Глава 13. Патофизиология обмена витаминов

13.1. Витамины, их роль, причины дефицита

Витамины представляют собой низкомолекулярные органические вещества разнообразной химической структуры и необходимые для обеспечения нормального клеточного метаболизма, составляющего основу биологической жизни. Витамины характеризуются следующими свойствами:

• являются экзогенными веществами, поступающими с пищей или образующимися микрофлорой толстого кишечника (max. 20% от потребности);

• необходимы в малых количествах и не являются пластическим или энергетическим материалом;

• выполняют каталитическую функцию, входя в состав ферментов (энзимовитамины), либо выполняют сигнальные функции как экзогенные прогормоны и гормоны (гормоновитамины);

• дефицит какого-либо витамина вызывает специфический комплекс метаболических нарушений, устраняемый только введением данного витамина и проявляющийся в виде гиповитаминоза или авитаминоза.

Различают первичные (экзогенные) и вторичные (эндогенные) гипо - и авитаминозы.

Первичные гипо – и авитаминозы обусловлены дефицитом или отсутствием витаминов в продуктах питания, что часто происходит при их неправильном хранении или жесткой кулинарной обработке.

Вторичная витаминная недостаточностьразвивается в результате:

♦- нарушений всасывания витаминов в ЖКТ при его патологии;

♦- нарушений ферментативной активации пищевых провитаминов в процессе всасывания;

♦- нарушений синтеза в организме транспортных белков для витаминов;

♦- генетически обусловленных ферментопатий, приводящих к метаболической неэффективности витаминов;

♦- поступления в организм пищевых или лекарственных антивитаминов;

♦- недостаточного синтеза витаминов эубактериальной микрофлорой ЖКТ, особенно на фоне первичного авитаминоза;

♦- витаминного «обкрадывания» организма паразитами и сапрофитами;

♦- повышенного расходования витаминов в результате значительных физических и умственных нагрузок, болезней, беременности, кормления грудью.

При отравлении витаминами и витаминопрепаратами (синтетическими аналогами витаминов в лечебных дозировках) развивается гипервитаминоз. В клинической практике он встречается редко и характерен для жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К), депонирующихся в организме в печени и жировой ткани. В большинстве случаев незначительный излишек витаминов доствточно быстро инактивируется печенью и покидает организм с его выделениями.

13.2.Нарушения обмена энзимовитаминов

К энзимовитаминам относится большинство водорастворимых витаминов группы В. Вместе смикроэлементамиони формируют активные -каталитическиецентры сложных внутриклеточных ферментов, составляя их небелковую часть -кофермент. В этих структурах ионы микроэлементов играют роль источника и транспортера электронов или стерически сближают активные группы фермента. Белковые части ферментов называютсяапоферментамии синтезируется самой клеткой. Из этого следует, что каталитическая активность ферментов зависит от нормального состава всего апофермент-витамин-минерального комплекса. По этой причине при типичных явлениях гиповитаминозов, чистая витаминотерапия нередко оказывается малоэффективной. Ее эффективность возрастает при коррекции белкового и микроэлементного рациона больного. Основными источниками витаминов группы В являются фрукты и овощи. Больше всего их содержится в пекарских и, особенно, в пивных дрожжах.

13.2.1.Дефицит витамина В₁-тиамина. Витамин В₁всасывается в тонкой кишке в формекокарбоксилазы, которая затем включается в составпируватдекарбоксилазногокомплекса ряда ферментов, расщепляющихмежуглеродные связи углеводов. Суточная потребность в витамине В₁составляет 2 – 3 мг.

Существенная нехватка витамина возникает при недостаточности тонкого кишечника. Тиамин разрушается при продолжительной варке и рафинировании зернопродуктов. Кофе тормозит фосфорилирующее всасывание тиамина, а тиаминаза бактерий, содержащихся в морепродуктах, разрушает его. Явления недостаточности витамина В₁характерны при злоупотреблении алкоголем.

