9. Бронхолитические аэрозоли:

₂-агонисты (₂-адреномиметики): сальбутамол (альбутерол, вентолин), формотерол, беротек (фенотерол), тербутан (бриканил), ипрадол, астмопент (алупент).

Парасимпатолитики: ипратропиум бромид (атровент), окситропиум бромид.

Комбинированные:эудур (тербуталин + теофиллин); беродуал (беротек + атровент).

ГКС-аэрозоли простые: бекатид, беклометазон, бетаметазон, акузизон, флунизолид, триамсинолон.

ГКС-аэрозоли комбинированные:

серетид (4лет) – (ГКС салметерол + ГКС флутиказон);

симбикорт турбухалер (> 12 лет) – (ГКС бутесонид + β₂-агонист формотерол).

10. Клиническая фармакология лс для лечения ба.

Противоастматические средстваantiasthmática– лекарственные средства, ликвидирующие обратимую обструкцию дыхательных путей, вызванную бронхоспазм, воспалением слизистой бронхов и/или скоплением в просвете бронхов слизистых пробок.

Синоним (полный): Антиастматические средства.

Синонимы-аналоги: Бронхолитики, бронходилататоры.

Противоастматические средства:

-бета₂-адреномиметики;

-метилксантины;

-глюкокортикостероиды ингаляционные: беклометазон (беклоджет 250), будесонид

(пульмикорт турбухалер), флутиказон (мультидиск фликсотид);

-глюкокортикоиды системные: гидрокортизон, дексаметазон, преднизолон;

-антигистаминные средства (у больных с внелёгочными проявлениями аллергии)

2-го поколения: акривастин (семпрекс), цетиризин (зиртек и др.), ларатидин (кларитин), мебгидролин (диазолин), хифенадин (фенкарол) и

3-го поколения: фексофенадин (телфаст), эбастин (кестин);

-кромогликаны - для лечения больных лёгкой персистирующей бронхиальной астмой;

чаще в комбинации с фенотеролом (беротеком) или сальбутамолом (вентолином);

-антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст);

-отхаркивающие средства.

Обоснованием к назначению перечисленных групп препаратов служит тот факт, что при бронхиальной астме метаболиты арахидоновой кислоты снижают число β-рецепторов в бронхах, повышают чувствительность рецепторов к гистамину, активируют образование активных форм кислорода.

Адреномиметики.

Неселективные адреномиметики (₁,₂,-агонисты):

эфедрин, теофедрин, солутан, эфатин активируют АЦ, увеличивают выход адреналина.

Неселективные бета-адреномиметики (₁,₂-агонисты):

изадрин (изопротеронол), новодрин, эуспиран.

Эфедрин – неселективный стимулятор -рц и-рц. Он тормозит обратный

захват НА в пресинапсах постганглионарных симпатических нервных волокон. Чувствительность -рц к адреналину выше, чем к-рц.

Однако адреналин у больных БА связывается с лейкоцитами и как -стимулятор не действует!

Селективные β₁-адреномиметики: добутамин.

Частично селективные ₂-адреномиметики:орципреналина сульфат (астмопент, алупент).

Селективные бета₂-адреномиметики:

-короткодействующие:

сальбутамол (асталин, альбутерол, вентолин, вентокол, саламол Эко, сальгим,

сальтос, цибутол циклокапс),

тербутамин (бриканил),

салмефамол,

гексопреналин (ипрадол);

-длительнодействующие:

формотерол (форадил),

сальметерол (серевент),

вольмакс,

По эффективности бронхолитического действия бета-агонисты выстраиваются в цепочку:

формотерол > сальметерол (серевент) > изопреналин (изадрин) > сальбутамол (вентолин).

Эффект бета-агонистов не зависит от их концентрации в крови. Так эффект сальбутамола > 3 часов, а Т_1/2= 15 мин.

Продолжительность действия тербуталина и фенотерола составляет 3-5 ч, сальметерола, формотерола - приблизительно 12 ч.

