Препараты группы -адреноблокаторов Средства с внутренней адреномиметической активностью

-Адреноблокаторы могут проявлять свойства слабых агонистов -адренорецепторов - внутреннюю адреномиметическую активность.

Среди препаратов этой группы:

БОПИНДОЛОЛ (САНДОНОРМ)

ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)

ПЕНБУТОЛОЛ (БЕТАПРЕССИН)

ПИНДОЛОЛ (ВИСКЕН)

Особенности действия -адреноблокаторов с внутренней адрено-циметической активностью следующие:

- В меньшей степени уменьшают частоту и силу сердечных сокращений в покое и во время сна, а также сердечный выброс (влияние на частоту сердечных сокращений в покое зависит от исходного со­стояния симпатического тонуса - если он низкий, то частота сер­дечных сокращений либо не снижается, либо парадоксально воз­растает);

• Слабее суживают коронарные, периферические артерии и бронхи;

• Меньше снижают АД;

• Обладают лишь умеренным кардиопротективным эффектом;

• Не изменяют метаболизм липидов;

• Реже вызывают синдром отдачи.

Клиническая практика последних лет свидетельствует, что внутрен­няя адреномиметическая активность не имеет большого значения при терапии кардиологических заболеваний.

Кардиоселективные 1 -адреноблокаторы

Кардиоселективные ₁-адреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на -адренорецепторы сердца. Они в мень шей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов; реже усиливают гипогликемию у больных сахарным диабетом. Такие средства предпочтительнее применять при сопутствующих заболеваниях легких и сахарном диабете.

Кардиоселективные ₁-адреноблокаторы:

• АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, КАТЕНОЛ, ТЕНОРМИН, УНИЛОК)

• БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)

• БИСОПРОЛОЛ (КОНКОР)

• МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН. КОРВИТОЛ, СПЕСИКО

Положительными качествами кардиоселективных ₁-адреноблокаторов и средств с внутренней адреномиметической активностью обладает АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ).

Кардиоселективный ₁-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ является частичным агонистом ₂-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.

НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) блокирует 1-адренорецепторы и pacширяет сосуды, освобождая NO из эндотелия.

В остром периоде инфаркта миокарда Кардиоселективные 1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол) безопаснее неселективных средств (анаприлин), так как не повышают периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце. При остром инфаркте миокарда не применяют препараты с внутренней адреномиметической активностью.

Фармакокинетика -адреноблокаторов

Фармакокинетика -адреноблокаторов зависит от липофильных или гидрофильных свойств соединений (табл. 12.1). Липофильные средства - анаприли бисопролол, окспренолол, бетаксолол, пенбутолол, небиволол; умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, ацебутолол; гидрофильные свойства характерны для надолола, целипролола, атенолола.

Липофильные -адреноблокаторы обладают:

• Высокой биодоступностью при приеме внутрь;

' Подвергаются пресистемному метаболизму (50-85% дозы инактивируется при первом прохождении через печень, до поступления к -адренорецепторам органов

• В значительной степени (80-95%) депонируются в связи с белками плазмы;

• Имеют преимущественно метаболический клиренс и более короткий период полуэлиминации;

• Могут быть назначены больным с нарушением клубочковой фильтрации (15-35 мл/мин);

• Обладают влиянием на мозговое кровообращение и ЦНС, создавая в голов­ном мозге концентрации в 13-20 раз более высокие, чем в крови.

Напротив, гидрофильные -адреноблокаторы:

Плохо всасываются из кишечника;

• Не инактивируются в печени при первом пассаже;

• Присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул;

• Плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологичес­ких заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией;

• Медленно элиминируются почками;

• Не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.

Биодоступность -адреноблокаторов возрастает при приеме после еды. Это обусловлено перераспределением кровотока от печени к кишечнику и снижени­ем метаболической активности гепатоцитов при пищевой нагрузке. Поступле­ние препаратов в системный кровоток повышается у людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотранформации в печени, а также при циррозе этого органа. Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола со­ставляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 часов, у людей с медлен­ным метаболизмом биодоступность небиволола почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации - 30-50 часов.

Анаприлин, метопролол, ацебутолол и небиволол преобразуются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% действия метопролола обусловлено Эффектами активного метаболита.

-Адреноблокаторы отличаются по продолжительности эффекта:

• Препараты длительного действия (период полуэлиминации - 6-24 часа) - надолол, бопиндолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол, небиволол;

• Препараты со средней продолжительностью действия (период пролуэлиминации - 3-6 часов) - анаприлин, пиндолол, метопролол, целипролол;

• Препараты короткого действия (период полуэлиминации - 1-4 часа) окспренолол, пенбутолол, ацебутолол.

-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений менее 45-50 в минуту), синдроме слабости синусного узла. синоарикулярной блокаде, атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, oci рой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90-100 мм рт.ст.), вазоспастической стенокардии облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме (повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих 2-адренорецепторов), бронхиальной астме, метаболическом ацидозе, депрессии, беременности.

