Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

Перегруппировка 3-гидроксизамещенного морфолона 29 в спиртовой среде приводит к 2-алкокси-4,5-диметил-6-фенил-2-(2-фенилвинил)морфолин-3-ону 30

[11, 30] (схема 16).

Схема 16

Литература

1.Spielman M.A., J. Am. Chem. Soc. 1944 66 1244.

2.Middleton W.J., Wedzger D., J. Heterocycl. Chem. 1979 7 1045.

3.Neelakantan L., J. Org. Chem. 1971 36 (16) 2256.

4.Agami C., Rizk T., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983 1485.

5.Agami C., Rizk T., Tetrahedron 1985 41 (3) 537.

6.Neelakantan L., J. Org. Chem. 1971 36 (16) 2261.

7.Abdallah H., Gree R., Caree R., Tetrahedron Lett. 1982 23 503.

8.Wickstrom A., Wold J.K., Acta Chem. Scand. 1961 15 686.

9.Beckett A.H., Jones G.R., Tetrahedron 1977 33 3313.

10.Neelakantan L., J. Org. Chem. 1971 36 (16) 2253.

11.Chih-Jung Chang, Jim-Min Fang, Gene-Hsian Lee, Yu Wang, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994 3587.

12.Нуркенов О.А., Газалиев А.М., Сулейменов Б.К., Журинов М.Ж., ЖОХ 1997

67 (12) 2059.

13.Турдыбеков К.М., Автореф. дисс. д-ра хим. наук, Караганда: Ин-т орг. синтеза и углехимии РК, 1998.

14.Кулаков И.В., Автореф. дисс. канд. хим. наук, Караганда: Ин-т орг. синтеза и углехимии РК, 1999.

15.Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Власова Л.М., Журинов М.Ж., ЖОХ 1996 66

(4) 696.

Синтез 3-арил- и 3-гетарилхромонов

Хиля В.П., Ищенко В.В.

Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко 01033, Киев, ул. Владимирская, 64

Известно, что среди производных изофлавонов и их гетероциклических аналогов найдены соединения с высокой биологической активностью [1–3], которые благотворно влияют на функционирование сердечно-сосудистой системы, проявляют антиаллергическую [4], гиполипидемическую [5, 6], Р-витаминную [7, 8] активности, являются стимуляторами роста и регуляторами деятельности нервной системы [9]. Так, например, фурановые и пиридиновые производные хромона [10–12] обладают спазмолитической активностью и способностью понижать кровяное давление. 3-(3-Пиридил)хромоны влияют на деятельность надпочечников, вызывают уменьшение секреции гидрокортизона, 3-(4-пиридил)хромоны регулируют функции гипофиза, а 3-тетразолилхромоны обладают сильным противоаллергическим действием [4, 13–20] и могут применяться при лечении астмы и сенной лихорадки. Широкий спектр биологического действия гетероциклических аналогов изофлавонов на фоне низкой токсичности дает возможность применения их в качестве эффективных медпрепаратов, что в свою очередь требует разработки препаративных методов синтеза этих соединений.

Все методы получения 3-гетарилхромонов можно разделить на две группы. Первая из них базируется на построении хромоновой системы, в основе же второй лежит "достройка" гетероцикла к готовой хромоновой системе.

Наиболее распространенный подход к синтезу природных и синтетических изофлавонов состоит в С-формилировании или С-ацилировании по метиленовой группе предшественников изофлавонов − замещенных α-арил-2-гидроксиацето- фенонов (дезоксибензоинов) − с последующей циклизацией. Этот принцип положен в основу многочисленных синтезов изофлавонов с использованием различных формилирующих и ацилирующих средств, что обусловлено, с одной стороны, доступностью исходных дезоксибензоинов, а с другой – простотой превращения этих соединений в изофлавоны [3].

Именно исходя из гетероциклического аналога о-гидроксиацетофенона был получен (схема 1) первый 3-гетарилхромон – 3-(2-тиенил)-5,7-дигидроксихро-

мон 1 [21].