Липофильность: сальметерол > сальбутамол (дозы: < 0,05 мг и 0,1 мг, соответственно, при ингаляционном введении!).

Биодоступность: изадрин < 10 , сальбутамол, тербуталин, формотерол = 30-50, беротек, орципреналин (алупент) > 30-50.

Метилксантины – ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) преимущественноIII,IV, V типов в ГМК бронхов, блокаторы аденозиновых Р₁-рецепторов.

Синонимы-аналоги: Ксантины; Ингибиторы фосфодиэстеразы; Блокаторы аденозиновых Р₁-рецепторов; Аденозинолитики; Спазмолитики миотропные.

Метилксантины:

-теофиллины простые: эуфиллин (теофиллин 80+ этилендиамин 20);

-теофиллины пролонгированные: тео-дур, теотард, дурофиллин, вентакс, теопек, ретафил, теодур-24, дилатран, эуфилонг, унифил, филоконтин.

ФД-эффекты метилксантинов основные:

-блокируют ФДЭ, тем самым, увеличивают цАМФ в ГМК, уменьшают в них содержание ионов кальция и вызывают релаксацию;

-уменьшают выход медиаторов воспаления из тучных клеток, нейтрофилов, тромбоцитов;

-уменьшают выход КХА из нервных окончаний;

-теофиллин улучшает функцию диафрагмы, снижает АД в лёгочной артерии, улучшает мукоцилиарный клиренс.

Другие эффекты теофиллинов:

-диуретическое и коронаролитическое действие;

-уменьшают давление в малом круге кровообращения;

-возбуждают дыхательный центр и стимулируют сокращения диафрагмы;

-расширяют внепеченочные желчные пути;

-имея малый терапевтический диапазон, при передозировке вызывают тошноту, рвоту, тахикардию, тахипноэ, язвы желудка, судороги, аритмии.

Ингибиторы метаболизма метилксантинов: циметидин (но не рамитидин), эритромицин, аллопуринол, макролиды, фторхинолоны. Замедляют клиренс теофиллинов гипоксемия, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени.

Индукторы метаболизма метилксантинов: рифампицин, противосудорожные препараты, алкоголь, продукты табакокурения.

Ксантин (2,6-диоксипурин) – промежуточный продукт распада пуриновых оснований в организме человека и животных:

теофиллин – 1,3-диметилксантин; теобромин – 3,7-диметилксантин;

кофеин – 1,3,7-триметилксантин.

Теофиллин и эуфиллин (теофиллин-этилендиаминовый комплекс) увеличивают концентрацию цАМФ и снижают концентрацию внутриклеточного кальция (вызывают бронходилатацию).

Кроме того они тормозят высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток и стимулируют мукоцилиарный клиренс.

Пролонгированные препараты теофиллина:

афонилум СР, вентакс, диффумал, дурофилин, ретафил, слоу-бид, спофиллин ретард, тео, теодил, теостат, теотард, уни-дур, теопек.

Бессмысленно проводить ингаляции теофиллина (он не обладает топическим действием) и растворов трав (велики частицы!).

Пуриновые рецепторы– подтип аденозиновых рецепторов [Ppurine: аденин и гуанин] - Р₁(аденозиновые - А-рецепторы (А₁, А_2А, А2_В)) – наиболее чувствительны к аденозину и инозину:

А₁- ингибируют аденилатциклазу; А₂ – активируют аденилатциклазу.

Аденозин является их неспецифическим антагонистом.

Р₁-рецепторы (А₁, А_2А, А2_В) участвуют в ноцицепции.

Р₁-рецепторы блокируются метилксантинами (теофиллином).

Р₂-рецепторы– более чувствительны к АДФ и АТФ, чем к аденозину.

Роль Р₂-рецепторов до конца не ясна. Известно лишь, что стимуляция Р₂-рецепторов усиливает выброс ионов кальция и запускает цикл арахидоновой кислоты, увеличивая боль.

