9f65df04_sd_ruk-vo_dlya_vracheiy

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Иркутский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»

Министерство здравоохранения Иркутской области

Л.Ю.ХАМНУЕВА, Л.С.АНДРЕЕВА, О.В. ШАГУН

Диагностика, лечение и профилактика сахарного диабета. Современные представления и рекомендации.

Руководство для врачей

Иркутск

ИГМУ

2011

УДК 616.379 – 008.64 – 071 – 08 – 039.71 ББК 54.15

Х 18

Рекомендовано ЦКМС ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»

Протокол № 3 от 7 июня 2011г.

Авторы:

Л.Ю. Хамнуева – доктор мед. наук, заведующая кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития России Л.С. Андреева – канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития России О.В. Шагун – канд. мед. наук, ассистент кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития России

Рецензенты:

Г.М. Орлова – д-р мед. наук, зав. кафедрой госпитальной терапии ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» Т.В. Аснер – канд. мед. наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних

болезней ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»

Хамнуева, Л.Ю., Андреева. Л.С., Шагун, О.В.

Диагностика, лечение и профилактика сахарного диабета. Современные представления и рекомендации: руководство для врачей/ Л.Ю. Хамнуева, Л.С. Андреева, О.В. Шагун; ГОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвиия России. - Иркутск:

ИГМУ, 2011.-138с.

В руководстве представлены современные данные об этиологии, патогенезе, диагностике и клинических проявлениях сахарного диабета и его осложнений. Подробно обсуждаются вопросы лечения и профилактики сахарного диабета и его осложнений с учетом современных алгоритмов и рекомендаций. Руководство предназначено для врачей-эндокринологов и терапевтов на этапе последипломного образования.

©Хамнуева Л.Ю., Андреева Л.С., Шагун О.В., 2011

©ГОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития, 2011

2

Оглавление

1.Введение………………………………………………………………..………………...……….5

2.Инсулин: биосинтез, секреция, биологическое действие………….……………...…………...6

3.Классификация сахарного диабета……………………………………………………………...6

4.Патогенез сахарного диабета 1 типа…………………………..……………………..…….…. .9

5.Особенности течения диабета LADA………………………………………….……….…….. 11

6.Патогенез сахарного диабета 2 типа…………………………..………………………..……...13

7.Клинические проявления сахарного диабета………………………………………….….…...16

8.Диагностика сахарного диабета……………………………………………………….……….19

9.Профилактика СД……………………………………………………………………………… 21

10.Лечение сахарного диабета …………...………………………………………………….……22

Терапевтические цели при СД……………………………………………….………22

Лечение сахарного диабета 1 типа…………………………………………………..23 Лечение сахарного диабета 2 типа……………………………………………….….33

11. Сахароснижающая терапия у больных СД 2 , страдающих вирусными гепатитами …………………………………………………………………….…..51

12.Сахарный диабет в пожилом возрасте………………………………………………………...54

13.Гестационный сахарный диабет………………………………………………………...……..56

14.Поздние осложнения сахарного диабета…………………………………………………...…58

диабетическая ретинопатия………………………………………………...….…….60

диабетическая нефропатия…………………………………………………………..64 диабетическая нейропатия…………………………………………………………...91 синдром диабетической стопы…………………………………………...………….99

15. Диабетические комы……………………………………..…………………………………...110 кетоацидотическая кома…………………………………………………………….110

гиперосмолярная кома……………………………………………………................116 лактатацидотическая кома………………………………………………………….119

гипогликемическая кома……………………………………………………………121

16.Требования к формулировке диагноза……………………………………………………….126

17.Определение степени тяжести СД…………………………………………………...............127

18.Вопросы тестового контроля………………………….……………………………………..127

19.Ситуационные задачи……………………………………………………………...................132

20.Эталоны ответов………………………………………………………………………………135

21.Список литературы…………………………………………………........................................138

3

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия АТ – ангиотензин ГНГ – глюконеогенез

ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1 ДПП-4 – дипептидилпептидаза-4 ДН – диабетическая нефропатия ДНП – диабетическая нейропатия ДР – диабетическая ретинопатия

иАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИМТ – индекс массы тела ИР – инсулинорезистентность ИЛ-1β - интерлейкин-1-бета ИЛ-4 - интерлейкин-4 ИЛ-6 - интерлейкин-6

КЩС – кислотно-щелочное состояние ЛПИ – лодыжечно-плечевой индекс МАУ – микроальбуминурия

