секрецию ренина юкстагломерулярным аппарат почек;

• Стимулируют образование простациклина.

Гипотензивный эффект -адроноблокаторов не коррелирует уменьшением активности ренина и содержания норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не проявляют повышенную чувствительность к терапии. Липидорастворимые (проникают через гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в одинаковой степени снижают -Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической активность разовой дозе не вызывают урежение сердечных сокращений, хотя приводят к артериальной гипотензии.

После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только 1-адренорецепторы сердца, но и ₂-адренорецепторы сосудов, сначала понижается систолическое АД. Напротив, диастолическое АД в первые дни терапии может даже увеличиваться. Это обусловлено устранением сосудорасширяющего влияния ₂-адренорецепторов. Спазм артерий происходит также в ответ на слабое раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса. Диастолическое АД уменьшается спустя 1-2 недели курсового лечения, когда нарушается секреция ренина, и происходит адаптации тонуса сосудов к хронически спи­тому сердечному выбросу.

-Адреноблокаторы но вызывают орютостатческие явления, препятствуют, препятствуя росту АД при стрессе, физических усилиях, oграничивают венозныйвозврат крови в сердце (преднагрузка), тормозят агрегацию тромобоцитов, улучшая микроциркуляцию, предупреждают гипокалиемию.

У больных артериальной гипертензией, сопровождающейся гиперкатеколаминемией и гиперсимпагикоюнисй, успех терарапии -адерноблокаторами составляет 70-80%

При назначении -адреноблокаторов на протяжении 6-12 месяцев происхо­дит регресс гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров; -Адреноблокаторы снижают летальность и улучшают качество жизни пациен­тов, уменьшая частоту осложнений артериальной гипертензии - инфаркта мио­карда, аритмии, сердечной недостаточности, мозгового инсульта. Привыкание к гипотензивному действию -адреноолокаторов не развивался.