Антагонисты кальция:нифедипин (коринфар, кордафен, форидон).

Комбинированные бронхолитики:

-беродуал (аэрозоль и раствор для ингаляций): бета-2-адреномиметик фенотерол (беротек) + блокатор М-холинорецепторов ипратропия бромид (атровент);

-эудур: теофиллин + β₂-адреномиметик тербуталин (бриканил);

-аэрозоль «Дитэк» Ditec= кромогликат динатрия + фенотерола гидробромид.

Контроль бронхолитиков:

-степень одышки;

-концентрация ЛС в плазме (слюне);

-ОФВ₁сек – (в норме 1 ингаляция > на 12): > 20- полная обратимость процесса, > 30- гиперреактивность бронхов, нужны ГКС, интал,-адреностимуляторы длительного действия, < 12- необходимо противовоспалительное лечение.

Противовоспалительные ЛС: ГКС, кромоны.

ГКС– наиболее мощные противовоспалительные средства для лечения астмы.

ИнгаляционныеГКС:

-беклометазон (насобек, беклоджет, беклокорт, бекломет, бекодиск, бекотид и др.),

-флунисолид (ингакорт, синтарис),

-флутиказон (фликсотид),

-будезонид (пульмикорт, ринокорт и др.),

-триамцинолона ацедонид.

Применение ингаляционных ГКС уменьшает необходимость в госпитализа-

ции на 80% (по сравнению с регулярным приёмом теофиллина).

Ингаляционные ГКС нужно применять в минимальных эффективных дозах.

СистемныеГКС:

-гидрокортизон (солу-кортеф),

-дексаметазон (дектазон, фтортекортин и др.),

-преднизон,

-преднизолон (мазипредон),

-метилпреднизолон (метипред, урбазон, медрол, солу-медрол, депо-медрол, адвантан),

-триамсинолон (полькортолон, кеналог, кенакорт, берликорт, фторокорт и др.).

При необходимости одновременного приёма ГКС с β₂-адреномиметиком сначала производят ингаляцию последнего, что обеспечивает лучшее проникновение ингаляционного ГКС в бронхи.

Перевод пациента после длительного лечения системными ГКС на ингаляционные необходимо производить в период ремиссии, постепенно снижая дозу.

Пероральное применение ГКС при тяжёлом обострении бронхиальной астмы проводят короткими курсами. Начинают с высоких доз, например 30-60 мг преднизолона ежедневно в течение нескольких дней, постепенно снижая дозу, если достигается контроль проявлений бронхиальной астмы.

При длительном применении ингаляционных ГКС в высоких дозах возможно развитие глаукомы, катаракты.

М-холинолитики (блокаторы)– парасимпатолитики – ингибиторы эффектов ацетилхолина:

-атропин и четвертичные производные атропина:

-ипратропия бромид (атровент),

-тиотропия бромид (спирива),

-репратропия бромид,

-окситропия бромид (вентилат),

-тровентол (трувент),

-платифиллин,

-метоциния йодид (метацин),

-экстрат красавки.

Атропи́н (датури́н) с серединыXIXвека в течение ста лет являлся «золотым стандартом» в лечении бронхиальной астмы.

В 1970 гг. имел место «ренессанс» холиноблокаторов. Препараты белладонны – М-холиноблокаторы (беллатаминал, атропин, платифиллин, гоматропин) широко востребованы и в настоящее время, но с другими целями: лечение брадиаритмий, спазмов гладкой мускулатуры и др.

Ипратропия бромидприменяют при бронхиальной астме у пациентов, нуждающихся в высоких дозах ингаляционных ГКС.

Максимальный эффект после ингаляции ипратропия бромида развивается через 30-60 мин, действие продолжается 3-6 ч (поэтому препарат обычно применяют 3 раза в день).