гидроксильную группу в положении 5, образуются сразу в чистом состоянии. Соединения остальных типов целесообразно очищать через соответствующие ацетильные производные.

Схема 2

2, 9: R = R'' = R'" = H, R' = OH; 3, 10: R = Me, R' = OH, R'' = R"' = H; 4, 11: R = R'' = H, R' = R'" = OH; 5, 12: R = R' = OH, R'' = R'" = H;

6, 13: R = R'' = H, R' = OH, R'" = Me; 7, 14: R = R'' = H, R' = Me, R'" = OH; 8, 15: R = R'" = H, R' = OH, R'' = Me

Het = замещенный 2-фурил, замещенные 2-, 3- и 5-бензофурилы,1,4-бензодиоксен-6-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил, тиазол-4-ил, замещенные тиазол-4-илы и тиазол-5-илы, 1-фенилпиразол-4-ил, имидазол-4-ил, 1-ацетилимидазол-4-ил, 3-изоксазолил, 4-фенил-1,2,4-триазол-3-ил, 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1-замещенные бензимидазол-2-илы, бензотиазол-2-ил, пиридин-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-8-ил

В спектрах ЯМР 1Н хромонов 13 сигналы протонов 6-Н и 8-Н практически совпадают. У производных ряда 15 оба протона фенольной части хромонового цикла проявляются в виде узких синглетов, у производных 14 – в виде слегка уширенных пиков, а у хромонов 10 протоны 5-Н и 6-Н обнаруживаются в виде дублетов с константой спин-спинового взаимодействия 8.5 Гц. 5-Гидроксихро- моны 14 отличаются от изомерных соединений 9, 11 большей хроматографической подвижностью и лучшей растворимостью в малополярных и неполярных органических растворителях. В ИК-спектрах в твердой фазе они не обнаруживают поглощения группы 5-ОН, со спиртовым раствором хлорного железа дают интенсивно окрашенные комплексы. Положения сигналов групп ОН в их спектрах ЯМР 1Н почти не зависят от растворителя вследствие образования внутримолекулярного хелата. Все эти особенности можно использовать для установления структур изомерных 3-гетарилхромонов.

С целью получения фурановых и бензофурановых аналогов изофлавонов 17 с защищенной 7-ОН группой α-гетарил-2-гидрокси-4-метоксиацетофеноны 16 вводили во взаимодействие с избытком этилформиата в присутствии трет-бутилата натрия при 35–40°С по типу конденсации Кляйзена (схема 3).

По одному из них кетоны 4 обрабатывали избытком метилили этилформиата по типу конденсации Кляйзена [25, 63] с последующей циклизацией α-формил- ацетофенонов 18 в хромоны 11 через промежуточные 2-гидроксихроманоны 19. По второму способу, заключающемуся в нагревании кетонов 4 с этилортоформиатом в пиридине в присутствии каталитических количеств пиперидина [27], образование хромоновой системы происходило сразу, и хромоны 11 были выделены непосредственно из реакционной смеси без дополнительной обработки. Оба метода дали практически одинаковые выходы 3-(4-тиазолил)хромонов [60, 64].

Взаимодействие кетонов 2–8 с уксусным, трифторуксусным ангидридами или этоксалилхлоридом в присутствии органических оснований (пиридин, триэтиламин) в мягких условиях приводит к образованию 3-гетарилхромонов с метильной, трифторметильной или этоксикарбонильной группами в положении 2 хромонового ядра (схема 5).

Схема 5

Первоначально [77, 78] этот синтез осуществляли нагреванием 2-гидроксиде- зоксибензоина с избытком ангидрида карбоновой кислоты в присутствии натриевой соли этой кислоты. Детальное исследование показало, что вместо натриевых солей карбоновых кислот могут быть использованы органические основания (триэтиламин, N-этилпиперидин) [79]. В таком варианте реакцию можно проводить с рассчитанным количеством ангидрида и получать 2-алкилизофлавоны с выходами, близкими к количественным.