НАК – недостаточность артериального кровотока НТГ – нарушенная толерантность к глюкозе ПГТТ – пероральный глюкозотолерантный тест ПД – перитонеальный диализ ПСП – пероральные сахаросгижающие препараты

РААС - ренин-ангиотензиновая система СД – сахарный диабет СЖК – свободные жирные кислоты

СКФ – скорость клубочковой фильтрации СМ – сульфонилмочевина ФНО-α - фактор некроза опухолей-альфа ХЕ – хлебная единица

ХПН – хроническая почечная недостаточность

4

Введение

Сахарный диабет без преувеличения занимает одну из драматических страниц мировой медицины как заболевание, связанное с высоким уровнем человеческих и экономических затрат. По определению экспертов ВОЗ, «сахарный диабет - проблема всех возрастов и народов», что обусловлено его широкой географической распространенностью, исключительно быстрым ростом заболеваемости, ранней инвалидизацией больных трудоспособного возраста и высокой смертностью от его осложнений, которые, раз возникнув, постепенно прогрессируют, существенно снижая качество жизни и сокращая ее продолжительность.

В последние годы практически во всех странах мира отмечается неуклонный рост заболеваемости и распространенности сахарного диабета, что позволило зарубежным авторам квалифицировать эти процессы как новую эпидемию неинфекционного характера конца XX - начала XXI века - эпидемию диабета. Согласно оценке экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), если в настоящий момент в мире насчитывается около 170 млн. больных сахарным диабетом, что составляет 2-3% от всего населения планеты, то к 2025 году их количество достигнет 380 млн. человек. Не менее остро стоит эта проблема и в России, где также отмечается рост патологии, при этом более 70% больных находятся в состоянии хронической декомпенсации сахарного диабета, независимо от его типа.

В Российской Федерации, как и во всем мире, отмечается рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), причем в основном он связан с увеличением числа больных СД 2 типа. В России на 01.01.2010года насчитывается 3 163,3 тыс. больных сахарным диабетом, из них с сахарным диабетом 1типа 294 257человек, с сахарным диабетом 2 типа – 2 869 130 человек; заболеваемость СД 1типа среди взрослого населения составила 14,6 на 100тыс. взрослого населения, заболеваемость СД 2 типа – 239,4 на 100тыс. взрослого населения. Учитывая динамику заболеваемости СД за последние 10 лет, демографические особенности России, к 2030году число зарегистрированных больных СД в России увеличится до 5,81млн. человек, но, как показывает предшествующий опыт прогнозирования, это число может быть значительно выше. В Иркутской области также прослеживается увеличение количества больных СД. По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, на 05.02.2011г. в Иркутской области на наблюдении врачей находилось 51210 больных СД, из них с СД 1типа – 2 803, с СД 2 типа – 47 7888. Отмечается рост распространенности СД 2типа с 2538 на 100 тыс. взрослого населения в 2009году до 2723 на 100 тыс. взрослого населения в 2010 году.

В структуре СД 80-90% занимает СД 2 типа, и лишь 10-20% - СД 1 типа и другие типы диабета. Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA) составляет около 10% от общего количества случаев заболевания диабетом. СД тип MODY (maturity-onset diabetes mellitus of the young) или диабет взрослого типа у молодых лиц - это моногенная форма СД с аутосомно-доминантным наследованием и высокой пенетрантностью. В последние годы считается, что MODY составляет 2-5% от всех случаев СД.

5

Инсулин: биосинтез, секреция, биологическое действие

Инсулин – это белок, синтезирующийся на рибосомах β-клеток поджелудочной железы в виде предшественника -проинсулина. Далее от проинсулина под действием специфических пептидаз отщепляется средний фрагмент С- пептид. Оставшийся участок и есть собственно инсулин, накапливающийся в везикулах β-клеток. Образование С-пептида и инсулина идет в эквимолярных количествах.

Различают базальную и глюкозостимулированную (пищевую) секрецию инсулина. Последняя в свою очередь имеет две фазы секреции: 1-я (быстрая) фаза, заключается в быстром опорожнении везикул с ранее накопленным инсулином через 1-3 минуты после поступлении глюкозы в кровь и контролирует постпрандиальную гликемию (после приема пищи), 2-я (медленная) фаза секреции осуществляется в ответ на стабилизирующуюся гипергликемию (продолжительность 25-30 минут).

Механизм высвобождения инсулина является многокомпонентной системой, основная роль в его реализации принадлежит ц-АМФ (циклической) и ионам Са. Свое биологическое действие на уровне клетки инсулин осуществляет через соответствующий рецептор, расположенный на мембране клеток инсулинозависимых тканей. Основное действие инсулина заключается в усилении транспорта глюкозы через мембрану клеток с помощью белков-транспортеров, под его действием он возрастает в 20-40 раз.