Тиотропия бромид- ингаляционный порошок в желатиновой капсуле, 18 мкг тиотропия. Высокоспецифичный и мощный конкурентный антагонист ацетилхолина; взаимодействует со всеми 5 подтипами мускариновых рецепторов (от М₁до М₅).

Действует более 24 часов (медленно диссоциирует с М₁и эффекторными мускариновыми М₃- рецеторами).

Используется хэндихалер; вдыхается даже при низкой скорости ингаляционного потока – 20 л/мин).

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов antagonistareceptorumleucotrienórum– блокаторы цистеинил лейкотриеновыхCysLT-рецепторов (антилейкотриеновые ЛС). Cys– цисте(и)нил,LT– лейкотриен. Антагонисты ЛТ-рц уменьшают гиперреактивность бронхов, избыточное образование бронхиального секрета, отёк слизистой дыхательных путей; оказывают противоастматическое, противовоспалительное действие. Рекомендуются больным аспириновой бронхиальной астмой и как средства, позволяющие снизить дозы ингаляционных ГКС; БА легкой и средней степени тяжести, которая плохо контролируется ингаляционными глюкокортикостероидами и агонистами β2--адренорецепторов, профилактика приступов удушья при астме физического усилия. Противопоказания: тяжелые поражения печени, почек. Побочные эффекты: головная боль, бессонница, артралгия, миалгия, диспептические расстройства, сухость во рту. Стратегия лечения основана на пятиступенчатом подходе; первые четыре отражают степень тяжести клинических проявлений БА, а пятая ступень (step down) — снижение поддерживающих доз противоастматических препаратов после 3-месячной стабильной ремиссии БА. Зафирлукаст (аколат) Zafirlukast[возможногреч.zafísчёткий +lúkosволк +ásthmaудушье] – производное циклопентилиндолкарбамата; конкурентный антагонист ЛТ-рц (LTC4,LTD4,LTE4), которые являются составной частью медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Монтелукаст(сингуляр)Montelukast[возможногреч.montéloобразец +lúkos+ásthma] – производное циклопропануксусной кислоты; антагонист ЛТ-рц (LTD4). Безопасность и эффективность обоих лекарственных препаратов у детей до 2-х лет не изучена. Зилейтон(зилеутон)Zileuton(600 мг/сут) - селективный ингибитор 5-липооксигеназы, фермента, катализирующего синтез всех лейкотриенов из арахидоновой кислоты. Препарат разрешён в США. В РФ не зарегистрирован.

Кромоны - стабилизаторы мембран тучных клеток:

-кромоглициевая кислота (интал, кромогексал, кромосол, кромоглин, ифирал, лекролин), недокромил (тайлед).

Механизм их действия изучен недостаточно:

-препятствуют раскрытию кальциевых каналов тучных клеток, вхождению внутрь их ионов кальция, ограничивая, тем самым, - выхождение из тучных клеток гистамина, лейкотриенов, фактора активирующего тромбоциты и катионных белков из эозинофилов;

-повышают активность β-адренорецепторов;

-блокируют хлорные каналы, тормозят активность эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и тромбоцитов, определяя тем самым, противовоспалительный эффект.

Кромоны слабее ГКС, требуют частых (3-4 /сут) ингаляций; раздражают дыхательные пути как ацетилцистеин. Использование инталаносит дискуссионный характер. Эффективность близка к эффективности плацебо. Рекомендуются при БА у беременных.

Недокромилне обладает бронходилатирующей активностью, но уменьшает интенсивность и частоту приступов удушья и кашля.

Препараты имеют неприятный вкус;более эффективны у детей старше 4-х лет, чем у взрослых. Оценку эффективности терапии препаратами целесообразно проводить после 4-6 нед лечения. В начале лечения препараты обычно применяют 3-4 раза в день, при достижении оптимального терапевтического эффекта возможен переход на поддерживающую дозу, подбираемую индивидуально.