При дефиците кокарбоксилазы тормозится окислительное декарбоксилирование α-кетокислот в пентозном шунте, которые накапливаясь в клетке, вызывают метаболический ацидоз. Одновременно блокируется образование АцКоА, необходимого для синтезаАТФи важнейшего медиатора ЦНС –ацетилхолина. Из-за невозможности полноценного использования в энергетическом обмене углеводов, организм вынужден компенсаторно увеличить в нем долю белков и жиров. В результате атрофируются мышцы, снижается масса тела, отмечается резко отрицательный азотистый баланс.

Классическим авитаминозом тиаминаявляется болезньбери-бери («ножные оковы»), распространенная ранее в странах южной, юго-восточной и восточной Азии. От нее погибали сотни тысяч людей, единственным продуктом питания которых был полированный рис, не содержащий тиамина. В настоящее время легкие формы бери-бери достаточно распространены в качестве «болезней цивилизации», так как повсеместное увеличение доли рафинированных углеводистых продуктов в питании, значительно повышает потребность в тиамине. Различают сухую и влажную формы бери-бери. Нередко сухая форма сменяется влажной как стадия одной болезни.

Сухая формаболезни характеризуется дегенерациией миелиновой оболочки преимущественно двигательных нервов нижних конечностей. В мышцах развиваются атрофические процессы, снижается их тонус и сила сокращений вплоть до развитияпарезов и вялых параличей. Прогрессирование болезни сопровождается снижением интеллекта и возникновениемфобий- страхов.

При влажной формена первый план выходят явления острой сердечной недостаточности, в основе которой лежит миокардиодистрофия. У алкоголиков в результате многочисленных кровоизлияний в сосцевидные тельца, зрительные бугры, передний мозжечок и дно 4-го желудочка развиваются выраженные нервно-психические расстройства: офтальмоплегия, нистагм, атаксия, апатия, дезориентация, спутанность сознания и безразличие, составляющие так называемуюэнцефалопатию Вернике. При прогрессировании энцефалопатии Вернике присоединяются другие нарушения: ретроградная амнезия, неспособность усваивать новую информацию и болтливость –корсаковский психоз. Вместе они формируют синдромВернике – Корсакова. Настоящего гипервитаминоза для тиамина не отмечено, однако его парентеральное введение в большой дозе способно вызвать дегрануляцию тучных клеток с выбросом гистамина и развитием анафилактоидной реакции.

По клинической классификации тиамин называют антиневритнымвитамином икак препаратприменяют в следующих случаях:

• заболеваниях и травмах центральной и периферической нервной системы;

• дистрофии миокарда различной природы, сердечных аритмиях;

• для уменьшения риска побочных явлений при антибиотикотерапии;

• язвенной болезни желудка и 12–перстной кишки;

• при метаболическом ацидозе;

• при диабете.

13.2.2. Дефицит витамина В₂ - рибофлавина. Витамин В₂входит в состав окислительно-восстановительных ферментов –флавиндегидрогеназ: ФАД и ФМН, печеночных оксидаз и эритроцитарной глутатионредуктазы. В митохондриях флавиновые ферменты осуществляют транспорт электронов в цепи реакций, называемых терминальным окислением и обеспечивающих фосфорилирование АДФ в АТФ. Печеночные оксидазы обеспечивают выполнение печенью антитоксической функции, а эритроцитарная глутатионредуктаза защищает мембраны эритроцитов от аутоокисления. Суточная потребность в витамине В₂составляет 4 – 5 мг.

Дефицит рибофлавина возникает в результате мальабсорбции, при алкоголизме, хранении продуктов на свету, фототерапии. Антидепрессанты и хлорпромазин тормозят фосфорилирование и всасывание витамина.

Патогенез арибофлавинозаобусловлен, прежде всего, энергодефицитом ввысокоаэробном эпителии кожи и слизистой рта, который ускоренно погибает. В результате развиваются:хейлоз(трещины на губах),ангулярный стоматит(заеды),глоссит(фуксиновый язык),себоррейныйдерматит носогубного треугольника, мошонки, ушей и шеи, интерстициальныйкератит(васкуляризация роговицы),блефаритиконъюнктивит. Ухудшается детоксикация ксенобиотиков (в том числе лекарств), что повышает их ядовитость. Ослабевают темновая адаптация и цветовое зрение. Гиповитаминоз нередко сопровождается анемией и лейкопенией.