Классификация сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при сахарном диабете сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов (ВОЗ, 1999).

Классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1999).

Гестационный СД Возникает во время беременности. Включает нарушение толерантности к глюкозе и СД

Другие типы СД.  Генетические дефекты функции -клеток

Генетические дефекты в действии инсулина

Болезни экзокринной части поджелудочной железы

Эндокринопатии

Диабет, индуцированный лекарствами или химическими веществами

Диабет, индуцированный инфекциями

Необычные формы иммунноопосредованного диабета

Другие генетические синдромы сочетающиеся с СД.

А. Генетические дефекты функции ( -клеток)

12 хромосома, HNF-1a (ранее MODY3)

7 хромосома, глюкокиназа (ранее MODY2)

20 хромосома. HNF-4a (ранее MODY1)

Митохондриальная ДНК

Другие

Обусловлены нарушенной секрецией инсулина с минимальными дефектами действия инсулина вследствие мутаций в факторах печеночной транскрипции HNF-1a в 12 хромосоме и HNF-4a в 20 хромосоме, гена глюкокиназы на 7 хромосоме, мутаций в митохондриальной ДНК. Характерно начало с легкой гипергликемии в молодом возрасте (в основном до 25 лет).

Б. Генетические дефекты действия инсулина

Инсулинорезистентность типа А

Лепречаунизм

Синдром Рабсона-Менденхолла

Липоатрофический диабет

Другие

Имеются мутации гена инсулинового рецептора, которые обусловливают повреждения в структуре и функции рецептора инсулина и аномалии действия инсулина. У ряда пациентов развивается гиперпигментация по типу «acanthosis nigricans», у женщин-виридизация и поликистоз яичников.

В. Заболевания экзокринного аппарата поджелудочной железы

Панкреатит

Травма, панкреатэктомия

Неопластический процесс

Кистозный фиброз

Гемохроматоз

Фиброкалькулезная панкреатопатия

Другие

Причиной развития СД при вышеперечисленных поражениях является распространенное повреждение В-клеток и нарушение секреции инсулина.

Г. Эндокринопатии

7

Акромегалия

Синдром Кушинга

Глюкагонома

Феохромоцитома

Гипертиреоз

Соматостатинома

Альдостерома

Другие

Избыток ряда гормонов (гормон роста, кортизол, глюкагон), являющихся антагонистами инсулина, может вызывать развитие СД. Гиперпродукция таких гормонов, как соматостатин и альдостерон, приводит к развитию гипокалиемии и подавлению секреции инсулина. Гипергликемия обычно исчезает с устранением избытка гормонов.

Д. Диабет, индуцированный лекарствами или химическими веществами

Вакор

Пентамидин

Никотиновая кислота

Глюкокортикоиды

Тиреоидные гормоны

Диазоксид

-адренергические агонисты

Тиазиды

Дилантин

а-интерферон

Другие Развитие СД в данных случаях может быть связано с разрушением В-

клеток (вакор, пентамидин), нарушением действия инсулина (никотиновая кислота, глюкокортикоиды), образованием антител к В-клеткам (а-интерферон).

Е. Инфекции

Врожденная краснуха

Цитомегаловирус

Другие

Ж. Необычные формы иммуноопосредованного диабета

Синдром «ригидного человека» («stiff-mans»)

Антитела к инсулиновым рецепторам

Другие

З. Другие генетические синдромы, иногда ассоциированные с диабетом

Синдром Дауна

Синдром Кляйнфельтера

Синдром Тернера

Синдром Вольфрама

Атаксия Фридерикса

Хорея Гентингтона

Синдром Лоренса-Муна-Бидля

8

Миотоническая дистрофия

Порфирия

Синдром Прадера-Вилли

Другие

ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Патогенез сахарного диабета 1 типа

- Аутоиммунный сахарный диабет

Сахарный диабет 1 типа развивается вследствие аутоиммунной деструкции инсулинопродуцирующих панкреатических клеток. Согласно современным представлениям, этот тип диабета, несмотря на острое начало, имеет длительный скрытый период. Принято выделять шесть стадий в развитии заболевания.

1стадия — генетической предрасположенности, характеризуется нали-

чием или отсутствием генов, ассоциированных с СД 1 типа. 1 стадия реализуется менее чем у половины генетически идентичных близнецов и у 2-5% сибсов. Большое значение имеет наличие антигенов HLA, особенно II класса - DR 3, DR 4 и DQ. При этом риск развития заболевания возрастает многократно. На сегодняшний день генетическая предрасположенность к развитию СД 1 типа рассматривается как комбинация различных аллелей нормальных генов.