На многочисленных примерах было замечено, что взаимодействие уксусного ангидрида с α-гетарил-2,4-дигидроксиацетофенонами протекает быстрее и в более мягких условиях, чем с аналогичными производными дезоксибензоина [79]. Например, реакция уксусного ангидрида с фурановыми и бензофурановыми производными 2,4-дигидроксиацетофенона происходит при температуре 90–100°С и завершается за 20–30 минут. Повышенная реакционная способность таких кетонов обусловлена большей активностью метиленовой группы в их молекулах по сравнению с аналогичной группой в соответствующем 2-гидроксифенил- бензилкетоне. Активность метиленовых групп исследуемых кетонов зависит от природы гетероциклического заместителя. Особенно отчетливо проявляется активирующее влияние электроноакцепторных гетероциклов в реакциях, приводящих к образованию производных 2-метил-3-гетарилхромонов. Так, взаимодействие уксусного или трифторуксусного ангидридов с α-(2-пиридил)-, α-(2-тиазолил)-, α-(2-хинолил)- и α-(2-бензимидазолил)-2,4-дигидроксиацетофенонами гладко про-

Бекет и Эллис показали [85], что если в реакции 2-гидроксиацетофенонов с уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия [78] или триэтиламина [79] вместо уксусного ангидрида использовать уксусномуравьиный ангидрид в присутствии формиата натрия, то можно с высокими выходами получать незамещенные по положению 2 хромоны. Таким способом была осуществлена циклизация в хромоны 2-гидроксиацетофенонов, содержащих в α-положении сильные электроноакцепторные заместители (например, NO2, SO2CH3, SOCH3, COCH3). Электроноакцепторные группы, как известно, увеличивают подвижность атомов водорода α-метиленового звена кетона и тем самым облегчают циклизацию 2-гидрокси- ацетофенонов в соответствующие хромоны при действиициклизующего агента.

В работах [86, 87] найдены условия препаративной циклизации под воздействием уксусномуравьиного ангидрида кетонов 2–8, содержащих в α-положении различные по силе электроноакцепторные заместители как ароматические, так и гетероциклические: α-(2-пиридил), α-(2-хинолил), α-(4-метил-2-тиазолил), α-(4-фенил-1,2,4-триазол-3-ил), α-(4-нитрофенил)-α-(4-имидазолил), α-(4-тиазо- лил), α-(2-метил-4-тиазолил), α-фенил, α-(2-бензофурил), α-(5-этоксикарбонил- 2-фурил), α-(4-метоксифенил) и α-(3,4-этилендиоксифенил), что позволило рекомендовать уксусномуравьиный ангидрид как удобный и эффективный реагент для получения изофлавонов и их гетероциклических аналогов.

Важно отметить, что этот реагент в присутствии формиата натрия или триэтиламина был успешно применен для одностадийного синтеза 5,7-дигидрокси- изофлавонов, получение которых представляет собой особую проблему, так как многие простые и широко распространенные способы образования хромоновой системы в данном случае не эффективны [86]. На протяжении многих лет незамещенные по положению 2 5,7-дигидроксиизофлавоны получали в несколько стадий, исходя из α-фенил-2,4,6-тригидроксиацетофенонов, через 2-карбокси-5,7-ди- гидроксиизофлавоны с их последующим декарбоксилированием [81].

В отдельных случаях при получении природных изофлавонов и их гетероциклических аналогов были применены и другие известные методы.

Известен одностадийный метод получения изофлавонов 25, заключающийся в реакции 2-гидроксидезоксибензоинов с N-формилимидазолом [88] (схема 7).

Схема 7

Весьма ценно то, что метод носит общий характер, не требует защиты гидроксильных групп в ядрах дезоксибензоина и позволяет получать природные изофлавоны с флороглюциновым расположением гидроксигрупп. Выходы изофлавонов составляют 65–75%.