В качестве препаратавитамин В₂применяют в следующих случаях:

• при патологических состояниях, сопровождающихся гипоксией;

• при кожных болезнях (трофических язвах, экземе);

• при заболевании глаз (кератитах, конъюнктивитах) и век (блефаритах);

• при инфекционных болезнях;

• при заболеваниях пищеварительного канала;

• при длительной антибиотикотерапии препаратами широкого спектра действия.

13.2.3. Дефицит витамина РР - В5, ниацина, никотиновой кислоты. Никотиновая кислота и ее амид являются коэнзимамиНАД-зависимых дегидрогеназтканевого дыхания в катаболизме углеводов и аминокислот,НАДФ-зависимых энзимов пентозного шунта в синтезе липидов,НМН-зависимых алкогольдегидрогеназы и малик - ферментав метаболизме этанола. Суточная потребность в витамине РР составляет 15 – 30 мг.

Дефицит витамина РР чаще всего развивается при синдроме мальабсорбции, алкоголизме, белковом голодании, длительном лечении изониазидом и цитостатиками.

Для патогенезагиповитаминоза ниацина наиболее важным является дефицит НАД, как субстрата для процесса поли-АДФ-рибозилирования, обеспечивающего сшивку хромосомных разрывов. Несостоятельность этого репарационного механизма является ключом к активацииапоптозаклеток, особенно высокоаэробозависимых, которые ускоренно погибают, не уравновешиваясь соответствующей пролиферацией. Нехватка других витаминов группы В способствует этому явлению.

Гипо- и авитаминоз РР называются соответственно пеллагроидомипеллагрой(от итал.pelleagra– шершавая кожа). Клинически патология проявляется дерматитом, диареей и деменцией -«синдромом трех Д».

Дерматитносит характер гиперкератоза кожи на открытых участках тела (например, «ожерелье Казаля») с последующим ее отшелушиванием, тресканием, гиперпигментацией и инфицированием. Так же поражаются слизистые в виде уретрита, вагинита, проктита.

Диареяобусловлена атрофией эпителия желудка и кишечника, иногда с эрозированием и изъязвлением. Типичным является понос, вначале - без слизи и крови. Гастроинтестинальный синдром замыкает порочный круг болезни, усугубляя нарушение всасывания ниацина и триптофана, из которого витамин РР частично синтезируется в организме. Развивающаяся дегидратация является основной причиной смерти больных при острой форме пеллагры (за 2 – 3 недели).

Деменциясвязана с прогрессирующей гибелью нейронов ЦНС и дегенерацией проводящих путей. Психоневрологическая картина поражения характеризуется неврастенией, психозом с дезориентацией и бредом. Часты сильнейшие нервно-мышечные и головные боли. Описаны случаи суицидов.

В печени витамин РР необратимо метилируется и как метильный акцептор снижает синтез атерогенных липопротеидов в печени, одновременно снижая разрушение антиатерогенных ЛПВП. Это позволило успешно использовать ниацин в профилактике и лечении атеросклероза. В высоких дозах никотиновая кислота напрямую, без сенсибилизации, высвобождает гистамин из тучных клеток, который вызывает артериальную гиперемию. Этот аспект действия никотиновой кислоты используется в лечении спастических заболеваний артерий верхних (болезнь Рейно) и нижних конечностей (облитерирующий эндартериит). Как витаминопрепаратниацин применяют еще и в следующих случаях:

• при заболеваниях сердечнососудистой системы, протекающих с явлением гипоксии;

• при острых и хронических заболеваниях печени; язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

• при острых и хронических отравления, в том числе лекарственными веществами;

13.2.4. Дефицит витамина В₆ – пиридоксина.Витамин В₆в форме пиридоксальфосфата является кофактором ферментов переаминирования, декарбоксилирования, дезаминирования и, частично, метилирования аминокислот. Тем самым он обеспечивает создание необходимогоэндогенного фонда аминокислотдля последующего синтеза нужных организму белков, медиаторов (ГАМК, норадреналин), гормонов (адреналин, серотонин), гема гемоглобина. Он повышает утилизацию ненасыщенных жирных кислот и беспечивет превращение линолевой кислоты в биологически активнуюантиатерогенную– арахидоновую. Суточная потребность в витамине В6составляет 2 – 4 мг.

