Добавил:

fench Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Казанский национальный исследовательский технологический университет

Предмет:

Химия

Файл:

Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

.pdf

Скачиваний:

176

Добавлен:

16.08.2013

Размер:

4.97 Mб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 / 572 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

NO2	NO2	NO2
O NO2	O NO2	O NO2
Py		H+
5
−PyH+	−
H O	O	O
O	O	O
O	O	OH
21	21a	22

Необычно быстро протекающую реакцию аминолиза сесквитерпеновых лактонов обнаружили испанские исследователи [51].

Сравнение реакционной способности вторичных аминов – пирролидина, морфолина и пиперидина – выявило высокую активность первого в реакции раскрытия лактонного цикла (табл. 1). Полученные амиды 25–27 использовали для дальнейших превращений, синтеза (+)-β-циперона и изучения их пестицидной активности.

O	O		H O
O		O	H O
O	23	O	O
2	23		24

O		O
O	R		O	R	O R
25a R = N	;	26a	R = N	;	27 R = N
25b R = N	;	26b R = N		;
25c R = N	O	26c	R = N	O

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

Таблица 1. Условия синтеза и выходы продуктов аминолиза и элиминирования

	Аминолиз				Элиминирование
Лактон	Амин	Т, °С	Время,	Выход,	Время,	Продукт	Общий
			ч	%	ч		выход, %

2	Пирролидин	25	3.5	100	5.5	25a	78
2	Пиперидин	60	36	92	7	25b	57
2	Морфолин	60	36	69	7	25c	24
23	Пирролидин	25	4	100	5.5	26a	78
23	Пиперидин	60	36	93	7	26b	58
23	Морфолин	60	36	75	7	26c	34
24	Пирролидин	25	4	100	5.5	27	65

Наиболее часто для превращения α-метил-γ-лактонов в соответствующие α-метиленлактоны используют метод Гриеко [52]. Таким путем, например, получены новые производные α-сантонина 29–30. Реакцией α-сантонина 2 с LDA в эфире при –78°С и последующей обработкой дифенилдиселенидом получили фенилселенозамещенный α-сантонин 28, обработка последнего перекисью водорода привела к образованию 29 с экзоциклической двойной связью, наличие которой необходимо для проявления биологической активности [53]. Если вместо (PhSe)2 взять аллилбромид, то образуется аллильное производное 30.

	LDA, −78°C
	(PhSe)2
O	O	SePh
O	O	O
O		O
O		O
2		28
LDA, −78°C		H2O2
CH2=CHCH2Br

O	O
O	O
O	O
30	29

В работе [54] приведен полный синтез изоэпоксиэстафиатина 32. На последних стадиях фенилселенирование 31 и последующая обработка H2O2 приводят к образованию целевого соединения 32 с α,β-ненасыщенным фрагментом.

12	Серия научных монографий InterBioScreen

		LDA, PhSeCl
15 стадий	O	H2O2, AcOH, ТГФ
	O
O	O
O	H O
O		O
2	31	O
2	31

H O

Другой путь синтеза α,β-ненасыщенной двойной связи предложили Андо с сотрудниками [55]. На последних стадиях в синтезе сесквитерпенового лактона псевдогвайанового ряда – партенина 35 – они бромировали его гидрированный по лактонному циклу аналог – хименолин 33. Бромирование проводили с использованием фенилтриметиламмоний трибромида (РТАВ). Последующее удаление защитной триметилсилильной группы тетрабутиламмоний фторидом в ТГФ привело к одновременному дегидрогалогенированию с образованием α,β-ненасыщенного лактона 35 с выходом 87%.

HO		TMSOTf, Et3N		TMSO
		TMSOTf, Et3N				PTAB
			CH2Cl2
O	O			O	O
	O				O
	O				OTMS
	33				33a
	TMSO		Bu4NF, ТГФ		HO
			Bu4NF, ТГФ
	O	O	Br		O	O
		O	Br			O
			O			O
		34				35
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2							13

Реакции по α,β-ненасыщенному фрагменту метилен-γ-лактонов

Аминирование по α,β-ненасыщенному фрагменту метиленлактона, протекающее по типу реакции Михаэля, является наиболее часто используемым методом модификации, позволяющей получать водорастворимые производные, что является практически важным. Так, на основе сесквитерпенового лактона арглабина [56–57] в Институте фитохимии создан противоопухолевый препарат, действующим началом которого является гидрохлорид 11,13-дигидро-13-диметиламино- 1α,10α-эпокси-5,7α,6β(Н)-гвай-3(4)-ен-6,12-олида 37.