Ингибитор 5-липоксигеназызилейтон(зилеутон) – ингибитор биосинтеза всех лейкотриенов (ЛТ), факторов активизации тромбоксана. Разрешён в США.

Антигистаминные ЛС применяются только при наличии внелёгочных проявлений аллергии.

Применяются препараты II-го поколения - неседативные:

терфенадин, астемизол, лоратадин (кларитин), бамипин (совентол), акривастин и слабоседативный препарат цетиризин.

Терфенадин и астемизолвызывают увеличениеQT-интервала на ЭКГ.

Этот эффект встречается при передозировке, нарушении функции печени, ингибировании метаболизма в печени при одновременном приеме некоторых других препаратов, например таких, как макролидные антибиотики.

Астемизол –10 мг/сут – при передозировке вызывает остановку дыхания, желудочковые аритмии («турникет»).

Терфенадин действует как астемизол.

Лоратидин и цетиризинметаболизируются через почки и таких проблем не создают.

Кетотифен(задитен); фексофенадин, цетиризин, лоратидин, димедрол, тавегил и др. сгущают мокроту!

Кетотифен –мощный антигистаминный препарат с инталоподобным действием.

Отхаркивающие средства expectorántia – муколитики и секретомоторные экспекторанты.

Отхаркивающие средства: муколитики; экспекторанты прямого, рефлекторного, комбинированного действия.

Муколитики mucolytica [лат. mucos слизь + греч. lysis растворение] – средства, делающие мокроту менее вязкой и, тем самым, способствующие её более лёгкому отделению.

Синонимы: Бронхосекретолитики; Экспекторанты прямого действия.

Муколитики:

разрывающие пептидные связи гликопротеидов - протеолитические ферменты: трипсин, химотрипсин, химопсин;

деполяризирующие мукопротеиды (за счёт разрыва дисульфидных связей гликозаминогликанов мокроты) - производные цистеина: ацетилцистеин, карбоцистеин, месна;

деполяризирующие кислые мукополисахары, стимулирующие синтез нейтральных мукополисахаридов и сурфактанта - производные фенилалкиламина: бромгексин (бисольвон), амброксол (амбросан);

расщепляющие внеклеточную ДНК бронхиального секрета у больных муковисцидозом: дорназа альфа (пульмозим, альфа-ДНКаза).

Экспектора́нты комбини́рованного де́йствия expectorántia combinatíva [лат. combináre, pp. combinátum сочетать] – отхаркивающие средства, сочетающие в себе муколитический и секретомоторный механизм действия.

Экспекторанты комбинированного действия: бронхикум, биокалиптол, мукодекс, протиазин экспекторант, трисолвин, терпон, сборы грудные №1, №2, №4 и др.

N-ацетилцистеин (препарат Флуимуцил) обладает муколитическими и антиоксидантными свойствами.

Экспекторанты прямо́го действия expectorántia secretomotórica diréctа [лат. secretio отделение, diréctus прямой] – средства, выделяемые при приёме внутрь бронхиальными железами и непосредственно стимулирующие объём бронхосекреции, уменьшая, тем самым, её вязкость и облегчая отхаркивание.

Экспекторанты прямого действия: натрия йодид, калия йодид.

Экспектора́нты рефлекторного де́йствия expectorántia secretomotórica reflectívа (secretomimetica) [лат. лат. refléctere, pp. refléxus поворачивать; греч. mimesis подражание] – рефлекторные стимуляторы секреции бронхиальных желёз (через раздражение рецепторов желудка), активности мерцательного эпителия бронхов и сокращения мышц бронхов.

Экспекторанты рефлекторного действия: ипекакуана, истод, термопсис, алтей, солодка, синюха, девясил, чабрец, подорожник, анис, багульник, фиалка; почки сосновые;

терпингидрат, натрия бензоат; мукалтин; глицирам.

Регидратационные мероприятия:

в/в капельно 5глюкоза, физ. р-р, низкомолекулярные плазмозаменители до 2-2,5 л/сут; 200-300 мл 4соды (NaHCO₃) –sodiumbicarbonate(натрия гидрокарбонат).

