Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

Синтез пирроло[3,2-d]- и пирроло[3,4-d]пиримидинов

На основе различных производных 3-амино-2-ароилпиррола 17 при использовании для пиримидиновой циклизации формамида и ацеталя ДМФА 11 [17–20] разработаны методы синтеза 4-арилпирроло[3,2-d]пиримидинов 18 (схема 6).

Схема 6

Следует отметить высокую региоселективность этих превращений – цианогруппа в положении 4 пиррольного кольца во взаимодействие не вступает.

Посредством трансформации CN-группы в соединении 17 до карбамидной путем гидролиза в полифосфорной кислоте и последующего взаимодействия карбамоильного производного 19 с НСО2Н осуществлен синтез пирроло[3,4-d]- пиримидинового производного 20.

Изучение пиримидиновой циклизации амидиновых производных 3-амино-2,4- дицианопирролов 21 показало, что они также циклизуются преимущественно с участием группы CN в положении 2. Строение полученных 4-аминопроизводных пирроло[3,2-d]пиримидина 22 доказано встречным синтезом на основе 3-амино- 2-этоксикарбонилпиррола 23 (схема 7).

Для 3-амино-4-циано-2-этоксикарбонил-1,5-полиметиленпирролов 24 характерны как замыкание пиримидинового цикла с участием группы COOEt в положении 2 и получением пирроло[3,2-d]пиримидинов 25, так и альтернативная пиримидиновая циклизация с участием группы СN в положении 4 и образованием производных пирроло[3,4-d]пиримидина 26 [15].

При взаимодействии 3-амино-4-циано-2-этоксикарбонил-1,5-полиметиленпир- ролов 24 с ацеталем 11 образуются соответствующие амидины, направление циклизации которых с первичными аминами определяется величиной полиметиленовой цепи. В случае n = 3 основными продуктами реакции являлись пирроло- [3,2-d]пиримидины 25, при n = 1 реакция направляется в сторону образования пирроло[3,4-d]пиримидинов 26 [15] (схема 8).

Литература

1.Secrist III J.A., Montgomery J.A., Ealick S.E., et al., US Patent 4 985 434;

Chem. Abstr. 1991 114 185541.

2.Norman M.H., Chen N., Chen Z., et al., J. Med. Chem. 2000 43 4288.

3.Quintela J., Peinador C., Veiga C., Bioorg. Med. Chem. 1998 6 1911.

4.Brown D.I., The pyrimidines, New York: Wiley, 1962, vol. 1–2, p. 1970.

5.Gewald K., Chimia 1980 34 101.

6.Gewald K., Lect. Heterocycl. Chem. 1982 6 121.

7.Granik V.G., Kadushkin A.V., Liebsher J., Adv. Hetetocycl. Chem. 1998 72 79.

8.Рындина С.А., Кадушкин А.В., Граник В.Г., Тез. докл. 1 Всеросс. конф. по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль, 2000, с. 334.

9.Рындина С.А., Кадушкин А.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Изв. АН,

Сер. хим. 2002 (5) 789.

10.Рындина С.А., Кадушкин А.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Изв. АН,

Сер. хим. 2002 (10) 1730.

11.Рындина С.А., Кадушкин А.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Тез. докл. 3 Всеросс. симпозиума по органической химии, Ярославль, 2001, с. 94.

12.Рындина С.А., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды,

под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 2, с. 438.

13.Граник В.Г., Успехи химии 1983 52 669.

14.Saito K., Kambe S., Sakurai A., Midorikawa H., Synthesis 1982 1056.

15.Кадушкин А.В., Нестерова И.Н., Головко Т.В. и др., Хим.-фарм. журн. 1990

12 (12) 18.

16.Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Тугушева Н.З. и др., Хим.-фарм. журн. 1993

27 (9–10) 32.

17.Кадушкин А.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Хим.-фарм. журн. 1993 27

(3)40.

18.Рындина С.А., Кадушкин А.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г., ХГС 2000

(26)1643.

19.Кадушкин А.В., Рындина С.А., Граник В.Г., Тез. 1 Всеросс. конф. по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль, 2000, с. 32.

20.Мезенцева М.В., Кадушкин А.В., Алексеева Л.М., Хим.-фарм. журн. 1991 25

(12)19.

3-этиламинов 1, описан в 1950 г. [15]. Выходы 3,4-дигидропиридинов 2 составляют от 50 до 90%. В качестве циклизующих агентов (R' ≠ H) используется POCl3 [20, 27] или ее смеси с P2O5 [15, 23–32]. В случае R' = H лучшие результаты дает полифосфорная кислота (ПФК) [11, 16, 17, 19, 22]. Циклизация амида 1 (R' = H) в смеси P2O5–POCl3 привела к образованию наряду с дигидропиридином 2 (выход52%) такжеполностьюароматическогосоединения 3 (выход 20%, схема 1) [26].

