Подготовка у универсиаде 2012 / Генетика (Жимулев) / 17ver7

G1 S

Белок делает возможным вхождение клетки в стадию S

Роль белка pRb в переходе клеток от стадии клеточного цикла G1 к стадии S (Из: Russell, 1998, p. 606)

Последние связываются со специальными ферментами, фосфорилирующими белки - циклин-зависимыми киназами (ЦЗК или Cdk). Только находясь в комплексе с циклинами,ЦЗКначинаютфоcфорилировать свои белки-мишени, а это в свою очередь, активирует гены, продукты которых нужны на следующей фазе цикла.

Âкаждом клеточном цикле образуется комплекс факторов транскрипции DP1/E2F с продуктом гена Rb, находящимся в нефосфорилированном состоянии (Рис. 17.10а). Данный комплекс из факторов транскрипции и pRb не участвует в процессе подготовки к репликации ДНК и клетка не переходит от стадии G1 к S. До тех пор, пока этот статус сохраняется, клетки пребывают

âстадии G1.

Âслучае, если белок pRb фосфорилируется под воздействием комплекса циклин/циклин-зависимаякиназа, он больше не связывается с комплексом DP1/ E2F. Освобожденная молекула DP1/E2F связываетсясрегуляторнымиучасткамигенов, чья активность требуется для перехода в S- фазу, и включает их.

Если оба гомологичных гена в клетке находятся в мутантномсостоянии, белок pRb нефункционален. Он не связывается с комплексом DP1/E2F, который постоянно активируютгены,ответственныезапереход в S-фазу. В результате деление клеток идет значительно чаще, чем это запланировано (Рис. 17.10б).

Некоторые онкогенные вирусы (например, аденовирусы, вирус SV40) осуществляют опухолеродное действие тем, что их онкогены кодируют белки, образующие комплексы с белком pRb, а это также предотвращает его связывание с комплексом факторов транскрипции DP1/ E2F (Рис. 17.10в).

Другой ген-супрессор опухолеобразования называется p53 (p- protein, 53 - молекулярная масса 53кДа). Мутантные аллели этого гена, а их к настоящему времени выделено свыше 3400, вовлечены в развитие примерно 50% всех типов опухолей у человека. Действие гена p53 связано с его участием в контроле событий запрограммированной гибели клеток - апоптоза.

17.5. Генетический контроль метастазирования

Одной из главных проблем сегодняшней онкологии является разгадка природы метастазирования: что позволяет клетке поселяться и давать вторичные очаги опухолиначужойтерритории,какимобразом у опухолевой клетки возникает способность взаимодействовать с чужеродным матриксом, то есть внеклеточным веществом, выделяемым клетками соединительной ткани? В 1984 году был клонирован ген mts1. В результате сравнения двух линий опухолевых клеток у мышей CSML-100 и CSML-0 оказалось, что вторая сублиния не давала метастазов. В линии CSML-100былаобнаруженамРНКразмером 0,55т.п.н., которая отсутствовала в линии CSML-0. Эта мРНК была обнаружена во многих опухолях, способных давать метастазы. Это позволяет предположить, что ген mts1 каким-то образом контролирует процесс образования метастазов (см. детали в Georgiev et al., 1997).

17.6. Многоступенчатость формирования опухоли (опухолевая прогрессия)

Шанс заболеть раком чаще всего резко увеличивается с возрастом: например, если в возрасте 40 лет выявляемость первого заболевания раком составляет 8 случаев на 100000 человек (данные для женщин Англии и Уэльса), в 60 лет - уже около 60, а в 70 - 120. Связано это с тем, что формирование многих опухолей является многоступенчатым процессом, включающимаккумуляциюмутаций по ряду генов. Статистикавозникновения опухолей у человека показывает, что необходимо накопление в клетке 6-7 мутаций в течение последних десятилетий жизни для того, чтобы рак развился. Например, чтобы сформировалась злокачественная опухоль толстой кишки происходят следующие события: утрата гена-супрессора APC (adenomatous polyposis coli) и возникновение небольшой опухоли. В сочетании с

гипометилированием ДНК может развиться аденома I класса (небольшой полип из эпителия толстого кишечника или прямой кишки). Далее, если вследствие мутации протоонкоген K-ras превращается в онкоген, размер опухоли увеличивается (аденома класса II). Если затем происходит гомозиготизация мутации опухолевого супрессора DCC, опухоль снова увеличивается в размерах (аденома III класса).

Утрата обеих копий гена p53 превращает доброкачественную аденому в злокачественную карциному. Потеря какихто других генов вызывает метастазы этой опухоли.

Литература

Абелев Г.И. Что такое опухоль. Сорос. образов. журн. : 85-90, 1997.

Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. I. Сигнальные молекулы, вызывающие размножение и гибель клеток. Сорос. образов.журн. ": 7-22, 1997а.

Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток.II. Клетки строят ткань. Сорос. образов. журн. #: 20-25, 1997б.

Зильбер Л.А. Вирусо-генетическая теория возникновения опухолей. Москва, Наука, 1-273, 1968.

Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую. Соросовский образовательный журнал ": 17-22, 1999.

Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.D. Molecular biology of the cell. Third edition. Garland Publishing, Inc., New York & London, 1255-1294, 1994.

Grigorian M.S., Tulchinsky E.M., Zain S., Ebralidze A.K., Kramerov D.A., Kriajevska M.V., Georgiev G.P., Lukanidin E.M. The mts1 gene and control of tumor metastasis. Gene !#: 229-238, 1993.

Georgiev G.P., Kiselev S.L., Lukanidin E.M. Tumor progression and metastasis. In: Genome structureandfunction (C. Nicolini, ed.), Kluver Acad.Publ., Netherlands, 217-237, 1997.