Раздел 1

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Общая фармакология изучает общие закономерности фармакоки-нетики и фармакодинамики.

Фармакокинетика -судьба лекарственных средств в организме:

всасывание, распределение, биотрансформация (метаболизм) и экс­креция (греч. pharmacon -лекарство,kineo -двигать).

Фармакодинамика -биологические эффекты, локализация и ме­ханизм действия лекарственных средств (греч.pharmacon- лекарство,dynam/s- сила).

Лекция 1 фармакокинетика. Всасывание и пути введения лекарственных средств

Изучение фармакокинетики стало возможным благодаря внедре­нию в медицинскую практику высокочувствительных методов опреде­ления концентрации лекарственных средств в биологических средах - газожидкостной хроматографии. радиоиммунных и ферментохимичес-ких методов. Созданы математические модели фармакокинетических процессов. На основании данных о фармакокинетике определяют дозы, оптимальные пути введения, режим и длительность назначения пре­паратов. Мониторинг (постоянное наблюдение) содержания лекар­ственных средств в биологических средах организма позволяет осу­ществлять своевременную коррекцию фармакотерапии, что особенно важно у больных с заболеваниями печени и почек, при комбинирован­ном применении лекарств, неясных причинах неэффективности или плохой переносимости лечения.

Фармакокинетика существенно отличается у лекарственных средств

-эндобиотиков -аналогов естественных метаболитов организма (ви­таминные, гормональные средства, коферменты, норадреналин, ами­нокислоты. глюкоза, простагландины) и у ксенобиотиков (греч.xenos-чужой,bios -жизнь) -природных и синтетических чужеродных со­единений. Эндобиотики используют системы транспорта и метаболиз­ма их эндогенных прототипов, ксенобиотики взаимодействуют с орга­низмом неспецифически.

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Всасывание представляет собой преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток. В ки­шечнике барьер составляет один слой эпителия, при всасывании с по­верхности кожи лекарственные средства проходят через несколько кле­точных слоев. Различают следующие варианты транспорта через мем­браны: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации ле­карственных средств -из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии макроэргов.

Простая диффузия

При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран. Липидорастворимостью независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества -ингаляционные наркозные средства, спирт этиловый. Большинство же препаратов яв­ляются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и водородного показате­ля{рН)среды, из которой происходит всасывание. У слабой кислоты с р/</=4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке(рН =1,4)в 1000раз больше, чем в крови (рН=7,4), напротив, количество ионов в 1000раз больше в крови, чем в желу­дочном соке. У слабого основания с таким жерКусоотношение нейт­ральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1,в желудочном соке- 1:1000.

Условия всасывания лекарственных средств -слабых кислот и ос­нований различные. Противовоспалительное средство кислота ацетил-салициловая имеет р/<а=3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в ще­лочной среде кишечника (рН=6,8-7.2) -в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота ацетилсалициловая находится в ионизи­рованной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге воспале­ния (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы.

Представители лекарств-слабых кислот -противосудорожные пре­параты фенобарбитал, дифенин; нестероидные противовоспалитель­ные средства бутадион, индометацин, ортофен; мочегонный препарат фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид; противомикробные препараты –сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.

Слабые основания -алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, ко­феин. атропин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства (лидокаин, анаприлин. димедрол, хлорохин) образуют нейт­ральные молекулы в кишечнике, крови и клетках.

Знание особенностей всасывания лекарственных средств с раз­личными физико-химическими свойствами имеет большое медицинс­кое значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации из организма проводят форсированный диурез -вливают в вену мочегонные средства и изотонические растворы глюкозы и натрия хлорида с добавлением натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергающиеся реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, промывают желудок растворами слабых кислот -уксусной или лимонной, так как около 10%молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникает из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциирует на ионы. Ионы могут поступать в кишечник и вновь образовывать нейтральные молекулы, всасывающиеся в кровь. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление нейтральных молекул алкалоидов.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул ле­карственных средств зависят от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и менее спо­собны к всасыванию простой диффузией. Фильтрация через поры

Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мемб­раны происходит с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для нейтральных мо­лекул. имеющих массу не более 100-200Да. Это обусловлено разме­ром пор (0,35-0,4им) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина, тиомочевина, глюкоза.

Активный транспорт

Активный транспорт лекарственных средств происходит против гра­диента концентрации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.

Активным транспортом переносятся лекарственные средства-эн-добиотики -аналоги метаболитов организма, использующие естествен­ные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щи­товидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации. Норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окон­чаниями против двухсоткратного градиента.

Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белка­ми-переносчиками в процессе активного транспорта. Например, про-бенецид используют для пролонгирования действия бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.

Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов ак­тивного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na⁺, К⁺-АТФ-азу).

Пиноцитоз

При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли. Эта вакуоль мигрирует к противоположной сто­роне мембраны. Пиноцитозом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В^ в комплексе с глико-протеином -внутренним фактором Касла).

Биодоступность лекарственных средств

Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступ­ность -часть дозы лекарственных средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-хими­ческих особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади вса­сывающей поверхности (наибольшая -в альвеолах легких и слизис­той оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт ле­карств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким меж­клеточным щелям, поэтому биодоступность достигает 100%.При дру­гих путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекарственные формы (лучше всасывание из растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже -из таблеток, драже, капсул), а также присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечни­ка и печени.

Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей:

• Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН = 6-8) и приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко 2-му году жизни ребенка;

• 8-19%новорожденных страдают гипохлоргидрией;

• Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6месяцев жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка);

• В кишечнике снижена микробная обсемененность, повышена активность Р-глюкуронидазы микробов;

• Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жирорастворимых веществ, например, витаминов.

Изменение биодоступности лекарственных средств у пожилых людей обус­ловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием заболеваний. В пожилом возрасте увеличивается кислотность желудочного сока, нарушаются эвакуаторная функция желудка и всасывание лекарственных средств в кишечнике (например, сердечного гликозида дигоксина).

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМ

Различают энтеральные пути введения через пищеварительный тракт и парентеральные пути, минуя пищеварительный тракт.

Энтеральные пути введения