2стадия характеризуется воздействием различных факторов внешней среды, которые могут инициировать начало аутоиммунных процессов, приводя к развитию инсулита. Такими триггерами могут являться как инфекционные (энтеровирусы, паразиты, ретровирусы, грибки, врожденная краснуха, бактерии), так и неинфекционные факторы (диетические составляющие: глютен, соя, другие растения, коровье молоко, инсулин, глюкоза, ненасыщенные жиры, антиок-

сиданты, чай, кофе; тяжелые металлы, нитриты/нитраты; токсины -клеток (лекарства); психосоциальные факторы (стресс); ультрафиолетовая радиация, температура/сезонность). Действие различных факторов внешней среды может быть установлено у 60% больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа.

3 стадия — развитие иммунологических нарушений. Сохраняется нор-

мальная секреция инсулина. В крови могут быть обнаружены специфические аутоантитела к различным структурам -клетки, что указывает на развитие активного аутоиммунного процесса. Обнаружены аутоантитела к инсулину (IAA), цитоплазме островковых клеток (ICA), глютаматдекарбоксилазе (GAD), тирозинфосфатазе островковых клеток (IA2). На этой стадии отмечается нарушение функции -клеток и, как результат уменьшения массы -клеток, утрата 1 фазы секреции инсулина.

4 стадия заболевания — выраженных иммунологических нарушений - ха-

рактеризуется нарушением толерантности к глюкозе (при проведении глюкозотолерантного теста выявляется повышение уровня глюкозы натощак и/или через 2 часа после теста). Клинические признаки сахарного диабета отсутствуют.

9

На 5 стадии - манифестация заболевания, т.к. к этому моменту основная масса -клеток (более 80%) погибла. Клинические проявления болезни отражают степень инсулиновой недостаточности.

6 стадия характеризуется полной утратой функции -клеток. Не опреде-

ляется даже базальный уровень С-пептида. Титры антител могут снижаться. В этой стадии обычно ухудшается контроль диабета.

Исходя из современных представлений о патогенезе сахарного диабета 1 типа высказывается предположение, что гибель -клеток может происходить при сахарном диабете под действием разных патологических процессов. Один из них - деструкция (некроз) -клеток, наступающая в ходе аутоиммунного процесса. Под действием факторов внешней среды в -клетках организма, имеющего наследственную предрасположенность к сахарному диабету, происходит усиление свободно-радикального окисления, сопровождающееся освобождением высокотоксичных свободных радикалов в избыточных количествах. Свободные радикалы кислорода, оксида азота, гидроксильные радикалы вызывают поражение белков -клетки или их «денатурацию». В результате этого -клетка гибнет, а ее измененные белки, попадая в кровь, становятся аутоантигенами. Там они поглощаются макрофагами, затем происходит запуск всей иммунной системы с активацией Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, натуральных киллерных клеток, освобождением новых количеств интерлейкина-1, γ-интерферона, фактора некроза опухолей. Это приводит к повреждению новых -клеток и так далее.

Вторым возможным механизмом повреждения и разрушения -клеток является усиление процессов апоптоза с участием цитокинов, которые секретируются в островках активированными Т-лимфоцитами. Апоптоз - процесс генетически запрограммированной гибели клеток, служащий для поддержания гомеостаза в клеточных системах. Этот механизм присутствует во всех тканях. Процессы апоптоза регулируются генами.

Маркеры иммунной деструкции -клеток включают аутоантитела к островковым клеткам, аутоантитела к инсулину, аутоантитела к декарбоксилазе глютаминовой кислоты и аутоантитела к тирозинфосфатазам. Один вид, а обычно более, этих аутоантител присутствует у 85-90 % индивидуумов при первоначальном обнаружении гипергликемии натощак. Секреция инсулина постепенно снижается и развивается абсолютный дефицит инсулина, что подтверждается низким или неопределяемым уровнем С-пептида плазмы. Аутоиммунный диабет обычно начинается в детском и подростковом возрасте, но может развиться и у пожилых людей. Часто отмечается сочетание с другим аутоиммунным заболеваниям, таким как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, витилиго и пернициозная анемия. Заболевание имеет также четкую ассоциацию с HLA, связанную с генами DQ А и В, а также на него влияют гены DR В. Эти аллели HLA DR/DQ могут быть как предрасполагающими, так и протективными.

10