							14
						2		10
	Me2NH			HCl		2	1		9
	Me2NH			HCl					9

	O		O		3		5	O 8		H
						4		6 7		H
						4	H			11	HCl
H		H			15					11
H	O	H	O		15			O	12	13
	O		O	N				O			N
									O		N
	O
	O			O
5			36					37

Пространственное строение молекулы 37 установлено методом РСА, по данным которого атом С(11) имеет S-конфигурацию [58].

С использованием этого подхода получен ряд аминопроизводных сесквитерпеновых лактонов танахина 38–43 и тавулина 44–48, показавших антимикробную активность [59], алантолактона 49–51, изоалантолактона 52–55, проявивших высокую противоопухолевую активность [60]. Пространственное строение аминопроизводного 53 установлено на основании данных РСА, согласно которым атом С(11) имеет R-конфигурацию.

OH		OH
	O			O	O	O
	O			O	11	O
					11
OH	R		OH	R		R
38 R = NMe2;		44	R = NMe2;		49 R = NEt2;
39 R = NEt2;		45	R = NEt2;		50 R = NMe2;
40 R = N(CH2CH2OH)2;		44	R = NBu2;		51 R = N
41 R = NBu2;					51 R = N
41 R = NBu2;		47 R = N		;
42 R = N	;	47 R = N		;
42 R = N	;
		48 R = N		O
43 R = N O

14	Серия научных монографий InterBioScreen

	O
H		O	R
H	R	O	R
	R	O
		O
52 R = NEt2;		56 R = N O ;
53 R = NMe2;		57 R = BnNH;
54 R = N	;	58 R = NMe2·HCl
55 R = N	O

На основе сесквитерпенового лактона арголида, выделенного из Artemisia glabella Kar. et Kir., получены новые аминопроизводные 56–58 [61].

Реакцией костунолида 59 с пролином получено соответствующее аминопроизводное – сауссуреамин А 60, выделенное из Saussurea radix [62].

O OH EtOH, Et3N		N	O
+			O
+	1% HCl
NH	1% HCl		OH
			OH
O		O
O		O
59		60 (76%)

Аминирование по типу реакции Михаэля часто играет роль введения защитной группы при химической модификации или полном синтезе сесквитерпеновых лактонов. Так, в работе [63] приведен синтез эпиаллодамсина 63, когда исходный псевдогвайанолид партенин 61 превратили в диметиламинопроизводное 62. Каталитическое гидрирование 62 над Pd/C с последующим удалением защитной группы позволило получить целевой продукт 63.

			Me2NH				H
			Me2NH		Pd/C, H	2
						2
			EtOH		NaHCO3, MeI
O	O		O	HO	NMe2	O	O
	O			HO			O
		O		Me2N			O
				Me2N	O
					O
	61			62			63
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2							15

Наряду с аминами в превращения типа реакции Михаэля вступают также и кислородсодержащие реагенты. В условиях омыления сесквитерпенового лактона стизолицина 64, выделенного из Stizolophus balsamita (Lam.) Cass. ex Takht.,

получены аддукты 65 и 66 [64], причем при проведении реакции при рН = 10–11 наблюдается релактонизация стизолицина с образованием соединения 66.

				OH
		O		OH
				OH
K2CO3/MeOH			O	K2CO3/MeOH
K2CO3/MeOH				K2CO3/MeOH
pH = 8−9	O			pH = 10−11
	O	O
	64		O
OH	64
OH					O
					O
O O	OMe			O OH	OMe
65 (60%) O				66 (70%)

В работе [65] приведен синтез серусодержащих производных сесквитерпенового лактона амброзина 67–68 – аддуктов присоединения по Михаэлю. Однако, эти соединения показали сравнительно низкую противоопухолевую активность по сравнению с производным 69.

Na+				+						Cl
O		O	Na		O				+	Cl
O			Na		O
			O S
O	S	H	O S		H			H	N	H
O								H
	O	O	S O	O	O				O	O	Cl
		O			O		S	O		O	H N
		O O				O −O	S	O			H N
		O O	O			O −O		+		O	+
		67	Na+				Na
			Na+		68					69
					68					69

Сесквитерпеновые лактоны способны также образовывать аддукты с диазометаном по экзоциклической связи С=С, сопряженной с карбонильной группой. Так, при взаимодействии дегидрокостуслактона 70 с CH2N2 с количественным выходом получается спиропиразолин 71 [66–67].