При неосложнённой БА могут использоваться фитотерапия, рефлексотерапия, массаж, климатолечение.

Особые подходыпри лечении БА: дисгормональной, физического усилия (холодный воздух!), аспириновой (аспирин, тартразин – жёлтая пищевая добавка), вызванной рефлюкс-эзофагитом.

Лечение эмфиземы лёгких, сопровождающую БА:

-антиоксиданты (вит. Е, аевит, глутатион, липоевая кислота, вит. С в больших дозах (вит. С нужен в синтезе коллагена!);

-интратрахеальное введение средств восстанавливающих сурфактант:

эвкалиптовое масло, пальмитиновая кислота, фосфолипиды;

-ингибиторы протеаз:

контрикал, гордокс (естественные) и синтетические – эпсилон-аминокапроновая кислота, амбен; ₁-антитрипсин.

Однако назначение ферментов (трипсин, рибонуклеаза) усиливает опасность развития бронхоспазма.

Синтетический анаболический стероид деназолувеличивает синтез альфа 1-антитрипсина.

Фенспирид– антагонист всех «контрактантов» бронхиальной мускулатуры: гистамина, ацетилхолина, серотонина, брадикинина, ионов кальция;

альфа-адренолитик, ингибитор ФДЭ, блокатор арахидонового каскада, образования свободных радикалов;

улучшает мукоцилиарный транспорт.

Отхаркивающие и разжижающие мокроту ЛС - при переносимости йода:

10% раствор йодида натрия по 10-20 мл 3-4 р/день в/в. Эффект через 6-10 часов.

11. Астматический статус(АС) – эпизод тяжёлого обострения бронхиальной астмы, продолжающийся более 24 часов.

Стадии АС:

I– начальная (прекращение экспекторации),

II– «немого лёгкого» (выключение из дыхательного процесса отдельных участков лёгких),

III– гипоксически-гиперкапнической комы.

Принципы неотложной терапии астматического статуса:

-устранение гипоксемии и гиперкапнии;

-устранение бронхообструкции;

-устранение ацидоза;

-улучшение микроциркуляции - гепарин (дозы подбирают индивидуально – от 2,5 до 5 тыс. ЕД /4-6 раз в сутки.),

-пеногашение: этиловый спирт 33% в/в,

-ИВЛ.

Симпатомиметики, бета-агонисты отменяются! Высок риск развития отёка лёгких, НРС, асистолии.

ГКС обязательны! Обычная доза гидрокортизона = 600-1200 мг/сут.

В Iстадии: 60 мг преднизолона каждые 3 часа (первое введение 100 мг - болюсное), воII– 60-90 мг каждые 1-1,5 часа, вIII– 120 мг каждый час.

После выведения из АС дозу преднизолона постепенно уменьшают на ¼ до исходно получаемой.

Кислородотерапия обязательна, но высокие концентрации О₂не только высушивают дыхательные пути (поэтому увлажнять кислород!), но и задерживают выведение СО₂. Используется низкопоточная оксигенотерапия (О₂= 30-40), гелий-кислородные смеси (гелий = 75+ О₂25); ИВЛ.

Метилксантины применяют в дозе, обеспечивающей их концентрацию в крови не менее 10 мг/л и не более 20 мг/л (обычно это 10 таблеток или 6 ампул 2,4% эуфиллина (в ампуле по 240 мг).

В/в вводят калия хлорид и магния сульфат или панангин.

Помнить: повреждённый мозг плохо переносит ГБО > 2 атмосферы:

угнетается ЧДД, ЧСС, увеличивается АД, ПаСО₂; сосуды мозга расширяются и возникает отёк мозга. Затем Па СО₂падает и развивается вазоконстрикция.

Контроль лечения АС:

ЦВД < 120 мм вод. ст., диурез > 80 мл/час, усиление экспекторации.