Гиповитаминоз пиридоксина развивается при синдроме мальабсорбции, алкоголизме (из-за ускоренного разрушения витамина); беременности, стрессе, лихорадке и гипертиреозе (из-за повышенной потребности в витамине). Как осложнение он может возникнуть при применении его лекарственных антагонистов: противотуберкулезных препаратов (производные ГИНК, циклосерин), пеницилламина, эстрогенов (в том числе контрацептивов).

Патогенез гиповитамиоза В6связан с развитием отрицательного азотистого баланса в видеослабления синтеза быстрообновляемых белков и медиаторов.

Клинически он проявляется дистрофией миокарда, анемией, лейкопенией, эпилептиформными судорогами, задержкой роста у детей. В крови наблюдается повышение содержания аминокислот - гипераминоацидемия, а с мочой - их усиленное выведение - аминоацидурия, оксалурия. Себорейный дерматит вызывается дефицитом ненасыщенных жирных кислот и имеет свою специфику – наличие не только шелушения, эритемы и пигментации, но и отека. Неспецифические проявления гиповитаминоза В₆повторяют симптоматику дефицита всей В-витаминной группы: хейлоз, глоссит и др.

В качестве витаминопрепаратапиридоксин применяют в следующих случаях:

• при заболеваниях сердечнососудистой системы;

• при заболеваниях, сопровождающихся расстройством белкового обмена (тяжёлых инфекциях);

• при атеросклерозе;

• при нарушениях функций нервной системы: парезах, параличах, травмах головного мозга;

• при гипохромной анемии;

• для профилактики лекарственных осложнений, вызванных лекарствами-антагонистами витамина;

• при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

13.2.5. Дефицит витамина В9 - фолиевой кислоты, фолацина. Фолацин в клетках превращается в активную форму -тетрагидрофолиевую(фолиниевую) кислоту при участиивитамина В_12. Тетрагидрофолат – это кофермент ряда фолатзависимых энзимов, обеспечивающих синтез азотистых оснований:пуринов и тиминамолекулы ДНК. Фолацин частично синтезируется микрофлорой кишечника из парааминобензойной кислоты. Примерно 5 – 20 мг его депонируется в печени и почках, что оттягивает развитие гиповитаминоза на несколько месяцев после прекращения поступления витамина в организм. Суточная потребность в витамине В₉ составляет 400 мкг/100г массы тела.

Этиология гиповитаминоза чаще всего связана с повышенной в нем потребности при беременности, стрессировании, гемолитических анемиях, гемодиализе, шелушащихся кожных заболеваниях. Он нередко возникает при примененииантивитаминовфолиевой и парааминобензойной кислоты: цитостатиков - метотрексата, аминоптерина, триамтерена, триметоприма и сульфаниламидов. Всасывание фолацина снижается у алкоголиков, а также при приеме ряда лекарств: фенитоина, барбитуратов. Кроме того он термически крайне неустойчив и легко разрушается при кулинарной обработке продуктов.

