Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

Представленные на схеме 10 реакции АОЭ 24, 36, 41 с цианотиоацетамидом 37, включающим фрагмент C-C-N [22–34], протекают в присутствии основания с образованием продуктов SNVin, которые иногда могут быть выделены, как, например, бутадиен 38. Однако чаще всего в условиях реакции они циклизуются в 4-незамещенные пиридины 39, 40, 42, являющиеся потенциальными кардиотониками.

R = тиен-2-ил, Ph; B = N-метилморфолин

Синтезы с участием фрагмента С-С-N, источником которого являются ароматические амины 43 (схема 11), протекают по реакции Гоулда–Джекобса [35–53]. Образующиеся в результате SNVin интермедиаты 45, 48, 50, 53 далее подвергаются циклизации в различных условиях (кипячение в Ph2CH, t-BuPh, Ph2O, смеси дифениловый эфир-бифенил; термическая циклизация в даутерме, обработка EtONa в спирте, ПФК) с образованием конденсированных пиридинов 46, 49, 51, 54. На основе алкоксиметиленмалонового эфира 44 получают конденсированные 3-алкоксикарбонил-4-оксо(окси)пиридины 46 [35–47], метоксиметиленпроизводноекислотыМельдрума47 дает конденсированные 4-пиридоны-4 49 [48], ЭММН – конденсированные 4-амино-3-цианопиридины 51 [49–51], а этиловый эфир этоксиметиленциануксусной кислоты (ЭМЦА) – конденсированные 4-гидрокси- 3-цианопиридины 54 [51]. Пиридины 46 обладают широким спектром биологической активности – антимикробной, антималярийной, анксиолитической, анти-

Подробно изучено получение на основе реакции Гоулда–Джекобса различных производных кумарина. Первый этап реакции – взаимодействие различных моноили диаминокумаринов с ЭММЭ, приводящее к соответствующим продуктам SNVin 55. Нагревание последних в даутерме А приводит к ожидаемым эфирам 56–60 и диэфиру 61 [52]. Эфир 60 показал высокую антимикробную активность

(схема 12).

Схема 12

R1

Синтезы, основанные на сочетании фрагментов С-N-С и С-С-С, представлены реакциями диазолий- и триазолийилидов или их предшественников (фрагмент С-N-C) с АОЭ (фрагмент С-С-С). Так, взаимодействие солей 62 с поляризованными олефинами 24, 63 в присутствии К2СО3 приводит к продуктам так называемой обращенной 1,6-циклизации – мезомерным бетаинам 64. Реакция же с ЭМЦА и ЭММН завершается на стадии продуктов SNVin 65, и попытки получить соответствующие бетаины были неудачными [54–57] (схема 13).

В определенных условиях АОЭ могут выступать в роли источника одного атома углерода. Такая возможность реализуется при взаимодействии эфиров триптофана 71 с ЭММЭ в присутствии триэтиламина, дающем продукт SNVin 72, обработкой которого TsOH в MeCN с последующим действием Et3N и AcOH в MeOH получают потенциально биологически активный карболин 73 [59] (схема 15).

В синтезе пиридинов источником гетероатома может выступать цианогруппа. Так, взаимодействием малононитрила 74 с триэтилортоформиатом получают соединение 75, содержащее цепочку из пяти атомов углерода, которое при обработке хлористым водородом в изопропиловом спирте или уксусной кислоте, по-видимому, дает имин, далее циклизующийся в 2-амино-6-хлор-3,5-дициано- пиридин 76 [60] (схема 16).

Схема 16

Реакция енамина 77 с ЭММН 21 приводит к соединению 78, которое при действии HCl превращается в соединения 79, в которых пиридиновый цикл аннелирован с дигидропирановым или тетрагидропиридиновым [61] (схема 17).

Схема 17

термическая – в даутерме A, в Ph2O, хлороформе, додекане, в Ac2O + H2SO4, под действием ПФК при различной температуре, а также при микроволновом облучении. Наиболее популярный в промышленности метод конденсации полупродукта – в дифенилоксиде – имеет ряд недостатков, основными из которых являются относительно невысокие чистота и выходы (как правило, не более 70%) целевого продукта, образование побочных продуктов типа арилкетонов, токсичность Ph2O, необходимость постоянной регенерации Ph2O. Обнаружено, что синтез хинолинов можно осуществлять в одну стадию, если проводить реакцию в среде парафиновых углеводородов С12–С18 при температуре конденсации 210–250°C. В результате их выход повышается до 84%, а чистота – до 96%. Таким образом, вместо дорогостоящего Ph2O можно использовать более дешевые парафиновые углеводороды, которые после отделения целевого продукта могут применяться многократно без дополнительной очистки [72].

Замыкание цикла обусловлено электрофильной атакой карбонильной группы в незамещенное орто-положение к аминогруппе и при использовании алкоксиметиленпроизводных эфиров малоновой кислоты 44 приводит к 4-гидрокси(оксо)- 3-алкоксикарбонилхинолинам 82, 83 [63–110, 118, 120], а в случае алкоксиметиленпроизводных других СН-кислот 52, 85 и 88 – к соответствующим 4-оксо- 3-R-хинолинам 87 [103, 104, 111–117] и 87a [113, 118, 119] (схема 18).

Судя по литературным источникам, в данной реакции в процессе циклизации всегда принимает участие именно этоксикарбонильная группа, и образуются 4-окси(оксо)хинолины. Даже если используется АОЭ, не содержащее этоксикарбонильной группы (ЭММН и др.), то реакция останавливается на стадии продукта SNVin, и о дальнейшей циклизации не сообщалось.

Схема 18

R'

83

R = H, Alk (C1−C4), Ar, ArAlk; R' = Alk (C1−C6), циклоалкил, CH=CH2, Bn, Ac, ArCH2, алкенил; R2 = H, Alk, Ar, Hal, OAlk, NHAlk; n = 1−4

Схема 20

Циклизации диэфиров типа 81 в большинстве случаев региоселективны и направляются только по одному из двух орто-положений, которое не содержит заместителя, а при отсутствии заместителей в обоих орто-положениях циклизация идет преимущественно или исключительно по наименее стерически затрудненному из них.

Однако, при изменении условий циклизации может происходить замещение группы, находящейся в одном из орто-положений, причем второе, занятое или незанятое, в реакции не участвует. Так, при взаимодействии замещенного нитроанилина 80a с ЭММЭ 24 образуется полупродукт 81d, циклизацией которого в Ас2О в присутствии H2SO4 получают в качестве продукта замещения нитрогруппы хинолин 83b, обладающий значительной антимикробной активностью [124, 125] (схема 21).

R = H, Me; R' = H, Me

Модифицированный вариант данного метода предложен авторами работы [129]. Хинолины и их различные азапроизводные 95, являющиеся анксиолитиками и иммуномодуляторами, получают трехкомпонентной реакцией ароматического