Схема 1

R = H, Alk, алкокси, CI, Br, I; R' = H, Alk, OH, Ar, Het;

R'' = H, CO2Alk; X = O, S

Реакция Бишлера–Напиральского использована и в синтезе бензофуро[2,3-c]- пиридинов [11, 15, 16, 18–20, 32–34]. Циклизующими агентами служили полифосфорная кислота [16–19, 22] при 100°С (выходы 70%), ее смеси с метансульфоновой кислотой при температуре 90°С (выходы до 90%) [34], хлорокись фосфора в бензоле [20, 36–38], смесь хлорокиси фосфора и пятиокиси фосфора [35]. Наличие донорных заместителей в бензофурановом кольце повышает выход в среднем на

10% [37].

3,4-Дигидропиридины 2 могут быть восстановлены до 1,2,3,4-тетрагидро- аналогов 4 литийалюминийгидридом [28–32] или боргидридом натрия [21, 27] (выходы 80–95%).

Ароматизацию дигидропиридинов 2 до пиридинов 3 проводят палладием на угле при температуре 190–200°С (без растворителя) [22, 37, 38], либо в ксилоле [26], используется также катализатор Адамса (Pt2O) (190–200°С) [23]. Описано

дегидрирование тетрагидропиридинов 4 нагреванием при 260–270°С в Ph2S2, тетралине, дигидроантрацене, фенилциклогексене [39, 40].

3,4-Дигидробензотиено[2,3-c]пиридин-1(2Н)-он6 получен циклизацией N-это- ксикарбонил-2-(3-бензо[b]тиенил)этиламина 5 в смеси POCl3–P2O5 (выход 61%) и перегруппировкой Бекмана оксима 8 (выход 70%) [41, 42]. Пиридон 6 легко и с хорошим выходом восстанавливается литийалюминийгидридом до 1,2,3,4-тетра- гидробензотиено[2,3-с]пиридина 7 [41, 42] (схема 2).

ческих и неорганических кислот [20, 21, 26, 27, 44, 46–49]. Ароматизацию тетрагидропиридинов 12 осуществляют нагреванием с серой, либо дегидрированием на платиновых катализаторах [20, 44].

Реакция 3-аминоэтилбензо[b]тиофена 16 с формальдегидом, вероятно, проходит через промежуточное образование пиридина 14 (выход 97%) [46, 47].

При дальнейшем нагревании с муравьиной кислотой биспиридин 14 превращается в смесь тетрагидропиридинов 7 и N-метилированного пиридина 15. Продукт 15 получают с выходом 95% нагреванием раствора биспиридина 14 в муравьиной кислоте, содержащей формальдегид. Взаимопревращения пиридина 14 и тетрагидропиридина 7 протекают в кислых условиях. Тетрагидропиридин 7 превращается в биспиридин 14 при добавлении формальдегида (90%). Амин 16 (R = CH3) с формальдегидом в водной уксусной или муравьиной кислотах циклизуется в пиридин 15 с выходом 93–94% (схема 5).

Схема 5

HCOH

R = H, Me

Изучив эти взаимопревращения, авторы [47] делают заключение, что один эквивалент формальдегида конденсируется при нагревании в кислой среде с 3-(2-аминоэтил)бензо[b]тиофеном 16 (R = H) с образованием тетрагидропиридина 7, который, взаимодействуя с избытком формальдегида, превращается в биспиридин 14. В кислой среде протекает диссоциация биспиридина 14 до тетрагидропиридина 7 и иммониевого иона, который восстанавливается муравьиной кислотой до N-метилпроизводного 15. Формальдегид в присутствии муравьиной кислоты также превращает соединение 7 в 15.

1.2 Реакция Померанца–Фрича

Получение бензотиено[2,3-c]пиридинов и бензофуро[2,3-c]пиридинов по Поме- ранцу–Фричу предполагает использование соответствующих енаминоацеталей 17 или аминоацеталей 18 [50–52]. Циклизацию енаминоацеталя 17 проводят в смеси ПФК–POCl3 при 90–100°С [50]. Аминоацетали 18 циклизуются в 4-окситетра-

1.4 Рециклизация солей бензотиено- и бензофуро[2,3-c]пирилия и соответствующих пиронов

Один из немногих способов прямого получения 1,3-дизамещенных бензотиено- [2,3-c]пиридинов и бензофуро[2,3-c]пиридинов 28 состоит во взаимодействии солей бензотиено[2,3-c]- и бензофуро[2,3-c]пирилия 27 со спиртовым раствором аммиака. Если один из заместителей R' и R'' – арил, то применяют ацетат аммония в уксусной кислоте. Выходы очень высоки 90–95% [58–60] (схема 8).

Cхема 8

R, R' = Alk, Ar; R" = Me, Cl; X = O, S

Этот метод был применен для синтеза тетра- и пентациклических 1-оксо- производных бензофуро(тиено)[2,3-с]пиридинов 29 [61, 62].

O

N

X

29 R

R = Alk; X = O, S