Патогенезгиповитаминоза В9базируется на торможении нуклеотидного синтеза и включения тиминовых нуклеотидов в молекулу ДНК. В результате образуетсяаномальная и легко фрагментируемая Д, которая блокирует вступление клеток в фазу деления. Эта аномалия наиболее существенно сказывается на быстропролиферирующих тканях -гемопоэтической и эпителиальной. В часности,клетки - предшественницыэритоцитов «застревают» в интерфазе, продолжая синтезировать эмбриональный гемоглобин. В результате образуются гигантские формы эритрона -мегалобласты и мегалоциты, обладающие слабой гемолитической устойчивостью, коротким сроком жизни и пониженной способностью к транспорту кислорода. Подобные же нарушения миелопоэза ведут к лейкопении и тромбоцитопении, формируя иммунодефицит и склонность к кровоточивости. Эти нарушения составляют основу тяжелой мегалобластной анемии. Расстройства пролиферации эпителия проявляются хейлозом,гунтеровским глосситом(«лакированный язык»), эзофагитом, конъюнктивитом, атрофическим или эрозивным гастритом и энтеритом. У больных развиваются ахлоргидрия, понос (реже - запор), стеаторея. Происходит задержка роста, ухудшение заживления ран, нередко рецидивируют хронические инфекции.

Дефицит фолацина может привести к метиониновой недостаточности, что способствует жировому перерождению печени и атеросклерозу.

13.2.6. Дефицит витамина В₁₂ – цианокобаламина. Цианокобаламин является кобальтсодержащим геминоподобным соединением, которое не синтезируется ни животными, ни высшими растениями, а только микроорганизмами. По этой причине витамин накапливается больше в органах животных и гораздо меньше – растений. Микрофлора кишечника человека синтезирует витамин В₁₂при наличии витамина РР. Активными формами витамина В₁₂в клетках человека являются метилкобаламин и аденозилкобаламин.Метилкобаламинобеспечивает образование незаменимой аминокислоты метионина, необходимой для синтезаацетилхолинаи экскрециилипопротеидовиз печени. Но самым главным в его действии являетсяпревращение фолацина в тетрагидрофолат, обеспечивающеего синтез пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов ДНК. Второй из активных коферментов -аденозилкобаламин– катализирует реакцию,препятствующуюобразованиюжирных кислотс нефизиологическимнечетным числом углеродных атомовв скелете. Запасы цианокобаламина в организме велики, обычно их достаточно на несколько лет. Кроме печени он депонируется в почках, поджелудочной железе, слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, в мозгу и миокарде. Суточная потребность в витамине В₁₂ составляет 2 – 3 мкг.

Этиологиягиповитаминоза В12связана с дефицитомгликопротеидаобкладочных клеток слизистой желудка (фактор Кэстла), необходимого для переноса цианокобаламина через кишечную стенку. В крови он связывается с другими белками - транскобаламинами (I, II и III) и в таком виде транспортируется в клетки. При аутосомно-рецессивном наследственном дефиците транскобаламина III развивается наследственный гиповитаминоз В_12.Всасывание цианокобаламина снижается при дефиците железа, витамина В₆, гастроэнтеритах, после резекции желудка. Уменьшает его всасывание одновременный приём некоторых лекарственных веществ: парааминосалициловой кислоты (ПАСК), некоторых антибиотиков: неомицина, колхицина. Явления дефицита возникают при строгом вегетарианстве и при гельминтозах, особенно широким лентецом и анкилостомой.

Основу патогенезагиповитаминоза В_12,как и фолациновой недостаточности, составляетмегалобластическийтип кроветворения иухудшение эпителиальной пролиферации. Как и при дефиците фолацина развивается мегалобластная анемия (пернициозная, Аддисона – Бирмера), а нарушение реэпителизации на фоне лейкопении, манифестируется язвенно-некротическим поражением слизистой рта, пищевода, желудка, кишечника.

Кроме этого, недостаток аденозилкобаламина, способствует включению в липиды нейронов жирных кислот с нефизиологическим нечетным числом углерода. В результате развивается их жировая дистрофияидимиелинизациянервных волокон. Наряду снарушением образования ацетилхолина, эти процессы формируют специфическуюневрологическуюкартину расстройств, отличную от «чистого» гиповитаминоза фолацина.

В качестве витаминопрепаратацианокобаламин применяют:

• при мегалобластной и гипохромной железодефицитной анемиях;

• при дистрофических изменениях в миокарде и печени;

• при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

• при инфекционных заболеваниях;

• при заболеваниях нервной системы.