16	Серия научных монографий InterBioScreen

	CH2N2
O	N N
O	O
70 O	71 O

Нами разработан подход к синтезу фосфорилзамещенных сесквитерпеновых лактонов, с использованием которого синтезированы новые производные арглабина 72–74, артеаннуина В 75–76, изоалантолактона 77–79. Строение этих соединений установлено на основании спектральных данных, включая спектроскопию ЯМР 31Р, а производного 73 – рентгеноструктурным анализом.

						O	P	OR
			NaP(O)(OR)2			O	P	OR
	O							OR
	O		HP(O)(OR)2		O
		O				O
						O
			H					O
O								O
O	O	OR						O
		OR						OR
H O		P	O O	O	OR			OR
H O		OR	O O	P	OR			P OR
O			O		OR			O
O			O				77 R = Me;
72 R = Me;			75 R = Me;				77 R = Me;
73 R = Et;			76 R = Et				78 R = Et;
74 R = Pr							79 R = Pr

Введение атомов фтора в молекулу сесквитерпеновых лактонов также представляет интерес, поскольку в данном направлении имеется очень мало данных. Салазар [68] проводил реакцию ангидропартенина 80 с дифторкарбеном, генерируемым пиролизом хлордифторацетата натрия в кипящем диглиме. Присоединение :CF2 к двойным связям указанного псевдогвайанолида протекает не селективно и приводит к смеси продуктов 81–85.

					F	F
					F
				F			F
O	O	O	O	F	O	O	F
	O		O			O
	O			O			O
	80		81			82
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2							17

		F F	F	F			F	F
		F	F
		F
F			O		F			F
F	O	O		O	F	O	O	F
	O					O		F
F					F
F		O		O	F		O
		O		O			O
		83		84			85

При окислении арглабина 5 действием KMnO4 в бензоле в присутствии дицик- логексил-18-краун-6 как катализатора межфазного переноса получено 11,13-ди- гидроксипроизводное арглабина 86, строение которого установлено на основании спектральных данных (ИК, ЯМР 1Н, 13С).

KMnO4

O O

	18-краун-6, бензол			OH
H		H		OH
H		H	O
O			O
O			O	OH
O			O
5			86

Для проявления высокой биологической активности помимо наличия в структуре сесквитерпенового лактона α-метилензамещенного γ-лактонного фрагмента необходимо также присутствие третичной гидроксильной группы в положении 7. Колладо с соавторами [69–70] осуществили функционализацию при С(7) и синтезировали ряд 7-гидроксиэвдесманолидов, для которых изучена противогрибковая активность. Исходные соединения 87–90, полученные из костунолида 59, бромировали с последующим дегидробромированием. Образовавшиеся ∆7,11-дегидро- производные эпоксидировали в щелочной среде. Эпоксиды 98–100 обработали трет-бутилатом калия и получили 7-гидроксиэвдесманолиды 101–103.

a, b

R = H, X = CH ;

91−94

R = H, X = CH2;

R = OH, X = CH2;

R = Br, X = CH

;

R = H, X = α-OH, β-Me

R = OH, X = CH2;

R = H, X = α-OH, β-Me

18	Серия научных монографий InterBioScreen

R			R
		e		OH
	O
	O
				O

	O		X
X	O		X
	O			O
98 R = H, X = CH2;			101 R = H, X = CH2;
99 R = OH, X = CH2;			102 R = OH, X = CH2;
100 R = H, X = α-OH, β-Me			103 R = H, X = α-OH, β-Me

a- фенилтриметиламмония пербромид (ТМРАР), диоксан;

b- LiBr/Li2CO3; c - n-Bu3SnH; d - H2O2/NaOH; e - t-BuOK, ТГФ

Перспективным направлением химической модификации сесквитерпеновых лактонов является также синтез фураносесквитерпеноидов, обладающих противовоспалительной и противоопухолевой активностью. Авторами работы [71] получен (+)-1,2-дигидротубипофуран 105 действием на лактон 104 диизобутилалюмогидридом лития (DIBALH).