Средства с внутренней адреномиметической активностью мене опасны при брадикардии, блокаде, сердечной недостаточности, однако они увеличивают частоту сердечных сокращений в покое, что повышает риск стенокардии.

Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях, сопровождающихся спазмом сосудов (облитеририющий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.

При назначении беременным женщинам -адреноблокаторы, стимулируют сократительную активность матки, могут провоцировать преждевременные роды, вызывают у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетение дыхания. В последнее время некоторые ф-адреноблокаторы стали применять для возбуждения родовой деятельности у женщин, страдающих. артериальной гипертензией на почве позднего токсикоза беременности.

, -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

• КАРВЕДИЛОЛ (ДИЛАТРЕНД)

• ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)

• ПРОКСОДОЛОЛ

• УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)

КАРВЕДИЛОЛ блокирует ₁-адренорецепторы, оба типа -адренорецепторов и потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный кардиопротективный и противоатеросклеротический эффекты. Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной ткани в миокарде, тормозит секрецию ренина. По антиангинальному и гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол значительно превосходит анаприлин. Так, при сердечной недостаточности терапия карведилолом снижала летальность на 65%, сопровождалась переходом заболевания из классов с тяжелым течением в классы с менее выраженными симптомами.

Карведилол обладает низкой биодоступностью (25%) из-за пресистем элиминации, преобразуется в активные меболиты. Период полуэлиминации часов – 6 часов.

Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и показания к применению такие же, как у -адреноблокаторов.

Лабетолол избирательно блокирует ₁-адренорецепторы и неизбирательно фф-адренорецепторы, является слабым агонистом ₂-адренорецепторов. Как -адреноблокатор лабетолол в 2-7 раз менее эффективен, чем фентоламин, как -адреноблокатор в 5-18 раз слабее анаприлина. Соотношение :-адреноблокирующей активности составляет 1:3 (при приеме внутрь) и 1:7 (при введении в вену)

Лабетолол снижает АД по ортостатическому типу без сопутствующей тахикардии, расширяет коронарные сосуды, уменьшает в крови активность ренина, альдостерона и атерогенных фракций липопротеинов, вызывает гиперкалиемию.

Лабетолол обладает умеренной липофильностью, подвергается интенсив-инактивации в слизистой оболочке кишечника и печени, его период полуэлиминации составляет 3-5 часов.

Лабетолол применяют для купирования гипертонического криза (в вену) и ;ового лечения артериальной гипертензии (внутрь). Подобно -адреноблокаторам лабетолол назначают для терапии феохромоцитомы.

Побочные эффекты лабетолола - ортостатическая гипотензия, головная боль, тошнота, запор или диарея, чувство усталости, кожный зуд. Он противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде и бронхиальной астме.

Отечественный блокатор ₁- и -адренорецепторов и миотропный спазмолитик ПРОКСОДОЛОЛ по -адреноблокирующей активности существенно превосходит лабетолол, по способности блокировать -адренорецепторы не отли­чается от лабетолола. Соотношение влияния проксодолола на - и -адреноре-цвпторы составляет 1:100. Уменьшает частоту сердечных сокращений, не изме­няет атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость. Обладает противоаритмической активностью с мембраностабилизирующим компонентом (в большей степени, чем анаприлин). Избирательно расширяет сосуды легких и сердца, оказывает противоишемическое и гипотензивное действие. При применении в глазных каплях тормозит продукцию внутриглазной жидкости и норма­лизует повышенное внутриглазное давление.

Проксодолол применяют для курсового лечения артериальной гипертензии, стенокардии, купирования гипертонического криза, назначают в глазных каплях при открытоугольной глаукоме. Препарат хорошо переносится, лишь в единич­ных случаях вызывает брадикардию и тенденцию к ослаблению сократительной функции миокарда. Проксодолол противопоказан при выраженной брадикардии и сердечной недостаточности.

УРАПИДИЛ (производное урацила) оказывает "гибридное" действие, так как блокирует ₁-, ₁-адренорецепторы, является агонистом тормозящих пресинаптических ₂-адренорецепторов и 5НТ_1А-рецепторов серотонина. Расширяет артерии и в меньшей степени - вены, уменьшает АД, но не вызывает тахикар­дию, ортостатические нарушения, феномен первой дозы и привыкание, умерен­но повышает секрецию ренина, улучшает почечный кровоток, способствует рег­рессу гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Урапидил хорошо всасывается при приеме внутрь, имеет биодоступность 70% вследствие пресистемной биотрансформации. При употреблении капсул, медленно освобождающих урапидил, гипотензивный эффект развивается через 3-4 часа. Период полуэлиминации - около 5 часов. Стойкое уменьшение АД при курсовом лечении наступает только через 3-4 недели. Урапидил также ввод медленно в вену с помощью перфузионного насоса.