O	DIBALH	O
	O
H		H
104		105

Производные сесквитерпеноидов с δ-лактонным циклом

С целью изучения взаимосвязи "структура–активность" проведены модификации лактонного цикла артемизинина 1, среди полученных соединений 107–109 имеются также водорастворимые кислоты 109j–m [72–75]. В таблице 2 приведены условия реакции и выходы производных данного сесквитерпенового лактона.

		H
		O
H	H	O O
H	H	O
O	O	O
O	O		O
O O	O O	108	O
		108
		H
O	O	H
O	O	O
		O
R R'		O O
1 R = R' = O;	107	O		R"
106 R = H, R' = OH		O		R'
106 R = H, R' = OH
		OR
		OR
		109a−m
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2				19

Таблица 2. Условия синтеза и выходы производных артемизинина

№№	R	R'	R"	Условия реакции	Выход,	Ссыл-
					%	ка

107	–	–	–	P2O5, CH2Cl2, 25°C	80	[72]
				BF3, Et2O, 25°C, 24 ч	85	[73]
108	H	–	–	m-CPBA/KF, CH2Cl2,	60	[75]
				0°C
109a	m-COC6H4Cl	OH	CH3	m-CPBA, CH2Cl2/EtOH,	70	[75]
				25°C
109b	m-COC6H4Cl	CH3	OH	–"–	20	[75]
109c	Et	CH3	H	EtOH/TsOH, 22 ч, 25°C	23	[74]
				Ph3P–HBr, CH2Cl2, 25°C	29	[72]
109d	Et	H	CH3	EtOH/TsOH, 22 ч, 25°C	69	[74]
				Ph3P–HBr, CH2Cl2, 25°C	9	[72]
109e	(R)-CH2CH(CH3)CO2Me	CH3	H	BF3×Et2O/ROH, 25°С,	–	[73]
				24 ч
109f	(S)-CH2CH(CH3)CO2Me	CH3	H	–"–	–	[73]
109g	(S)-CH(CH3)CH2CO2Me	CH3	H	–"–	–	[73]
109h	(R)-CH(CH3)CH2CO2Me	CH3	H	–"–	–	[73]
109j	(R)-CH2CH(CH3)CO2H	CH3	H	(1) KOH, (2) AcOH	–	[73]
109k	(S)-CH2CH(CH3)-CO2H	CH3	H	–"–	–	[73]
109l	(S)-CH(CH3)CH2-CO2H	CH3	H	–"–	–	[73]
109m	(R)-CH(CH3)CH2-CO2H	CH3	H	–"–	–	[73]

В работе [14] приведены данные по изучению цитотоксичности артемизинина 1 по отношению к клеткам асцитной опухоли Эрлиха. Артемизинин показал более выраженную цитотоксичность по сравнению с деоксиартемизинином 110, в котором отсутствует эндопероксидный цикл. Несимметричный димер дигидроартемизина 111 оказался более эффективным, чем симметричный димер 112, вызывая выраженное ингибирование роста по сравнению с 1. Кроме того, он вызывал гибель опухолевых клеток при более высоких концентрациях.

H
O	H	O O	O		H
O	O	O O	O	O	O
O		O		O
O
110			111

20	Серия научных монографий InterBioScreen

<<< < Предыдущая 12 / 572 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете Химия

#
16.08.2013291.31 Кб36Каретникова Н.В.Низкотемпературная окислительная делингификация древесины.Оптимизация пероксидной варки.pdf
#
16.08.2013245.89 Кб26Каретникова Н.В.Низкотемпературная окислительная делингификация древесины.Оптимизация состава варочного раствора.pdf
#
16.08.2013148.55 Кб29Каретникова Н.В.Низкотемпературная окислительная делингификация древесины.Растворение окисленного лингина.pdf
#
16.08.201320.99 Mб72Каррер П. Курс органической химии Л. ГНТИХЛ, 1960.djv
#
16.08.20135.66 Mб134Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru).pdf
#
16.08.20134.97 Mб176Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru).pdf
#
16.08.20135.78 Mб77Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003.pdf
#
16.08.20133.82 Mб67Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.2 , 2003.pdf
#
16.08.201317.54 Mб31Касаткин А.Г. Основные процессы и аппараты химической технологии; 1961.djvu
#
16.08.201336.98 Mб20Кельнер АХ. Проблемы и подходы том 2.pdf
#
16.08.20138.86 Mб33Кельнер Р. Аналитическая химия т.2 2004.djvu